FARMACOLOGIA DOS CARDIOTÔNICOS - ICC

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Hiago Manoel Araujo											 Medicina-P3
FARMACOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
FISIOLOGIA DA CONTRAÇÃO CARDÍACA
-Ciclo cardíaco
1. Diástole atrial
2. Sístole atrial
3. Diástole ventricular
4. Sístole ventricular
-O músculo cardíaco é formado por fibras estriadas cardíacas Miócitos/Cardiomiócitos
-As fibras cardíacas possuem unidades funcionais chamadas de sarcômeros 
	-Formados por filamentos de actina e miosina
	-Filamentos não ligados em repouso, ligam-se 	apenas na hora da contração
	-Miosina, a partir do uso de ATP, liga-se à 	actina que, tem seu sítio de ligação cobertor 	pela tropomiosina em repouso
	-A ligação de cálcio com a troponina é que 	desloca a tropomiosina do sítio de ligação e 	permite o contato entre actina e miosina para 	ocorrer a contração
-O ATP e o cálcio possuem funções essenciais na contração da fibra cardíaca
	-Quanto + cálcio Mais possibilidade de 	ligamentos entre actina e miosina + forte é 	a contração
-A fibra cardíaca possui diversos transportadores de cálcio, devido a sua importância
	-Transportador Ca+/ATPase
	-Canal de cálcio tipo L (voltagem dependente)
	-SERCA2 (transporta cálcio do citoplasma para 	retículo)
	-RyR2 (transporta cálcio do retículo para o 	citoplasma)
	-NCX (trocadores de cálcio e sódio)
		-Polarizada: cálcio para fora
		-Despolarizada: cálcio para dentro
-O canal NCX é dependente da concentração de sódio e cálcio nomeio intra e extracelular
	-Dependência da ação de canais de sódio e 	bombas de Na/K ATPase
	-EX: Inibição da bomba de Na/K ATPase 	Acúmulo de sódio intracelular NCXp é 	inibida (não joga mais sódio para dentro por já 	estar muito concentrado, logo não joga mais 	cálcio para fora) NCXd é induzida (precisa 	jogar excesso de sódio para fora, logo acaba 	jogando cálcio para dentro) Aumento da 	concentração de cálcio
-REGULADORES DA CONTRATILIDADE CARDÍACA
*Receptores beta-adrenérgicos
-Aumentam a contratilidade cardíaca e intensificam o relaxamento
-Ligação entre agonista beta1 (catecolaminas, ex.) e receptor beta1 Ativação da proteína G (Receptor acoplado à proteína G) Complexo Gs ativa enzima Adenilil Ciclase Converte ATP em AMPc
-AMPc atua na ativação da PKA (proteína quinase A) que atua por duas vias
	-Fosforila canais de cálcio na membrana 	plasmática, permitindo o influxo de cálcio para 	o citoplasma Aumenta força de contração
	-Fosforila canais de fosfolambam na 	membrana do retículo endoplasmático, 	permitindo entrada de cálcio e seu 	armazenamento no RE Aumenta seu 	relaxamento
*Vias de sinalização da adenilil-ciclase
-Quando normal, atua na fosforilação dos canais de cálcio e fosfolambam, regulando a concentração citoplasmática de cálcio e a contração cardíaca
-Presença de moléculas inibidoras da via Não permitem ativação da enzima pela proteína G Queda na produção de AMPc e, por conseguinte, ativação de PKA Reduz fosforilação de canais de cálcio e fosfolambam Menor regulação do intropismo 
*Homeostase do cálcio 
-Funcionamento normal dos canais de cálcio Homeostase mantida Controle das concentrações de cálcio 
	-Inotropismo constante Poupa energia e 	evita falência da bomba cardíaca
-Alteração no funcionamento do organismo (desnutrição, hipóxia, acometimentos vasculares) Alterações no funcionamento dos canais de cálcio +evasão de cálcio –armazenamento de cálcio força de contração diminuída falência 
*Alterações dos filamentos contráteis
-Presença normal de ATP e cálcio permite ativação e desativação do complexo actina-miosina 
	-Contração regulada
-Disfunção nas concentrações de cálcio ou falta de ATP Dificuldade de ativação dos complexos actina-miosina Contratilidade cardíaca reduzida
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
-Incapacidade do coração em adequar seu volume de ejeção às necessidades metabólicas do corpo 
	-Adequação sob elevadas pressões de 	enchimento também caracterizam IC
	-Reflexo de uma queda no DC
-Sinais e sintomas voltados à sobrecarga hídrica (encharcamento de tecidos – interstício e intravascular)
	-Dispneia
	-Estertores creptantes
	-Edema periférico
-Manifestações clínicas voltadas para baixa perfusão sanguínea 
	-Menor capacidade de exercícios
	-Disfunção renal (queda da FG)
	-Fadiga
-Pode ser classificada em DIREITA e ESQUERDA
*DIREITA: Causada, principalmente, por acometimentos pulmonares (hipertensão pulmonar, embolia pulmonar) ou Infarto do ventrículo esquerdo
	-Manifestações: confusão mental, dificuldade 	de concentração, insônia, ansiedade, estase 	jugular, fadiga, astenia, cardiomegalia, 	taquicardia, arritmias, hepatomegalia, dor 	pulsátil, esplenomegalia, refluxo 	hepatojugular, 	noctúria, edema em MMII e 	cianose
*ESQUERDA: Relaciona-se a problemas pressóricos sistêmicos ou do coração esquerdo (Cardiopatia isquêmica, HAS, disfunção valvar)
	-Manifestações: Confusão, dificuldade de 	concentração, cefaleia, insônia, ansiedade, 	dispneia, ortopneia, DPN, edema agudo, 	respiração de Cheyne-Stokes, cardiomegalia, 	taquicardia, arritmias, oligúria, noctúria, fadiga 	e astenia
-CAUSAS:
-IC Aguda: IAM extenso, Miocardite aguda
-IC Crônica: IAM, HAS, cardiopatia dilatadas, valvopatias
 -MECANISMOS COMPENSATÓRIOS:
-Para compensar a incapacidade do coração de garantir a perfusão necessária, o corpo se utiliza de mecanismos para aumentar o débito cardíaco
1. Aumento da atividade simpática
-Aumento da FC (aumentará DC)
-Aumento da vasoconstricção (aumenta a pré-carga aumento da VSE aumenta DC)
	-Aumento da RVP, consequentemente, da PA 	 Aumento do trabalho cardíaco 	Necessidade de mais nutrientes
	-A longo prazo, mecanismo contribui para 	falência
2. Hipertrofia compensatória
-Aumento da espessura da parede ventricular
-Formação de novos sarcômeros paralelos ou em série
-Devido ao aumento do trabalho cardíaco (“fica mais forte”) 
-Tende a diminuir capacidade de relaxamento ventricular Queda do VSE
-A longo prazo, diminuição cada vez maior do DC
3. Ativação do SRAA
-Queda do DC gera hipotensão Ativador do SRAA
-No entanto, aumenta volemia Coração não consegue dar conta de alta do volume sanguíneo
-A longo prazo, pode causar edema periférico e pulmonar
-ESTÁGIOS:
1. Estágio A: Alto risco, mas sem sintomas
	-Reduzir fatores de risco MEV
2. Estágio B: Paciente com cardiopatia estrutural, mas sem sintomas
	-Tratar possíveis causas (dislipedemias, HAS)
	-Uso de medicamentos que inibam 	mecanismos compensatórios de forma direta 	(IECA, ex.) Em alguns casos
3. Estágio C: Paciente com doença estrutural, com presença de sintomas
	-Uso de medicamento inibidores de mais 	mecanismos de compensação 	(betabloqueadores, IECA) Em todos os casos
4. Estágio D: Presença de sintomas refratários que exigem intervenção especial
	-Uso de medicamentos que agem no que ativa 	os mecanismos compensatórios (como a 	queda do DC)
-MECANISMOS COMPENSATÓRIOS, FISIOPATOLOGIA E TRATAMENTOS
TRATAMENTOS
-Existem diversos medicamentos que atuam na IC, podendo atuar em diferentes locais
-Pré-carga: é a força máxima de estiramento do ventrículo durante o enchimento (diástoles ventricular e sístole atrial)
	-O que aumenta: volemia, vasoconstricção
-Pós-carga: é a força máxima que a parede do ventrículo precisa vencer para ejetar o sangue no momento da sístole
	-O que aumenta: HA, vasoconstricção
-Aumento da pré e pós carga gera sobrecarga cardíaca
*REDUÇÃO DA PRÉ-CARGA
-Diuréticos
-Antagonistas dos receptores de aldosterona (espironolactona) Diurético
-Vasodilatadores
*REDUÇÃO DA PÓS-CARGA
-IECA
-Beta-bloqueadores 
-Vasodilatadores
*AGENTES INOTRÓPICOS 
	-Aumentam a força de contração 	(contratilidade miocárdica), sem alteração 	demanda energética (não altera FR) 	aumenta DC evita ativação de mecanismos 	compensatórios
-Digitálicos
	-Também chamados de glicosídeos 	cardiotônicos
	-Recebem esse nome por serem isolados da 	planta digitalia
	-Possuem açucares na molécula (glicosídeos)
	-Possuem moléculas derivadas do colesterol 	(esteroides cardioativos)
	-Ação inibe bomba de Na/K ATPase Causa 	acúmulo de sódio intracelular Inibe a NCXp 	(impede saída de cálcio da célula) e induz NCXd 	(aumenta a entrada de cálcio nacélula)
	-Levam ao acúmulo de cálcio intracelular
	-Acabam reduzindo a condução AV por 	atuarem na bomba de Na/K ATPase 	retardam a condução do estímulo (atuam 	beneficamente na FC)
	-EXEMPLOS: Digoxina e digitoxina
	-Ações da digoxina: Todas decorrem do 	bloqueio da bomba Na/K ATPase Efeitos 	variam de acordo com célula que atuam
= Inibição do fluxo nervoso simpático 
= Sensibilização dos barorreceptores
= Estímulo do tônus parassimpático
= Diminuição da automacidade do nó AV (prolonga o período refratário demora mais para iniciar um novo impulso Diminui a velocidade de condução do nó) Empregado na Fibrilação Atrial
= Intensifica a automacidade do sistema de condução de His-Purkinje
	-Baixo índice terapêutico (níveis terapêutico é 	próximo da dose tóxica)
	-Baixa especificidade Se liga a bombas de 	Na/K de várias partes do corpo (exceção do 	músculo esquelético)
	-TOXICIDADE: Aumento dos níveis de K+ 	podem reduzir efeitos da toxicidade K+ 	compete com a digoxina pelo sítio de ligação 	da bomba (aumento dos níveis de K+, reduz 	afinidade da bomba com o fármaco)
	-EFEITOS DA INTOXICAÇÃO: Diminuição do 	potássio intracelular (por não funcionamento 	da bomba) gera efeitos cardíacos, 	gastrointestinais e nervosos (disfunção nos 	estímulos elétricos das células – 	despolarização e repolarização 	comprometidas)
	-INTERAÇÕES: Eritromicina (destroem 	bactérias entéricas que metabolizam digoxina 	 Menos metabolização Aumento da 	absorção de digoxina Risco de toxicidade)
		-Antiarrítmicos (diminuem excreção de 		digoxina nos rins possível 			toxicidade)
-Agonistas beta
	-Não agem sobre a bomba de Na/K
	-Substâncias parecidas com as adrenérgicas 	que ativam os receptores beta1-adrenérgicos 	(catecolaminas, ex.)
	-Estimulam receptores beta1 Elevam 	ativação de AMPc Ativam PKA Fosforila 	canais de cálcio Aumentam força de 	contração
-Inibidores de fosfodiesterase
	-Enzima fofodiesterase é responsável por 	metabolizar AMPc (vira AMP)
	-Inibição dessa enzima, aumenta a quantidade 	de AMPc
	-Efeito final similar aos agonistas beta
-Uso de combinação farmacológica é mais eficaz e reduz agravamento de ICC
I: Inotrópico; V: Vasodilatador; D: Diurético