Farmacologia dos AINEs

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AnalgAnalgéésicos, Antipirsicos, Antipirééticos eticos e 
AntiinflamatAntiinflamatóórios Não rios Não EsteroidaisEsteroidais 
((AINEsAINEs))
Profa. Elisabeth MarProfa. Elisabeth Maróósticastica
Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal Fluminense
Departamento de Fisiologia e FarmacologiaDepartamento de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina de farmacologiaDisciplina de farmacologia
INTRODUINTRODUÇÇÃOÃO
99 DORDOR éé sintoma comum de muitos quadros clsintoma comum de muitos quadros clíínicos e razão nicos e razão 
freqfreqüüente da procura de auxente da procura de auxíílio mlio méédicodico
99 1/3 da popula1/3 da populaçção experimenta dor que requer atenão experimenta dor que requer atençção mão méédicadica
e determina e determina incapacitaincapacitaççãoão
 
total ou parcial.total ou parcial.
99 Sucesso da terapêutica Sucesso da terapêutica →→ importante importante valorizar a dor referida pelo pacientevalorizar a dor referida pelo paciente
Conceito da dorConceito da dor: : ““Experiência sensorial e emocional desagradExperiência sensorial e emocional desagradáável, vel, 
relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita emrelacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em
 
termo termo 
deste tipo de dano.deste tipo de dano.””
 
((InternationalInternational AssociationAssociation for for thethe StudyStudy ofof PainPain))
→→ NocicepNocicepççãoão: refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por 
estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos)
 
 
quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑
 
peristaltismo).
→ A percepção da dor é
 
variável e influenciada por vários fatores
CritCritéérios de Classificarios de Classificaçção da DORão da DOR
Temporal Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmicaCrônica: etiologia (-) conhecida (>
 
dor/depressão)
Fisiopatológico
Orgânica: causa conhecida, bem descrita
Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida,
não responde à
 
analgésicos convencionais
Topográfico Localizada e generalizada
Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral
Intensidade
Leve: preferencialmente AINEsAINEs
Moderada
 
(ou leve não responsiva):
 
AINEs
 
+ OpiOpióóidesides
Intensa
 
(ou moderada não responsiva):
 
OpiOpióódesdes
→→ Dor neuropDor neuropááticatica: dor intensa por lesões do SNC ou perif: dor intensa por lesões do SNC ou periféérico, assoc. rico, assoc. disestesiasdisestesias
AntiinflamatAntiinflamatóórios rios nãonão--esteroidaisesteroidais
 
((AINEsAINEs))
9 Existem mais de 50 AINEs diferentes 
no mercado
9 Estão entre os agentes terapêuticos mais 
utilizados no mundo inteiro
99 AAçções farmacolões farmacolóógicasgicas::
•
 
antiinflamatórios
•
 
analgésicos
•
 
antipiréticos
DORDOR
• Mecanismo da DorMecanismo da Dor:
-- NociceptoresNociceptores
 
PolimodaisPolimodais
 
(NPM)(NPM)
 
→ estímulos mecânico, térmico, químico
- Lesão
 
tecidual →
 
↑
 
Prostaglandinas
 
→ sensibilização dos NPMNPM
 
(hiperalgesia
 
)
- Bradicinina, Histamina + NPMNPM
 
→
 
∑
 
fibras aferentes → SNC
Fibras Fibras NociceptivasNociceptivas
 
→→ Camadas superficiais do corno dorsal Camadas superficiais do corno dorsal →→ TTáálamolamo
Mecanismo da DorMecanismo da Dor
e
s
Teoria do
Sistema de 
Comporta 
da Dor
REAREAÇÇÃO INFLAMATÃO INFLAMATÓÓRIARIA
-
 
Resposta Inata não adaptativa
-
 
Resposta Imunológica Específica (adaptativa): Celular e Humoral
A I N E sA I N E s
Ácido Araquidônico
12-HETE, 15-HETE, LTA4
LTB4 LTC4
 
, LTD4
 
, LTE4
Fosfolipase AFosfolipase A22
LipooxigenaseLipooxigenase CiclooxigenasesCiclooxigenases
(COX(COX--1 e COX1 e COX--2)2)
Quimiotaxia 
PMN Broncoconstrição
TXA2PGE2 PGI2
PGH2
 
/PGG2
PGF2α
Vasodilatação
Hiperalgesia
Febre
Vasodilatação
Hiperalgesia
Inibe agr plaq
Contração 
musc lisa 
uterina
Vasoconstrição
Agreg plaq
AINES
SSÍÍNTESE DE EICOSANNTESE DE EICOSANÓÓIDESIDES
Fosfolipídios
Enzimas EspecEnzimas Especííficas em Determinados ficas em Determinados ÓÓrgãos ou Tecidosrgãos ou Tecidos
PGE isomerase
PGF sintetase
PGI sintetase
Tromboxano
sintetase
FOSFOLIPASESFOSFOLIPASES
ÁÁC. ARAQUIDÔNICO C. ARAQUIDÔNICO 
FOSFOLIPFOSFOLIPÍÍDEOSDEOS
PROSTAGLANDINA HPROSTAGLANDINA H22 PGEPGE22
PGFPGF22
PGIPGI22
TXATXA22
plaquetas
endotélio
m a c r ó f a g o
útero
PGE2
 
:
Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e 
gastrintestinal
Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da 
secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso 
gastrintestinal
Receptores EP3: inibiinibiçção da secreão da secreçção gão gáástricastrica
 
e ↑↑
 
de muco e de muco e 
NaHCONaHCO33
 
, contração do músculo liso intestinal, inibição da 
lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos 
e estimulação da contração do útero grávido humano.
PGI2
 
:
Inibição da agregação plaquetária
Vasodilatação
Liberação de renina
Natriurese
 
através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+
Ação dos Prostanóides:
TXA2
 
:
Vasoconstrição
Agregação plaquetária
Broncoconstrição
PGF2α:
Contração do miométrio nos seres humanos
Luteólise
 
(bovinos)
Broncoconstrição
 
(gatos e cães)
PGD2
 
:
Vasodilatação
Inibição da agregação plaquetária
Relaxamento uterino
Relaxamento do músculo gastrointestinal
Modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários
Ação dos Prostanóides:
Efeito Antipirético dos AINEs
Reação 
inflamatória
Macrófagos IL-1
Hipotálamo
PGEPGE22
↑
 
set-point
 
da toC
9 Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol)
AINES
HipotHipotáálamo: Controle da temperatura corporal lamo: Controle da temperatura corporal 
→→
 
equilequilííbrio entre perda e produbrio entre perda e produçção de calorão de calor
Efeito Analgésico
9 Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia
9 Em combinação com opióides→ ↓ dor pós-operatória
9 Alívio de cefaléia → ↓ efeito vasodilatador das PGs sobre 
vasos cerebrais
Lesão 
tecidual,
Inflamação
PGE2
 
e PGI2 Sensibilização 
dos nociceptores
AINES
Efeito Antiinflamatório
9Redução dos produtos da ação da ciclooxigenase
que atuam sobre componentes da resposta 
inflamatória e imune:
•
 
Vasodilatação
•
 
Edema
•
 
Dor
•
 
COX-1 
–
 
Constitutiva
–
 
TGI, rins e plaquetas (função homeostática)
–
 
Outras funções
•
 
Agregação plaquetária
•
 
Diferenciação de macrófagos
•
 
COX-2
–
 
Induzida em céls
 
inflamatórias qdo
 
ativadas por IL-1 e TNF-α
–
 
Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress)
–
 
Importância renal
–
 
Desenvolvimento de neoplasias (↑
 
expressão em câncer de 
mama e de colo)
•
 
COX-3 (?)
–
 
Splicing alternativo
 
de COX1
–
 
variante presente no SNC
CiclooxigenasesCiclooxigenases
Mecanismo de ação
AINEs
Inibição da COX-2
Efeitos antiinflamatórios
Inibição da COX-1
Efeitos colaterais
TGI, Rins
Fármacos seletivos para a COX-2
Mecanismo de ação
Comparação da seletividade dos agentes antiinflamatórios 
não-esteroidais
 
para isoenzimas
 
da ciclooxigenase
2
Analgésicos e Antiinflamatórios Não-esteroidais
Fármaco t 1/ 2 Comentários
Aspirina 3-5 h Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo inteiro, sendo também utilizado em condições não-inflamatórias
Ibuprofeno 2 h Fármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos Naproxeno
 
ésemelhante, mais potente, mais efeitos no TGI
Paracetamol 2-4 h Não é
 
antiinflamatório; ingestão regular de altas doses
 
pode 
causar lesão renal e hepatotoxicidade
Diclofenaco 1-2 h Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI
Indometacina 2 h Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-TGI
 
(cefaléia, tonteira); 1a. escolha espondilite
 
anquilosante
Nimesulida 2-4 h Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases
 
de condrócitos;
Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2)
Meloxicam 20 h Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2Piroxam
 
e semelhante, de ação curta, menos seletivo
Celecoxib 11 h Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2efeitos cardiovasculares
Etoricoxib
Lumiracoxib
24h
12-24h
Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 
mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares
Efeitos ColateraisEfeitos Colaterais
9 Distúrbios gastrointestinais
•
 
PGE2Æ estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl.
•
 
Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida
•
 
Dispepsia, diarréia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento 
gástrico e ulceração
9 Reações cutâneas
•
 
Erupções leves, urticária, fotossensibilidade
 
(ác. Mefenâmico, sulindaco)
9 Efeitos renais adversos
•
 
PGE2
 
, PGI2Æ envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal
•
 
Nefropatia
 
por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal 
(⇑
 
doses por longo período Fenacetina) –
 
retirada do mercado
9 Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea
9 Broncoespasmos em indivíduos asmáticos
9 Efeitos cardiovasculares - mais com inibidores de COX2
AAÇÇÃO FISIOLÃO FISIOLÓÓGICA DOS PROSTANGICA DOS PROSTANÓÓIDES IDES 
SOBRE A SECRESOBRE A SECREÇÇÃO GÃO GÁÁSTRICASTRICA
AINES
M
COX1COX1
AINES
Risco de complicações gastroinstestinais
 
com vários AINEs
em comparação com o risco associado ao ibuprofeno
(risco relativo =1)
AGREGAAGREGAÇÇÃO PLAQUETÃO PLAQUETÁÁRIARIA
PGIPGI22
 
x TXAx TXA22
AA
PGG2
PGI2
COX2COX2
AA
PGG2
PGI2
COX2COX2
AA
PGG2
TXA2
COX1COX1
Plaqueta
endotendotééliolio
ANTIAGREGANTE
e
VASODILATADOR
VASOCONSTRIÇÃO
AGREGANTE
VASOVASO
AINEs
COX2 
seletivo
Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)
9 Inibidor irreversirreversíível vel da COX-1 e COX-2
9 Utilizado tb em distúrbios cardiovasculares por sua ação 
anti-plaquetária (baixas doses)
9 Uso regular reduz o risco de câncer de colo e retal 
(inibidores seletivos da COX-2 podem ser mais eficazes)
9 Evidências preliminares de que a aspirina reduz o risco 
da doença de Alzheimer e tb retarda seu início
9 Diarréia induzida por radiação
Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)
9Efeitos colaterais
–
 
Doses terapêuticas
•
 
Sangramento gástrico mínimo
–
 
Doses altas
•
 
Salicismo
 
(tonteira, zumbido e diminuição da audição)
•
 
↑
 
cons. O2, alcalose respiratória compensada ( ↑
 
exc. renal HCO3-)
–
 
Doses tóxicas
•
 
acidose metabólica (hiperpnéia, hiperpirexia, convulsão, coma)
–
 
Relação com o desenvolvimento da Síndrome de Reye
•
 
Crianças –
 
distúrbio hepático e encefalopatia que pode surgir após
infecção viral aguda, com taxa de mortalidade de 20-40%
9 Interação medicamentosa
–
 
Em combinação com o warfarin
 
→↑do risco de sangramento
Paracetamol
9 Um dos agentes analgésicos e antipiréticos não-narcóticos 
mais utilizado
9 Não tem ação antiinflamatória
9 Efeitos colaterais
–
 
Dose terapêutica
•
 
Raros efeitos colaterais (reações cutâneas alérgicas)
–
 
Dose alta
•
 
Ingestão regular por um longo período: ↑
 
risco de 
lesão renal
–
 
Dose tóxica
•
 
2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima
•
 
Hepatotoxicidade
 
grave e potencialmente fatal, 
pondendo
 
ocorrer também toxicidade renal
	�Analgésicos, Antipiréticos e�Antiinflamatórios Não Esteroidais �(AINEs)
	Slide Number 2
	Slide Number 3
	Antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs)
	Slide Number 5
	Slide Number 6
	Slide Number 7
	Slide Number 8
	Slide Number 9
	Slide Number 10
	Slide Number 11
	Slide Number 12
	Efeito Antipirético dos AINEs
	Efeito Analgésico
	Efeito Antiinflamatório
	Slide Number 16
	Mecanismo de ação
	Slide Number 18
	Slide Number 19
	Analgésicos e Antiinflamatórios Não-esteroidais
	Efeitos Colaterais
	Slide Number 22
	Slide Number 23
	Slide Number 24
	Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)
	Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)
	Paracetamol