Antibioticoterapia - Sulfonamidas

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Geovanna Carvalho T30 - UFCA
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SULFONAMIDAS .
→ Primeiros agentes quimioterápicos eficazes utilizados
por via sistêmica.
- Os derivados sulfonamídicos geram 3 classes de
medicamentos: diuréticos inibidores da anidrase
carbônica, sulfas antimicrobianos e sulfas
anti-glicemiantes orais.
- Toda sulfa pode gerar alergias → há reação
cruzada entre as 3 classes.
→ Principal característica das sulfas: resistência
bacteriana, pois foi o primeiro antimicrobiano a entrar
no mercado.
- Muito usado em associação para reduzir a
resistência
OBS.: 4 Principais classes de bacteriostáticos: sulfas,
macrolídeos, tetraciclinas e cloranfenicol
MECANISMO DE AÇÃO .
- As bactérias muitas vezes necessitam produzir ácido
fólico e para isso usam como substância precursora o
PABA (ácido paraminobenzóico).
- PABA → Ácido fólico
- Sulfas tem uma estrutura química muito semelhante a
do PABA, logo seu mecanismo de ação baseia-se
competindo com o PABA pela ligação na síntese de ácido
fólico na bactéria → sulfas são antagonistas competitivos
do PABA → mecanismo bacteriostático
- Sem ácido fólico a bactéria se torna inerte → não tem
divisão, não tem metabolismo
OBS.: No ser humano as sulfas não tem esse
mecanismos, pois o ser humano não produz ácido fólico.
→ A síntese de ácido fólico na bactéria possui 2 fases
principais:
1. PABA é convertido em Dihidrofolato (etapa
essencial na produção de purinas e síntese de
ácidos nucleicos) → a enzima que realiza esse
processo é a diidropteroato sintase → inibida
pelas sulfas
2. Dihidrofolato é convertido em Tetrahidrofolato
(ácido fólico ativo) → enzima responsável é a
dihidrofolato redutase → Trimetoprim (sinérgico
com as sulfas) age inibindo a enzima.
→ Bloqueio sequencial que impede que a bactéria
produza material genético → sem metabolismo → sem
divisão bacteriana.
→ Mecanismo bacteriostático
OBS.: associações para potencializar o bloqueio
sequencial:
Tratar bactéria → sulfa + Trimetoprima
Tratar protozoário → Sulfa + Pirimetamina
RESISTÊNCIA .
- Microrganismos susceptíveis às sulfas devem usar PABA
para formar o ácido fólico
- Mutações bacterianas --> superprodução de PABA
(sulfa não bloqueia tudo)
- Diidropteroato sintetase com menor afinidade à sulfa
- Bomba de efluxo
- Diminuição da penetrabilidade do ATM → ex.: reduz
porinas
→ Não apresenta resistência cruzada com outras classes
ESPECTRO DE AÇÃO .
→ Elevada resistência
- Atividade contra Streptococcus, Haemophilus,
Nocardia, Chamilia trachomatis e alguns
protozoários.
- Para Nocardia (Gram + que acomete
principalmente trato resp.) as sulfas são primeira
escolha --> Nocardiose
- Resistência crescente - Neisseria, E. coli, Shigella
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- Naturalmente resistentes → Pseudomonas,
anaeróbios
USOS CLÍNICOS .
- Infecção urinária não complicada pro E. coli
sensível (paciente pediátrico)
- Infecção intestinal simples
- Infecção respiratória simples
- Nocardiose
- Malária (Protozoários) → sulfas são
esquizonticidas sanguíneos
- Toxoplasmose
- Pneumocystis (Fungo) --> sulfa é tratamento de
escolha
CLASSIFICAÇÃO .
→ Divididas em 2 grandes grupos: absorvidas e não
absorvidas (tópicas)
1. Sulfas absorvidas por via oral:
- Ação curta: Sulfisoxazol (5-6h)
- Ação média: Sulfametoxazol, Sulfadiazina (11 -
10h)
- Ação prolongada: Sulfadoxina (100 - 230h)
OBS.: mais utilizadas: Sulfametoxazol (oral) e
Sulfadiazina (de prata)
OBS.: sulfametoxazol + trimetoprima / sulfadiazina tem
apresentação oral e tópica (associada com prata)
FARMACOCINÉTICA .
- Parcialmente absorvidas por via oral (ativas no
lúmen) - sulfassalazina → in vivo ela se quebra
em 2 substâncias: salicilato (anti-inflamatório e
analgésico) que é absorvido + sulfa
propriamente dita que não é absorvida mas tem
a ação tópica. → ao mesmo tempo
antimicrobiano e anti-inflamatório
- Absorvidos e excretados rapidamente:
sulfisoxazol, sulfametoxazol e sulfadiazina
- Uso tópico: sulfadiazina de prata, sulfacetamida
- Ajustar a dose na doença renal → quando a sulfa
é absorvida.
- Absorção oral - 70 - 100%
- Intestino delgado é o principal local de absorção
- Bem distribuídas pelas tecidos
- SNC - 10-80% da concentração plasmática →
mas não é usado para tratar infecção central
pela alta resistência
- Atravessam facilmente a placenta → a criança
quando nascer pode estar com uma alta
concentração de sulfas, as quais têm uma alta
ligação com proteínas plasmáticas → isso pode
deslocar a bilirrubina das pps → bilirrubina livre
por gerar querníctero (encefalopatía
bilirrubínica)
- Sulfadiazina - apresenta concentrações
terapêuticas no LCR mas devido a resistência
elevada não se trata infecção central
obs.: todas as sulfas de maneira geral podem precipitar
em urina ácida → cristalúria → gera processo
inflamatório
- Sulfadiazina (V.O) → urina alcalinizada acelera
eliminação e reduz a cristalúria
- Hidratar paciente → diminui o risco de cristalúria
- Gravidez categoria D → Não se recomenda sulfa
para grávidas
SULFAMETOXAZOL .
→ maior duração de ação
→ Uso associado com trimetoprima → para aumentar o
espectro e reduzir resistência (gravidez - categoria D)
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SULFADOXINA + PIRIMETAMINA .
→ Meia vida longa: indicado para tratar protozoários
→ uso clínico: malária (P. falciparum) resistente à
mefloquina
→ Maior risco de síndrome de Stevens-Johnson
OBS.: duas classes de antimicrobianos que mais causam
alergias: betalactâmicos e sulfonamidas
SULFISOXAZOL .
→ Rápida eliminação - menor toxicidade renal
→ elevadas concentrações urinárias (bactericida)
→ Gravidez - categoria C/D
→ excretado no leite materno: < 2 meses (Kernicterus)
→ Posologia: 2 - 4g/ 4X dia V.O (infecção urinária)
obs.: um fármaco bacteriostático pode ser bactericida
dependendo da dose e concentração.
SULFASSALAZINA .
→ Usos clínicos: V.O
- Colite ulcerativa, enterite (doença inflamatória
intestinal) - 3-4g 3Xdia
- Artrite reumatoide
→ Pediatria indicado para maiores de 6 anos
→ Gravidez categoria B (1 e 2 trimestre) → a termo
torna-se categoria D → risco de kernicterus
→ Clivada pela microbiota intestinal: sulfapiridina
(antimicrobiano tópico) + 5-ASA (ácido 5-aminosalicílico -
anti-inflamatório)
obs.: salicilatos têm propriedades anti-inflamatórias,
analgésicas e imunomoduladoras → uso para artrite
reumatoide
→ Reações adversas:
- anemia, hemólise, artralgias e infertilidade
- reduz absorção de ácido fólico (defeitos no tubo
neural no feto)
- não indicada durante amamentação
- reduz absorção de digoxina (competição)
OBS.: reações adversas mais comuns para todas as sulfas
→ alergias e alterações hematológicas.
SULFADIAZINA DE PRATA .
→ A prata é bactericida + o efeitos bacteriostático da
sulfa - associação para melhorar o espectro de ação
→ Profilaxia de infecções em queimaduras → creme 1%
- 12h/12h
→ Efeitos adversos: dor, queimação, rash, necrose
dermatológica
→ Contra-indicada: gravidez a termo, prematuras, 2
meses de vida
→ Gravidez - B (contra-indicado no último trimestre)
TRIMETOPRIMA .
→ Pouco usado isoladamente
→ Meia vida similar ao do sulfametoxazol
→ proporção ideal na associação - 1 T : 5 S
→ Uso oral ou E.V; Eliminação renal
→ Usos clínicos:
- Infecções agudas do TU (E. coli, Enterobacter
spp, K. pneumoniae, Proteus mirabilis,
Staphylococcus spp coagulase negativo
SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIMA .
→ Sulfametoxazol + trimetoprima = bactrim
→ Usos clínicos:
- infecções do trato urinário
- Pneumonia por Pneumocystis jiroveci (fungo) →
oral para profilaxia em pacientes com
decaimento imunológico / E.V para tratar a
doença já instalada
- Diarreia do viajante (Escherichia coli
enterotoxigênica), shiguelose, norcadiose
→ Posologia:160mg T/ 800mg S 12/12h; crianças
8mg/Kg T + 40mg/Kg S 12/12h
→ Reações adversas:
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- Náuseas e vômitos, cefaleia, anemia
megaloblástica, leucopenia e granulocitopenia,
reações alérgicas
OBS.:
- sulfa isolada → infecção urinária simples (pediátrico)
- sulfa + trimetoprima → Pneumocystis
- sulfadiazina + pirimetamina → protozoários
(toxoplasmose, malária, leishmaniose)
USOS TERAPÊUTICOS DOS REPRESENTANTES.
1. Infecção urinária
- elevada resistência; uso pediátrico
- Sulfa + trimetoprima: preferencial
- Sulfisoxazol → cistite
2. Nocardiose (infecção por Gram +)
- Infecção que acomete mais os pulmões e
raramente → pele e SNC
- sulfa + trimetoprima - preferencial
- em casos graves → associar com imipenem,
amicacina ou linezolida
3. Toxoplasmose
- Sulfa + pirimetamina e reposição de ácido fólico
já ativo (folinato ou ácido folínico) para reduzir
efeitos adversos.
- O ser humano não converte BAPA em ácido
fólico, mas converte diidrofolato em
tetraidrofolato → possui a enzima diidrofolato
redutase que pode ser inibida pelo uso de sulfas.
REAÇÕES ADVERSAS GERAIS DAS
SULFONAMIDAS .
- Febre, erupções cutâneas, dermatite esfoliativa,
fotosensibilidade, urticária, náusea, vômitos,
diarreia e ocasionalmente síndrome de
Stevens-Johnson (erupção cutânea e mucosa
severas - fatal)
- Outras: estomatite, conjuntivite, artrite. (raros)
- Trato urinária: precipitam em urina ácida →
cristalúria, hematúria, obstrução
- Volume urinário diário ideal - 1200ml
- Cristalúria é mais raro com sulfonamidas mais
solúveis (ex.: sulfisoxazol)
- prevenção da cristalúria: Ingestão de líquidos,
bicarbonato (alcalinização da urina)
- Distúrbios hematopoiéticos - anemia aplástica
(bloqueio da medula), hemolítica (rompimento
da hemácia), granulocitopenia, trombocitopenia.
- Reações hemolíticas → + comuns em pacientes
com deficiência eritrocitária de glicose-6-fosfato
desidrogenase
- Querníctero (encefalopatia bilirrubínica) em
recém nascidos