Questões - Crescimento e Diferenciação Celular

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS
CAMPUS ARAPIRACA
CURSO DE MEDICINA
Vitória Ingryd
Questões - Crescimento e Diferenciação Celular
1. Na maioria das células eucarióticas o sistema de controle do ciclo celular atua em
três pontos principais de transição na progressão do ciclo celular, discorra
brevemente sobre cada um.
2. Como ocorre o processo de ativação das Cdks e quais as enzimas necessárias nesse
processo?
3. Qual o principal regulador da transição metáfase-anáfase e como ele atua?
4. Quais são os tipos de mecanismos de reparo do DNA?
5. Em mutações do tipo troca única de nucleotídeo, qual o principal tipo de reparo do
DNA deve estar atuando nesse tipo de mutações? Justifique sua resposta.
6. Os genes envolvidos no reparo do DNA podem ser classificados como “genes
supressores de tumor” (GST)? Justifique, explicando o que são os GST.
7. A transformação de epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado em
epitélio queratinizado é um exemplo de ______________; quando um tecido
adulto se transforma em outro de mesma linhagem chamamos de
______________. A _____________ é uma lesão pré-cancerosa, caracterizada
pelo aumento da proliferação celular e redução na maturação das células, sendo
muitas vezes difícil distinguir das _____________. Assinale a alternativa que
completa corretamente o texto:
a. Metaplasia - metaplasia – displasia – neoplasias
b. Displasias – displasia – neoplasias – neoplasias malignas
c. Neoplasia – displasia – metaplasia – displasias
d. Metaplasia – displasia – neoplasia – neoplasias malignas
e. Displasia – metaplasia - displasia – neoplasias
8. Diferencie neoplasia benigna e maligna.
9. Assinale a alternativa incorreta:
a. A privação de oxigênio, causa comum de lesão celular, pode ser resultado de
isquemia, anemia ou envenenamento por monóxido de carbono (CO), por
exemplo.
b. Reações autoimunes, alérgicas e contra infecções por vírus, bactéria e outros
microrganismos são capazes de induzir resposta exacerbada, a qual pode
provocar lesões nos tecidos do hospedeiro.
c. Radicais livres são moléculas oxidantes cuja reação com moléculas de lipídios,
proteínas e ácidos nucleicos, pode provocar lesões celulares. O O2 é a principal
fonte de radicais livres nas células produzidos no metabolismo normal da célula
(cadeia respiratória) ou produzidos para destruir microrganismos invasores.
d. A senescência celular provoca alterações na sua capacidade de reparo e
replicação, favorecendo as lesões celulares irreversíveis, que evoluem para a
morte celular.
e. Lesões irreversíveis (necrose e degenerações) podem ser geradas quando as
perturbações eletrolíticas e na síntese proteica e lipídica agridem as membranas
e organelas celulares.
10. Cite três consequências que a depleção de ATP causa e que resultam em dano
celular.
11. Quais os fatores de risco para câncer de colo de útero?
12. Qual é o mecanismo de ação da 5-fluoruracila? E quais são os efeitos adversos da
5-fluoruracila quando administrado sistemicamente?
13. A resistência ao metotrexato decorre de que processo?
a. Aumento da atividade de glutationa transferase.
b. Aumento do teor de tiol celular.
c. Modificação dos mecanismos de reparo do DNA.
d. Modificação da enzima-alvo DHFR.
14. Qual o mecanismo de ação dos fármacos análogos de platina? Qual o efeito
adverso mais comum decorrente da administração de cisplatina e o que poderia
ser feito pelo médico para reverter o quadro?
Gabarito:
1- O primeiro é no final de G1, onde a célula se compromete à entrada no ciclo celular e à
duplicação dos cromossomos. O segundo é a transição de G2/M, onde o sistema de
controle dispara um evento mitótico precoce que leva ao alinhamento de cromossomos
no eixo mitótico na metáfase. O terceiro é a transição entre metáfase e anáfase, onde o
sistema de controle estimula a separação das cromátides-irmãs, levando à conclusão da
mitose e da citocinese. Se o sistema de controle detecta problemas dentro ou fora da
célula ele impede a progressão através de cada uma dessas transições.
2- Na ausência de ciclinas, o sítio ativo na proteína Cdk é parcialmente obstruído por uma
alça proteica. A ciclina ligada faz a alça se mover do sítio ativo, resultando em uma
ativação parcial da enzima Cdk. A ativação total do complexo de ciclina-Cdk ocorre,
então, quando uma outra cinase, a cinase ativadora de Cdk (CAK), fosforila um
aminoácido próximo à entrada do sítio ativo da Cdk. Isso causa uma pequena mudança
conformacional que aumenta ainda mais a atividade da Cdk, permitindo que a cinase
fosforile de maneira eficiente suas proteínas-alvo e, desse modo, induza eventos
específicos do ciclo celular.
3- Complexo promotor da anáfase ou ciclossomo (APC/C), membro de uma família de
enzimas que poliubiquitinam proteínas-alvo específicas, resultando na degradação em
proteassomos. Outras ubiquitinas-ligase marcam proteínas para outros propósitos que
não a degradação.
O APC/C catalisa a ubiquitinação e a destruição de dois tipos principais de proteínas.
A primeira é a securina, que protege as ligações proteicas que mantêm os pares de
cromátides-irmãs unidos no início da mitose. A destruição de securinas na metáfase
ativa a protease que separa as cromátides-irmãs e desencadeia a anáfase. As S-ciclinas
e as M-ciclinas são os segundos principais alvos do APC/C. A destruição dessas
ciclinas inativa a maioria das Cdks da célula. O resultado é que muitas proteínas
fosforiladas por Cdks da fase S ao início da mitose são desfosforiladas por várias
fosfatases na célula em anáfase. Essa desfosforilação de alvos das Cdks é necessária
para a conclusão da fase M.
4-
a. Sistema de Reparo de Malpareamento: Conjunto de proteínas que reconhece os
malpareamentos no DNA, e remove os malpareamentos de uma das duas fitas
de DNA envolvidas no malpareamento e sintetiza novamente a fita perdida.
Para ser eficiente na correção dos erros de replicação, o sistema deve sempre
remover apenas a fita de DNA recém-sintetizada: a remoção da fita original
iria perpetuar o erro, em vez de corrigi-lo.
b. Excisão de bases ou nucleotídeos: O DNA danificado é reconhecido e removido
por um desses dois mecanismos. Esses mecanismos envolvem nucleases, que
clivam as ligações que unem as bases ou os nucleotídeos danificados ao resto
da molécula de DNA, deixando uma pequena lacuna em uma das fitas da dupla
hélice de DNA nesta região. Uma DNA-polimerase de reparo se liga à
extremidade 3’-OH da fita de DNA clivada. A seguir, ela preenche a lacuna,
sintetizando uma cópia complementar da informação contida na fita não
danificada. Quando a lacuna está completa, uma quebra permanece no
esqueleto de açúcar-fosfato da fita corrigida. Essa quebra na hélice é selada
pela DNA ligase.
c. Junção de extremidades não homólogas: Um tipo de lesão no DNA
especialmente perigoso ocorre quando as duas fitas da dupla-hélice são
clivadas, não havendo uma fita intacta para guiar a correção. Para essa lesão,
um dos mecanismos utilizados é a junção de extremidades não homólogas.
Nesse mecanismo, as duas extremidades quebradas são aproximadas por um
grupo de enzimas especializadas e religadas pela ligação de DNA. Embora
esse mecanismo conserte a quebra, normalmente há perda de nucleotídeos no
local do reparo, e por isso ele é tido como “rápido e sujo”.
d. Recombinação Homóloga: Para a lesão do DNA que ocorre quando as duas fitas
da dupla-hélice são clivadas, não havendo uma fita intacta para guiar a
correção, é utilizado também o mecanismo de recombinação homóloga. Esse
mecanismo utiliza a informação genética fornecida de uma dupla-hélice intacta
e não danificada totalmente separada da dupla-hélice danificada, mas que
contenham regiões com extensa similaridade de sequência (homologia), para
ser molde para reparar com precisão uma dupla-hélice de DNA quebrada. A
característica principal é a troca de informação genética entre um par de
moléculas de DNA homólogas, por isso, além de atuar no reparo, é também
responsável pela geração da diversidade genética durante a meiose. A
recombinação homóloga é normalmenteiniciada quando uma quebra de fita
dupla ocorre logo após a replicação de um segmento de DNA; nesse momento,
as hélices duplicadas estão ainda bastante próximas entre si. Uma nuclease
produz extremidades de fita simples no ponto de quebra, pela degradação de
uma das fitas de DNA complementar. Com o auxílio de enzimas especializadas,
uma dessas fitas simples “invade” a dupla-hélice homóloga estabelecendo
pares de bases com sua fita complementar. Caso esse teste resulte em um
pareamento extenso, um ponto de ramificação é criado onde as duas fitas de
DNA (uma de cada dúplex) se cruzam. Nesse ponto, a fita invasora é
sintetizada por uma DNA-polimerase de reparo, usando a fita complementar
como molde. O ponto de ramificação “migra” à medida que os pares de bases
que unem as dúplices são rompidos, e há a formação de novos pares de bases.
O reparo é finalizado pela síntese adicional de DNA, e pela ligação do DNA.
5- Excisão de nucleotídeos, já o tipo de mutação nos genes é do tipo troca única de
nucleotídeo.
6- Sim. Pois os genes supressores de tumor estão envolvidos no controle da multiplicação
e da diferenciação celulares, evitando reprodução descontrolada das células,
comportando-se como “freios” da divisão celular. Atuam como um sistema que impede
a proliferação celular desordenada após agressões e não permitem a proliferação
celular após agressões, apenas se essas forem corrigidas, assemelhando-se assim com
o papel do mecanismo de reparo do DNA.
7- A.
8-
9- E. As degenerações são processos reversíveis.
10-
(I) A atividade da bomba de sódio na membrana plasmática dependente de ATP é
reduzida, resultando em acúmulo intracelular de sódio e efluxo de potássio. O ganho
final de soluto é acompanhado por um ganho isosmótico de água, causando
tumefação celular e dilatação do RE.
(II) Ocorre aumento compensatório na glicólise anaeróbica, na tentativa de manter as
fontes de energia celular. Como consequência, as reservas de glicogênio intracelular
são rapidamente exauridas e o ácido lático se acumula, levando à diminuição do pH
intracelular e à diminuição da atividade de muitas enzimas celulares.
(III) A falência na bomba de Ca2+ leva ao influxo de Ca2+, com efeitos danosos em
vários componentes celulares
(IV) A depleção prolongada ou crescente de ATP causa o rompimento estrutural do
aparelho de síntese proteica, manifestado como desprendimento dos ribossomos do
retículo endoplasmático granular (REG) e dissociação dos polissomos em
monossomos, com consequente redução da síntese de proteína.
11- Tabagismo, imunodeficiência, idade precoce na primeira relação sexual, múltiplos
parceiros sexuais e infecção (exposição) por vírus da imunodeficiência humana (HIV).
12- Antagonista de pirimidina que inibe covalentemente a timidilato sintetase e, portanto,
prejudica a síntese de DNA, evitando, assim, a proliferação da célula e induzindo
morte celular. Os efeitos sistêmicos são: mielossupressão, náuseas, vômitos e queda de
cabelos.
13- D. A resistência ao metotrexato pode ser resultado de uma modificação da enzima-alvo
DHFR. Ela também pode ser consequência de diminuição do transporte do fármaco
para as células tumorais ou um nível aumentado de DHFR em células tumorais.
14- No plasma, meio rico em cloreto, a cisplatina permanece como molécula neutra e entra
na célula, onde perde seu cloro no meio pobre em cloreto. Então, ela se liga à guanina
no DNA, formando ligações cruzadas entre e intrafitas. A lesão citotóxica resultante
inibe as polimerases para replicação do DNA e síntese do RNA. Pode ocorrer
citotoxicidade em qualquer estágio do ciclo celular, mas as células são mais
vulneráveis à ação desses fármacos nas fases G1 e S. Todos os fármacos análogos de
platina possuem o mesmo mecanismo de ação. O efeito adverso mais comum da
administração de cisplatina é a êmese persistente, podendo continuar por até 5 dias. O
ideal é que o médico oriente e faça uma pré-medicação com um fármaco antiemético
(ex.: ondansentrona).