[24 02 2021] Imunidade e Tumor

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Carlos Eduardo Campos Mendes T5 Medicina 
 
Universidade Nove de Julho Campus São Bernardo do Campo 
 
24.02.2021, quarta-feira 
Imunidade e Tumor 
Imunologia 
 
Neoplasia 
 
• A neoplasia (do Grego neo = “novo”, plasis = 
“crescimento/multiplicação celular”), ou 
tumor, é uma forma de proliferação celular 
NÃO controlada pelo organismo, com uma 
tendência para a autonomia e perpetuação; 
 
• Uma célula neoplásica é uma célula que 
perdeu o controle do ciclo celular e da 
apoptose. 
↳ Essa alta taxa de proliferação causa 
danos teciduais e interfere na 
funcionalidade dos órgãos afetados. 
↳ Elas perdem sua capacidade de regular 
o ciclo celular e a apoptose por 
possuírem uma instabilidade genética; 
 Instabilidade genética é o 
acúmulo de mutações ao longo de 
várias gerações; 
 Essas mutações podem ser 
causadas por diversos fatores, 
como radiação, acúmulo de EROs, 
infecções virais. 
 
 
Multiplicação 
descontrolada 
das células 
alteradas 
Acúmulo de 
células 
tumorais 
Tumor 
 
Características Principais das Células 
Neoplásicas 
 
• Desregulação do ciclo celular → Células 
tumorais possuem uma multiplicação 
extremamente desenfreada e não precisam 
passar pelos checkpoints que asseguram 
ausência de mutações; 
• Evasão de sinais supressores de 
crescimento → Células tumorais 
conseguem ignorar a mensagem do 
organismo de cessar crescimento; 
 
• Invasão e metástase → Algumas células 
tumorais conseguem se desprender do 
tumor e invadir outros tecidos; 
 
• Imortalidade → Células tumorais são 
resistentes à apoptose, o que faz delas 
imortais; 
 
• Indução da angiogênese → Tumores são 
capazes de fazer com que novos vasos 
sanguíneos cresçam para irrigar o tumor, 
com oxigênio e nutrientes, e drenar 
produtos do seu metabolismo; 
 
 
 
Genética dos Tumores 
 
• Proto-oncogenes/oncogenes → São genes 
que promovem a proliferação celular 
(mitógenos); 
↳ Quando esses genes sofrem mutação 
que induzem à superexpressão, eles 
causam câncer; 
↳ Ex.: MYS e RAS. 
Angiogênese Evasão de 
supressão 
Imortalidade Metástase 
Desregulação do 
ciclo celular 
CÂNCER 
Carlos Eduardo Campos Mendes T5 Medicina 
 
Universidade Nove de Julho Campus São Bernardo do Campo 
 
• Genes supressores de tumor → São genes 
que promovem a parada e ciclo celular e 
apoptose. 
↳ Se esses genes sofrem uma mutação 
que causam sua inibição, causam 
câncer; 
↳ Exs.: P53, RB, BCL2, ABL. 
 
 
 
 
 
Tumores Benignos e Tumores Malignos 
 
• Tumor benigno → Encapsulado, pouco 
competitivo e sem metástase 
 
• Tumor maligno → Não possui cápsula 
fibrosa, é extremamente competitivo e 
realiza metástase. 
 
 
Tumor benigno Tumor maligno 
 
Vigilância Imune 
 
• O sistema imune patrulha rotineiramente e 
protege o corpo do câncer; 
↳ Ele reconhece e destrói clones de 
células antes que elas se transformem 
em tumores e também elimina 
tumores depois de tumores. 
 
• A falha desse mecanismo de vigilância é o 
que causa o desenvolvimento de neoplasias 
malignas. 
Antígenos Tumorais 
 
• São antígenos expressos SOMENTE em 
células tumorais que não são expressos em 
células normais; 
↳ Pelo fato de a célula tumoral ser 
altamente instável, ocorre a 
desregulação da expressão gênica. 
 
• Além dos antígenos tumorais, também 
existem antígenos associados ao tumor. 
↳ Esses antígenos são constituintes de 
células normais cuja expressão é 
alterada. 
 
Os Três E’s da Resposta Imune Contra o 
Câncer 
 
• Eliminação → As reações de imunidade 
inata e adaptativa causam a destruição das 
células tumorais; 
 
• Equilíbrio → Dormência, persistência 
clínica não-detectável; 
↳ Pode durar muitos anos, sendo mantido 
pelo controle do sistema imune. 
 
• Escape → Ocorre quando os tumores 
conseguem inibir a vigilância imunológica e 
resposta dos Linfócitos TCD4+ e Células NK. 
↳ Ocorre progressão do câncer devido ao 
acúmulo de mutações, à perda de 
expressão de antígenos relevantes, 
imunossupressão, inflamação ou 
exaustão das células efetoras. 
 
Resposta Imune contra tumores 
 
• Inata → Célula NK → Reconhece 
moléculas de stress (EROs) e células com 
baixa expressão de MHC de classe I; 
 
• Adaptativa → Linfócito T CD8+ → 
Reconhece antígenos tumorais via MHC I. 
Agentes 
cancerí- 
genos 
Inativação de gene 
supressor de tumor 
Ativação de 
oncogene 
Formação de 
tumor 
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Células LAK (Assassinas Ativadas por 
Linfocinas) 
 
• As células da resposta imune inata e os 
Linfócitos T CD4+ ativadas produzem IFN-γ 
e IL-2, que convertem as Células NK 
ativadas em células LAK; 
 
• Outras citocinas, como a TNF-α aumentam 
a expressão de MHC de Classe I nas células 
tumorais ativando Linfócitos T CD8+; 
 
Imunogenicidade dos Antígenos Tumorais 
 
• Os antígenos expressos na superfície dos 
tumores são fracamente imunogênicos; 
↳ Isso ocorre porque as células tumorais 
são derivadas de células do hospedeiro, 
isso faz com que os antígenos sejam 
muito parecidos. 
 
Escape e Evasão Imunológica 
 
• As pressões seletivas do sistema imune 
resultam na sobrevivência e no crescimento 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
das células tumorais e reduzem sua 
imunogenicidade; 
 
• Isso pode ocorrer por: 
↳ Falha em produzir antígenos tumorais; 
↳ Diminuição da expressão do MHC I.; 
↳ Além disso, o ambiente onde o tumor 
se encontra é isolado do resto do 
organismo, formando um 
microambiente; 
 As células tumorais aumentam a 
atividade dos Linfócitos Treg, 
aumentando a secreção de TGF-β 
e IL-10; 
 Essas citocinas inibem a ação das 
células imunes que estão 
envolvidas na vigilância. 
↳ As células tumorais são capazes de 
ativar receptores inibitórios, utilizados 
para impedir a apresentação de 
antígenos via MHC de Classe I. 
 Alguns desses receptores 
inibitórios ativados pelas células 
tumorais CTLA-4 e PD-1. 
 
• Além disso, existem fatores relacionados ao 
hospedeiro que influenciam a evasão 
imunológica, como: 
Antígeno tumoral 
Célula tumoral 
Célula NK Plasmócito 
Célula dendrítica (APC) 
Linfócito T CD8+ Linfócito T CD4+ Linfócito B 
Anticorpos 
Ativa 
Apresenta 
Ativa Ativa 
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↳ Deficiência na apresentação dos 
antígenos tumorais pelas células APCs; 
↳ Falhas para atingir o tumor (ex. 
barreira do estroma); 
↳ Macrófagos M2 associados ao tumor 
promovem seu crescimento e 
angiogênese; 
↳ Ação de células Treg suprimindo células 
T reativas ao tumor. 
 
 
 
Imunoterapia para Tumores 
 
• Existem diversos mecanismos 
quimioterápicos, porém na maioria deles o 
alvo afetado não é apenas as células 
tumorais; 
↳ Alguns quimioterápicos possuem como 
alvo células com alta taxa de 
multiplicação, pois as células tumorais 
possuem um alto potencial mitógeno; 
 Porém isso pode acabar gerando 
comorbidades, pois atinge outras 
células que normalmente também 
possuem uma alta taxa de 
reprodução. 
 
• Portanto, como alternativa surgiram as 
imunoterapias: 
↳ Elas são mais específicas, porém em 
geral possuem um custo ais elevado. 
 
Bloqueio de Pontos de Controle 
 
• Consiste em bloquear moléculas que inibem 
a atividade dos Linfócitos T, fazendo com 
que essas células se tornem mais efetivas 
em destruir tumores; 
 
• O primeiro fármaco dessa classe a ser 
desenvolvido é um anticorpo monoclonal 
específico para CTLA-4, o receptor inibidor 
em células T para B7; 
 
• Os principais efeitos adversos desse 
tratamento são reações autoimunes e 
inflamatórias. 
↳ Contudo, na maioria dos casos, esses 
efeitos podem ser mitigados ao fazer 
uma terapia de uso de anti-
inflamatórios em conjunto aos 
bloqueios de pontos de controle. 
 
 
 
Vacinação com Antígenos Tumorais 
 
• A vacinação com antígenos tumorais 
funciona de forma semelhante à vacinação 
contra antígenosvirais; 
Carlos Eduardo Campos Mendes T5 Medicina 
 
Universidade Nove de Julho Campus São Bernardo do Campo 
 
↳ Essa vacinação resulta em respostas 
imunes intensificadas contra o tumor. 
 
• O desenvolvimento de tumores induzidos 
por vírus pode ser diminuído de forma 
significante com a vacinação preventiva 
usando antígenos virais ou vírus vivos 
atenuados 
 
Imunoterapia Passiva com Anticorpos 
 
• Envolve transferência de anticorpos tumor-
específicos em pacientes com câncer; 
 
• É uma abordagem rápida e, teoricamente, 
muito específica; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↳ Apesar disso, essa imunoterapia não 
leva à imunidade duradoura. 
 
• Os anticorpos contra tumores agem pelos 
seguintes mecanismos: 
↳ Anticorpos se ligam a moléculas de 
superfície das células tumorais e 
ativam o L T CD8+ e a Célula NK; 
↳ Anticorpos se ligam a receptores de 
superfície para fatores de crescimento; 
↳ Engajadores de Célula T Específicos 
→ “Guiam” os Linfócitos T até o local 
dos tumores com grande 
especificidade; 
↳ Imunotoxinas → Quimioterápicos 
ligados ao anticorpo, o que faz com que 
eles sejam administrados em grande 
quantidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Neoplasia → Crescimento celular descontrolado causado por mutações em proto-
oncogenes e genes supressores de tumor (instabilidade genética) que desregulam o ciclo 
celular das células tumorais; 
↳ As células tumorais além de possuírem um ciclo celular desregulado, possuem 
capacidade de evasão, invasão e metástase, imortalidade e indução da angiogênese. 
 
• Vigilância imune → Patrulha do sistema imune feita principalmente pelas Células NK e 
Linfócitos T CD8+, e que possui como objetivo impedir o desenvolvimento de tumores; 
↳ Antígenos tumorais → São antígenos expressos APENAS em células tumorais; 
↳ Antígenos associados ao tumor → Expressos em células normais e em células 
tumorais, porém nestas últimas esses antígenos são expressos em maior quantidade. 
 
• Três E’s da resposta imune contra tumores: 
↳ Eliminação → Quando o sistema imune consegue eliminar as células tumorais; 
↳ Equilíbrio → O sistema imune NÃO elimina completamente as células tumorais, mas 
as impede de se multiplicarem; 
↳ Escape/Evasão → Quando a célula tumoral inibe a vigilância imunológica. 
 Ocorre por falha em produzir antígenos tumorais, diminuição da expressão de 
MHC I, ativação de Linfócitos Treg ou receptores inibitórios pelas células tumorais. 
 
• Imunoterapias → Uso de componentes do sistema imune para combater tumores: 
↳ Bloqueio de pontos de controle → Bloqueio de moléculas que inibem os Linfócitos T; 
↳ Vacinação com antígenos tumorais → Ativam respostas imunes contra tumores; 
↳ Imunoterapia passiva com anticorpos → Transferência de anticorpos desenvolvidos in 
vitro que são específicos contra o tumor. 
 Os AC se ligam na superfície de tumores e ativam o L TCD8+ e a Célula NK, 🚫 
receptores de fatores de crescimento e guiam as células imunes até o tumor. 
resumo