Carcinogenese - P4, M1 T1

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#Tutoria - M01 - P4 Carcinogênese …@gabrielholandac
Objetivos…………………………… …… …… …
● Descrever o ciclo celular e seus mecanismos de regulação
● Identificar as causas que interferem na regulação do ciclo
celular
● Compreender a carcinogênese
● Descrever o estadiamento TNM
● Compreender as questões éticas ao paciente oncológico
● Citar os fatores psicossociais que influenciam no paciente,
família e cuidador
Resumo .
Ciclo Celular e reguladores .
● Função de manter e propagar a vida em organismos
pluricelulares
● Compreende duas grandes etapas, interfase e mitose
propriamente dita
● Crescimento e divisão são regulados para que o ciclo
ocorra em um equilíbrio
● Esse controle é feito por diversos produtos gênicos que
são regulados por fatores extracelulares (nutrientes e
fatores de crescimento)
Tempo de proliferação .
● Classificadas em 3 grupos de acordo com o tipo de célula
e sua capacidade de proliferação
Grupo 01 .
● Células que se dividem continuamente
● Embrionárias e células de renovação rápida
● Epitélio, folículos capilares, sistema linfático e medula
óssea
● Sensíveis a agentes ou tratamentos químicos ou físicos
que alteram a replicação do DNA
Grupo 02 .
● Células que normalmente não se dividem, mas que se
estimuladas realizam mitose
● Permanecem por longos períodos em estado não
proliferante
● Desprovidas de fatores de crescimento
● Podem ser estimuladas por nutrientes, hormônios de
crescimento ou estímulo mecânico
● Fígado, fibroblastos da pele, rim, músculo liso, pâncreas,
ovário, pulmão, endotélio, adrenal e osso
Grupo 03 .
● Células totalmente diferenciadas sem capacidade
proliferativa
● Estão definitivamente no estágio G0
● Neurônio e músculo estriado esquelético e cardíaco
Interfase .
● Ocorre a duplicação dos componentes da célula-mãe e
do DNA
● Dividida em G1, S, G2
● S ocorre a duplicação do DNA
● G1 é o período entre a mitose e a próxima fase S
● G2 é o intervalo entre o fim da S e a mitose (M)
● 95% do ciclo é gasto na intérfase, variando de acordo com
o tipo celular, idade, metabolismo, temperatura, O2 e etc
● Dura +/- 12h - 24h dependendo da velocidade de
crescimento do organismo
● Depois que a célula entra na fase S, fatores extracelulares
não afetam mais o ciclo, apenas intracelulares
● Mitose dura +/- 1h, sendo mais longa em células tumorais
● G2 dura 2h-4h, também aumenta em tumores
● S dura de 7h-8h
Eventos bioquímicos .
● Operam mecanismos de controle essenciais para o
desenvolvimento coordenado dos ciclos de crescimento,
replicação e divisão
● Síntese de RNA é contínua durante toda a interfase, mas
DNA ocorre apenas na fase S
Fase G1
● Reinício da síntese de RNA e proteínas
● 80% do RNA sintetizado é rRNA
● Ocorre síntese de enzimas essenciais para a fase S,
○ Catalizadoras da síntese de 3P de desoxirribo
nucleosídeos, síntese das DNA-polimerases e
ativadoras dos genes das histonas
● Decisão se continua o estágio de proliferação ou entra em
estado quiescente (G0), por sinais extracelulares
● As respostas intracelulares são monitoradas por
controladores internos, que impedem ou induzem a
progressão do ciclo
● Um dos pontos de controle é o Ponto R, no final de G1
○ É superado quando proteínas sintetizadas em G1 se
acumulam em quantidade crítica
● Outro mecanismo de controle é a interrupção temporária,
por presença de danos no DNA
● A proteína p53 dá o sinal de parada, por danos no DNA
○ Perda de funções da p53 causa acúmulo de mutações
e instabilidade no genoma
Fase S
● Início da síntese do DNA
● Ponto de não retorno
● Histonas são as únicas proteínas que são sintetizadas
● Surgem os primórdios de novos centríolos
● Existem mecanismos para manter a integridade do DNA
○ Enzima DNA-polimerase faz “leitura de prova”, confere
as bases adicionadas e remove as erradas
○ Ainda sim algumas conseguem escapar
● Macromoléculas biológicas podem sofrer alterações
químicas por erros durante a síntese ou por fatores
externos
● DNA sofre ação de agentes químicos e físicos que podem
alterar sua estrutura
Fase G2
● Ocorrem os preparativos para a mitose
● Fundamental que a replicação do DNA tenha ocorrido e
que os danos tenham sido reparados
● Existem mecanismos sensores que detectam
anormalidades e enviam sinais negativos para o sistema
de controle do ciclo
● Ocorre acúmulo de um complexo proteico citoplasmático,
ciclina-Cdk, que atua na regulação de todo o ciclo
● Considerado o regulador geral da transição de G2 para M
e atuando na condensação cromossômica, ruptura da
carioteca, montagem do fuso e degradação da ciclina
● Todos esses processos só se interrompem na mitose
Mitose
Prófase
● Condensação gradual da cromatina até formar
cromossomos
● Induzida pela ciclina-Cdk
● Centrossomos ocupam posições opostas e desmontagem
da carioteca
Metáfase
● Cromossomos chegam em um estado avançado de
condensação
● Alinhamento na região equatorial, formando a placa
metafásica
● Mantidos nessa posição por forças igualmente
distribuídas entre os polos pelos microtúbulos do fuso
Anáfase
● Começam os eventos finais
● Ruptura do equilíbrio metafásico com a separação das
cromátides- irmâs
● Surgem os cromossomos-filhos
● Deslocamento depende dos microtúbulos
Telófase
● Cromossomos-filhos chegam aos seus polos
● Ocorre o desaparecimento do microtúbulos cinetocóricos
● Reconstituição do núcleo e divisão do citoplasma
● Cromatina é descondensada, e a capacidade de
transcrição volta ao normal
● Complexo ciclina-Cdk é inativado, fazendo com que as
fosfatases ajam, desfosforilado essas proteínas
Controle genético do ciclo
● Feito por uma família de enzimas quinases de proteínas,
chamadas de dependentes de ciclina (Cdk)
● Cdk são ativadas e inativadas ao longo do ciclo,
causando padrões cíclicos de fosforilação de proteínas
que desencadeiam ou regulam os principais eventos
● Atividade de Cdk varia de acordo com as ciclinas
● São sintetizadas na intérfase e degradadas no final da
mitose
● Os níveis de Cdk se mantêm constantes em todo o ciclo
● Existem 11 Cdk conhecidas (1-11)
● Ciclinas são uma família de proteínas presentes em todos
os organismos
● Existem 10 ciclinas conhecidas (A-J)
● Atuam com diferentes combinações com as Cdk em
diferentes momentos do ciclo
● Precisam se associar às Cdk para que elas tenham sua
função quinase, formando o complexo ciclina-Cdk
● A atividade do complexo é coordenada pelo padrão de
acúmulo e degradação das ciclinas
● A ativação da ciclina-Cdk causa a fosforilação de um
aminoácido específico próximo ao sítio ativo da Cdk, por
ação da proteína Cak
● Também é controlada pela proteoquinase Wee 1, que
fosforila 2 aminoácidos no sítio da Cdk, inibindo-a
○ Ação pode ser restaurada pela desfosforilação dos
aminoácidos pela Cdc25
■ É ativada quando outra proteína, PLK
(polo-quinase)m fosforila alguns dos seus sítios, PLK
é ativada pelas quinases Bora e Aurora A
■ O próprio complexo que sofreu ativação também
causa fosforilação da Cdc25 e Wee 1(inibe também)
○ A inativação das proteínas inibitórias leva ao
desenvolvimento de tumores
● Esse processo ocorre no final de G2, fazendo com que
todos os complexos M-Cdk sejam ativados
● CKI são proteínas inibitórias de Cdk e do complexo,
causando uma inativação temporária
○ Atuam no controle da fase S e G1
● Cada ciclina e seu complexo ciclina-Cdk atuam em um
momento do ciclo
Ciclina Fase Ação
E G1 Comprometem a célula com
duplicação do DNA
A S Iniciam a duplicação do DNA
B M Promovem eventos da mitose
D G1 Transposição do ponto R
● Ciclinas forma 4 tipos de complexos com as Cdk, referidos
como G1-Cdk, G1/S-Cdk, S-Cdk e M-Cdk
Ciclina Cdk
D Cdk4 e Cdk6
E Cdk2
A Cdk1 e Cdk2
B Cdk1
Controle do G1-Cdk e G1/S-Cdk
● G1-Cdk faz a decisão da célula de entrar ou não em
divisão
● Ativado por fatores extracelulares
● Na transição de G1 para S é ativado o G1/S-Cdk é
ativado, estimulando a duplicação do centrossomo e
fosforilação de outras proteínas
Controle do S-Cdk
● Ativado no final de G1
● Fosforila o complexo ORC
● Desencadeia a replicação do DNA
● Após a replicaçãocausa a dissociação de proteínas
presentes no complexo pré-replicativo (pré-RC)
● Atividade permanece alta durante toda G2 e início de M
Controle do M-Cdk
● Aumenta no final de G2, porém inativo, até ser ativado
pela Cdc25 para desencadear a mitose
● Induz a condensação cromossômica, fragmentação do
núcleo e reorganização do citoesqueleto
● Fosforila proteínas no complexo das condensinas e
histonas H1 e H3
● Desmontagem dos microtúbulos do citoesqueleto ocorre
quando o M-Cdk fosforila as MAP, reduzindo a
estabilidade
● Fosforila e ativa as catastrofinas que desmontam os
microtúbulos
● Ativa uma ligase de proteína-ubiquitina, o complexo
promotor de anáfase
● A degradação da ciclina M inativa o M-Cdk e faz com que
as fosfatases desfosforilem os substratos da Cdk
○ Causa desmontagem do fuso, descondensação
cromossômica e restauração da carioteca
○ Faz a célula sair da mitose e progredir para a intérfase
do próximo ciclo
Reparo do DNA
Reparo por excisão de base (BER)
● Bases oxidadas são primeiramente corrigidas pelo
processo de BER
● Começa pelo reconhecimento e excisão da base
danificada pelas DNA glicosilases, com ou sem 3’-AP liase
● A lacuna gerada é preenchida por polimerização e
ligação de novos nucleotídeos ao DNA
Reparo por excisão de nucleotídeos (NER)
● Atuam principalmente em danos causados por agentes
exógenos que distorcem a dupla hélice
● Envolve mais de 30 proteínas e atuam em 5 passos
○ 1- Reconhecimento da lesão
○ 2- Abertura da dupla hélice do DNA na lesão
○ 3- Dupla incisão distante alguns sítios da lesão, nos
lados 3’ e 5’
○ 4- Síntese de novo DNA por molde da fita não
danificada
○ 5- Ligação da porção 5’ da nova fita sintetizada
● Depende da RNA polimerase II, reparo acoplado à
transcrição (TCR)
Reparo por recombinação
● Uma das lesões reparadas é a dupla quebra da cadeia,
criada por agentes exógenos e endógenos
● Existe a recombinação homóloga (HR), que garante um
reparo preciso
● E a junção de pontas não homólogas (NHEJ), que pode
haver erros
Reparo por emparelhamento errôneo de DNA (MMR)
● Corrige pares errados de bases e alças desemparelhadas
● Envolvido em meiose e recombinação
Proteína ATM e checkpoints
● Papel central na cascata de sinalização da quebra da
dupla fita, uma das lesões mais citotóxicas
● É homóloga à família das fosfatidilinositol-3’-quinases
○ Membros dessa família estão envolvidos na detecção
de danos no DNA e controle do ciclo
● Atividade é induzida por radiação ionizante
● Checkpoint é o reconhecimento e sinalização de danos no
DNA, sendo a primeira resposta celular contra lesões
○ Ativam uma rede de sinalização
○ Envolvidos no controle da ativação dos mecanismos
de reparo do DNA, transcrição gênica,
posicionamento e comprimento dos telômeros e
apoptose
● A sinalização tem um sistema sensor e transdutor que
converte o sinal de dano para vários efetores
● Proteínas sensoras detectam inicialmente as alterações e
iniciam a sinalização
● São desconhecidas, mas os candidatos são: PARP,
DNA-PK, BRCA1, complexo Nbs1-MRE11-RAD50 e MLH2,
sendo proteínas envolvidas no reparo de bases
● A transdução ocorre na etapa seguinte, sendo a ATM uma
das primeiras transdutoras via fosforilação de efetores
● Controle dela começa com a ativação e estabilização da
p53
● Também fosforila a histona H2AX, sendo essencial no
recrutamento de fatores de reparo, RAD51 e BRCA1
● CHK2, ativada pela ATM, é uma proteína quinase ligada
ao checkpoint da fase G1/S e S
● Células com ATM deficiente são hipersensíveis a efeitos
tóxicos do H2O2, NO3 e O2-
● Também não apresentam checkpoints em G1 e G2 ou
indução da p53
Fatores externos e sinais extracelulares
● Fatores de crescimento (FC) agem controlando a
progressão de G1-S, ultrapassando o ponto R
● Fatores PDGF e FGF tornam as células em G0
proliferativas novamente
● EGF causa a progressão das primeiras etapas de G1 e
IGF faz a transposição do ponto de restrição
● FGF e PDGF são fatores de competência e EGF e IGF são
fatores de progressão
● Esse mecanismo de regulação por fatores externos
envolve a ação de receptores de membrana, estimulando
vias de sinalização intracelulares
Fatores que alteram o ciclo celular
● Outros fatores podem agir como inibidores do ciclo
● Agentes que danificam o DNA, fatores ambientais
adversos ou contatos celulares
● Agem pela indução de proteínas inibidoras de Cdk
● Em alguns tecidos a proliferação é inibida por proteínas
chamadas de calonas
○ Explicam o processo de hipertrofia compensadora
Estresse Oxidativo
● Células vivas são expostas a possíveis danos causados
por espécies reativas de oxigênio (ROS)
○ Originadas endógena e exogenamente
● ROS são causadas por Luz UV, irradiação ionizante,
agentes químicos, processos metabólicos intracelulares e
processos inflamatórios
○ Nem sempre são consequência do metabolismo,
podendo ser geradas por oxidases em resposta a FC e
citocinas, podendo servir como segundo mensageiro
● Principais alvos são DNA, lipídeos, proteínas e açúcares
Agentes antioxidantes
● Enzimas que removem radicais e ROS
○ SOD, catalases, glutationa redutase e peroxidase
● Proteínas que diminuem a disponibilidade de
pró-oxidantes
○ Transferrinas, ferritinas, metalotioneínas e
haptoglobinas
● Proteínas que protegem processos contra danos
oxidativos
○ Proteínas de estresse
● Moléculas de baixo peso que captam ROS via
auto-oxidação
○ Glutationa, ⲁ-tocoferol, ácido ascórbico e β-caroteno
● No estresse oxidativo a formação de ROS excede a
capacidade de controle dele
Oxidação do DNA
● Lesões ocorrem por oxidação direta dos ácidos nucleicos
● Causam formação de quebras em uma das cadeias ou
quebras simples em posições simétricas nas duas
cadeias
○ Guanina tem o menor potencial de ionização
● Guanina oxidada pode causar emparelhamento errôneo
com a adenina, causando transversão de GC para TA
Psiconeuroimunologia
● É a interação entre o SNC e o sistema imunológico
● No organismo existem comunicações bidirecionais entre
os sistemas neuroendócrino, neurológico e imunológico
● Estressores físicos e psicossociais podem alterar a
resposta imune
Estresse
● Significa estar sob pressão ou ação de estímulo
persistente
● Pode ser físico, psicológico ou misto
● Reações não específicas do estresse são chamadas de
SAG, síndrome da adaptação geral
○ Dividida em 3 fase:
○ Alarme: organismo recebe a ação estressora e usa
mecanismos para manter o equilíbrio
○ Resistência: adaptação desenvolvida por canais de
defesa
○ Exaustão: estressor permanece no organismo por
muito tempo, aumentando a produção de corticoide
● Estresse agudo: organismo sofre alterações fisiológicas
provocadas pelo SN e volta ao normal
● Estresse crônico: impossível de voltar ao estado fisiológico
normal rapidamente
○ Gera deficiências nas funções afetivas, cognitivas,
risco aumentado para depressão, diabetes, doenças
ACV, doenças autoimunes, IVAS e retardo na
cicatrização
○ Tendência à obesidade, diabetes, etilismo e tabagismo
● De forma lenta e gradual a homeostase pode se romper
Cortisol
● O estresse resulta na liberação do cortisol, o principal
hormônio modulador das defesas do organismo
○ Funções de manutenção da PA, modulação da
excitabilidade do SNC e etc
● A reação fisiológica está ligada a dois sistemas: o SNA e o
sistema de glândulas endócrinas (SGE)
○ SN precisa de estimulação rápida e o SGE precisa de
uma ação geral e prolongada
● Após o cérebro interpretar os estímulos (sensibilidade,
associação, integração e tomada de decisão), impulsos
são enviados para o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
(HHA)
● Hipotálamo libera o CRF (corticotrofina)
● CRF vai para a adenohipófise, causando a liberação do
ACTH (adrenocorticotrofina)
● ACTH chega ao córtex da suprarrenal e inicia a secreção
de cortisol
● Glicocorticóides possuem ação anti-inflamatória durante
o estresse
● Reduzem a produção de IL-2 que ativa e induz a
proliferação celular das NK
● Inibem a síntese e secreção de outras citocinas (IL-1, IL-6,
IL-8, TNF e interferon-g), que regulam a imunidade celular● Ocorre um aumento expressivo de neutrófilos e redução
de linfócitos
● De forma geral, o estresse crônico causa deficiências no
sistema imunológico, podendo gerar imunossupressão,
sendo um fator significante para o desenvolvimento do
câncer
Carcinogênese
● Caracterizada por mutações genéticas herdadas ou
adquiridas pela ação de agentes ambientais, químicos,
hormonais, radioativos e virais
● Compreende 4 estádios
○ O início é a exposição aos carcinógenos com mutação
e formação de clones celulares atípicos
○ A promoção é a multiplicação desses clones celulares
■ A supressão do contato com carcinógenos pode
interromper o processo
○ A progressão e a conversão maligna das células
formam o 3º e 4º estádios
■ As células possuem autonomia para se proliferar e
com a perda da coesão se tornam invasivas
● Os principais alvos da alteração genética são os
proto-oncogenes, genes supressores tumorais, genes que
controlam a apoptose e genes reparadores do DNA
● Proto-oncogenes promovem o crescimento e
diferenciação celular de forma organizada
○ São transformados em oncogenes pelo descontrole
da expressão ou mutação, gerando síntese de um
produto anormal, as oncoproteínas
● Oncogenes podem aumentar a expressão dos genes das
ciclinas e Cdk
● Os genes Rb, p53, BRCA-1 e BRCA-2 são supressores
tumorais e regulam a transcrição nuclear e o ciclo celular
○ A pRb é uma fosfoproteína nuclear que inibe a
progressão da fase G1 para S
● Os genes NF-1 e APC regulam a transdução de sinais e os
receptores de membrana (TGF-b e caderinas)
○ A APC degrada a β-catenina, uma proteína que pode
penetrar no núcleo e ativar a transcrição dos genes
promotores do crescimento
○ Neurofibromina, vinda do NF-1, regula a transdução
de sinais pela proteína ras e ativa a GTPase, que
facilita a inativação da ras
● Receptores de membrana podem controlar o
crescimento, como os do TGF-β, que regula a transcrição
dos genes inibidores do crescimento e proteínas que
regulam a adesão celular das caderinas
● Genes que impedem (Bcl 2, Bcl-XL) ou induzem (Bax, Bad)
à apoptose também atuam na carcinogênese
Estadiamento TNM
● Processo para determinar a localização e a extensão do
câncer
● Os médicos precisam conhecer a extensão da doença e
sua localização para poder definir as melhores opções de
tratamento
● Existem diferentes tipos de exames e testes para
determinar o estadiamento
Tipos de estadiamento
Estadiamento Clínico .
● Estimativa da extensão da doença com base nos
resultados do exame físico, exames de imagem e biópsia
● Podem ser usados exames de sangue
● Estágio clínico é usado para decidir o melhor tratamento
Estadiamento Patológico .
● Se o tratamento cirúrgico for realizado, usa-se o
estadiamento patológico
● Também denominado estadiamento cirúrgico
● Baseia-se nos resultados dos exames e testes junto como
o que foi observado durante a cirurgia
● Informações mais precisas que podem ser utilizadas para
prever a resposta ao tratamento e seus resultados
Sistema TNM .
A cada tipo de câncer é atribuída uma letra ou número para
descrever o tumor, linfonodos e metástases
● T para o tumor primário
● N para linfonodos. O câncer que se disseminou para os
linfonodos próximos
● M para metástase. O câncer que se disseminou para
partes distantes do organismo
Categoria T .
Informações sobre aspectos do tumor primário, como seu
tamanho, profundidade e quanto invadiu os tecidos adjacentes
● TX significa que o tumor não pode ser avaliado
● T0 significa que não existe evidência de tumor primário
(não pode ser encontrado)
● Tis significa que as células cancerígenas estão se
desenvolvendo apenas na camada mais superficial do
tecido, sem invadir tecidos mais profundos. Também pode
ser chamado de câncer in situ
● Os números que aparecem após o T (como T1, T2, T3 e T4)
descrevem o tamanho do tumor e/ou a disseminação da
doença nas proximidades. Quanto mais alto o número
atribuído a T, maior o tumor e/ou mais disseminado nos
tecidos próximos se encontra
Categoria N .
● Descreve se o câncer se disseminou para os linfonodos
próximos
● NX significa que os linfonodos não podem ser avaliados
● N0 significa que os linfonodos vizinhos não contêm câncer
● Os números que aparecem após o N (por exemplo, N1, N2
e N3) descrevem o tamanho, localização e/ou o número
dos linfonodos com a doença. Quanto mais alto o número
atribuído a N, mais o câncer está disseminado para os
linfonodos
Categoria M .
● Descreve se o câncer se disseminou (metástases) para
locais distantes do corpo
● M0 significa que nenhuma disseminação foi encontrada
● M1 significa que o câncer se disseminou para tecidos e
órgãos distantes
● A maioria dos tipos de câncer tem sua própria versão
desse sistema de classificação, logo as letras e os
números não significam sempre o mesmo para cada tipo
de câncer
● Existem classificações que podem ter subcategorias,
como T3a e T3b, enquanto outros podem não ter uma
categoria N3
● T, N e M, são combinados para atribuir uma nota global.
Para a maioria dos cânceres, o estágio utiliza um número
romano de I a IV
● Algumas vezes os estágios são subdivididos, usando
letras como A e
Ética na oncologia
● A concepção mecanicista da vida
● Medicina se baseia na noção do corpo como uma máquina, da doença como uma avaria desta máquina e é centrada na ideia
de que a função do médico é reparar essa avaria
● A medicina moderna perde a noção do ser humano em sua integralidade e, ao reduzir a saúde a um mero funcionamento
mecânico
● A isto se faz da medicina de hoje em especialidades e, delas, as áreas de atuação
● As dimensões sutis e imponderáveis, às quais estão relacionados os aspectos emocional, cultural, social, familiar e espiritual,
influenciam a forma como o ser humano adoece e também os processos de cura
● Quando os avanços científicos e tecnológicos são insuficientes para prover soluções, como as que envolvem o cuidado a
pacientes terminais, as limitações do modelo biomecânico (diagnóstico-tratamento-resultado) são evidentes, pois este não
atende às necessidades de pacientes e familiares e, tampouco, de profissionais e estudantes da área de saúde
● Da ética, em seus Princípios Fundamentais assinala que “o alvo de toda a atenção do médico é a saúde do ser humano, em
benefício da qual deverá agir com o máximo de zelo e o melhor de sua capacidade profissional”
● Do artigo 34, mais direto impossível: “ Deixar de informar ao paciente o diagnóstico, o prognóstico, os riscos e os objetivos do
tratamento, salvo quando a comunicação direta possa lhe provocar dano, devendo, nesse caso, fazer a comunicação a seu
representante legal”
● O dano pode advir, sim, da própria terapêutica instituída, clínica, cirúrgica, radioterapia ou multimodal; mutiladora ou não, mas na
certeza, não indeléveis ou permanentes faíscas na integridade física e moral de nosso assistido. O dano da verdade. Sim, é dura
a notícia, mas pode ser como a quem perdoa seu ofensor, liberta a alma de ambos e cria-se o estado da verdade. Relativa ou
absoluta
● Vem o questionamento ao profissional e ao paciente: o que queremos? o que podemos? Até onde iremos?