PENUMOPATIAS OBSTRUTIVAS - DPOC (enfisema, bronquite crônica) - ASMA - PATOLOGIA

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DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA 
E ASMA
Patologia:
Relembrando: 
Brônquios lobares – 3 à direita e 2 à esquerda, paredes cartilaginosas firmes, epitélio colunar ciliado com glândulas subepiteliais produtoras de muco 
Brônquilos – ramificação progressiva dos brônquios – ausência de cartilagem e glândulas submucosas.
Bronquíolos terminais – ramificação subsequente dos bronquíolos
Ácinos – parte distal dos bronquíolos terminais, composto por bronquíolos respiratórios (cada um originando vários alvéolos a partir de suas laterais), ductos alveolares e sacos alveolares.
Pneumócitos 1 – não se dividem e recobrem os alvéolos, facilitando a troca gasosa. 
Penumócitos 2 - secretam surfactante e são importantes na resposta de defesa.
(As paredes alveolares são perfuradas por numerosos poros de Kohn, que permitem a passagem de bactérias e exsudato entre alvéolos.) 
 Doença pulmonar obstrutiva crônica:
É o aumento na resistência do fluxo de ar devido à obstrução parcial ou completa em qualquer nível desde a trauqeia e brônquios maiores aos bronquíolos terminais e respiratórios
Doença pulmonar Restritiva:
É a redução da expansão do parênquima do pulmão e diminuição da capacidade total do pulmão.
Doença pulmonar obstrutiva crônica:
· Doença de pequenas vias aéreas: DPOC lesão crônica é o tabagismo
 Enfisema: destruição da parede alveolar + hiperinsuflação (perda da retração elástica ) 
 Bronquite crônica: tosse produtiva + inflamação das vias aéreas (estreitamento das vias aéreas e aumento da resistência)
· Asma: obstrução reversível hiper-responsividade brônquica desencadeada por alérgenos, infecção e etc. Somente será onsiderada um subtipo da DPOC quando o paciente apresentar limitação do tipo não reversível do fluxo das vias aéreas inferiores comprovada na espirometria cujo VEF1/CVF será menor ou igual à 70% após prova broncodilatadora.
DPOC
· A DPOC é uma limitação do fluxo aéreo das vias aéreas inferiores, não reversível, provocada por uma resposta inflamatória a toxinas inalatórias,
· Muitos pacientes com DPOC apresentam patologia mista, ou seja, das pequenas vias aéreas e dos alvéolos de forma concomitante. (não se separa em só enfisema ou só bronquite crônica )
· Aproximadamente 35-50% de fumantes pesados desenvolvem DPOC contudo 80% da DPOC se desenvolve por causa do tabagismo.
· Sintomas: tose, ecpectoração, sibilância, dispneia
· Fatores de risco: tabagismo, poluentes ocupacionais, hiper-responsividade, polimorfismo genético, fatores individuais como a deficiência de alfa-1-antitripsina, idade superior a 40 anos 
· Função pulmonar: espirometria – VEF1/CVF < 0,7 após broncodilatador.
· È uma lesão crônica não reversível caracterizada por enfisema e bronquite crônica.
Enfisema:
· Alteração do parênquima pulmonar. É caracterizado pela dilatação irreversível dos espaços aéreos distalmente ao bronquíolo terminal, acompanhada por destruição de suas paredes sem fibrose evidente.
É classificado de acordo com sua dilatação anatômica no lóbulo (agrupamentos de ácinos): 
1. Centroacinar : partes centrais ou proximais dos ácinos formadas por bronquilos respiratórios, são afetadas, enquanto os alvéolos distais são poupados. Assim coextistem espaços aéreos enfisematosos e normais no mesmo ácino e lóbulo. (sugere lesão causada por tabagismo/ exposição crônica à fumaça de queima de carvão)
2. Pan-acinar (ou panlobular): os ácinos estão uniformemente aumentados desde o nível do bronquíolo respiratório até os alvéolos em fundo cego terminais.esse tipo de enfisema está associado à deficiência de alfa-1- antitripsina.*
3. Parasseptal ( ou enfisema acinar distal): a porçã proximal do ácino está normal e a parte distal é predominantemente envolvida. (ocorre no pneumotórax espontâneo)
4. Irregular: corresponde ao aumento do espaço aéreo com fibrose – o enfisema irregular recebe esse nome porque o ácino é envolvido irregularmente, está quase invariavelmente associado a uma cicatrização. Na maioria das instancias ele ocorre em focos pequenos e é clinicamente insignificante.
*A alfa-1-antitripsina é uma antiprotease pois inibe a elastase neutrofílica ( enzima responsável por digerir células danificadas/ envelhecidas no pulmão), quando há deficiência da alfa-1-antitripsina ocorre o desequilíbrio da atividade da elastase neutrofílica que uma vez aumentada, aumentará a destruição tecidual. 
A exposição inalatória às toxinas também leva ao aumento da atividade da protease, liberada pelos neutrófilos e outras células inflamatórias e diminuição da atividade anti-protease. (alfa-1-antitripsina).
(As proteases, principalmente a elastase neutrofílica provocam a lise da elastina e do tecido conjuntivo no processo normal de reparação tecidual)
PATOGÊNESE DO ENFISEMA:
OBSTRUÇÃO PULMONAR- enfisema:
· As pequenas vias aéreas são normalmente mantidas abertas pela força elástica do parênquima pulmonar
· A perda do tecido elástico reduz a tração, causando colapso nos bronquíolos durante a expiração.
3 EVENTOS IMPORTANTE NA OBSTRUÇÃO:
1. Hiperplasia de células caliciformes, com rolhas de muco obstruindo a luz
2. Infiltrados inflamatórios nas paredes brônquicas constituídos por neutrófilos, macrófagos, linfócitos B e linfócitos T.
3. Espessamento da parede bronquiolar devido à hipertrofia de músculo liso e fibrose peribrônquica.
ENFISEMA HISTOLOGIA:
Bronquite Crônica:
· Bronquite: inflamação do revestimento dos tubos bronquiais, que impede a entrada e a saída de ar dos pulmões.
· Bronquite crônica: tosse persistente produtiva por no mínimo 3 meses em pelo menos 2 anos consecutivos, na ausência de qualquer outra causa identificável.
· Se persistir por anos, ela pode acelerar o declínio da função pulmonar, provocar cor pulmonale e insuficiência cardíaca ou causar metaplasia atípica e displasia do epitélio respiratório, proporcionando uma transformação cancerosa.
PATOGÊNESE:
1. EXPOSIÇÃO À SUBSTANCIAS NOCIVAS
2. HIPERSECREÇÃO DE MUCO NAS GRANDES VIAS AÉREAS + HIPERTROFIA DAS GLANDULAS SUBMUCOSAS NA TRAQUEIA E NOS BRÔNQUIOS – inflamação aguda que dá o “start” na adaptação celular e que passa a ser crônica: neutrófilos, macrófagos, fibrose... HISTAMINAS E IL-13 são os principais mediadores durante todo o processo.
3. Persistência da bronquite = AUMENTO acentuado das CÉLULAS CALICIFORMES DAS PEQUENAS VIAS AÉREAS (BRÔNQUIOS E PEQUENOS BRÔNQUIOS) – PRODUÇÃO DE MUCO obstrução das vias aéreas.
As infecções não participam do início da bronquite crônica mas provavelmente é importante para sua manutenção e na produção de exacerbações agudas.
EFEITOS:OBSTRUÇÃO POR INFLAMAÇÃO E SECREÇÃO DE MUCO
HIPOXEMIA GERA HIPERCAPNIA E ACIDOSE RESPIRATÓRIA
DECRÉSCIMO DA VENTILAÇÃO E AUMENTO DO DC
HISTOLOGIA: 
	CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS:
	HIPERTROFIA DAS GLÂNDULAS SECRETORAS DE MUCO
	HIPERPLASIA DAS CÉLULAS CALICIFORMES
	INFLAMAÇÃO CRÔNICA
	FIBROSE DAS PAREDES ALVEOLARES
 Hipertrofia das glândulas mucosas
MACROSCOPIA: 
Múltiplos brônquios com exsudato purulento.
		FISOPATOLOGIA- OBSERVAÇÕES CLÍNICAS
 A hiperinsuflação pulmonar, aumenta o esforço respiratório. A força expiratória depende da elasticidade pulmonar, que no caso estará diminuída
 O aprisionamento de ar causa o aumento da capacitância pulmomar (capacidade do pulmão de se enxer) e reduz a elastância pulmonar (componente elástico que exerce trabalho para que o pulmão retorne ao seu estado de repouso com a expiração).
 Os espaços alveolares dilatados às vezes se fundem em bolhas (maior ou igual a 1cm de diâmetro). 
 Comprometimento da troca gasosa: os alvéolos estão mal ventilados porem bem perfundidos (aumento do espaço morto pulmonar) - o sangue venoso recebe pouco oxigênio, em estágios tardios esses trechos mal ventilados se tornarão mal perfundidos devido à hipoxemia crônica.
 Com o tempo esses pacientes começam a reter C02 de forma lenta e progressiva (acidose respiratória) – o rim compensa retendedo HC03 (alcalose metabólica compensatória). Assim na gasometria esses pacientes apresentam uma pCO2alta mas o ph não tão alto. Porém um novo dano ao pulmão (ex pneumonia0 pode descompensar a acidose).
 A DPOC é também uma das principais causasa de cor pulmonale (distúrbio pulmonar que causa aumento da pós-carga do ventrículo direito). Uma vez que com a hipóxia crônica as arteríolas pulmonares sofrem hipertrofia da sua camada de músculos lisos resultando em vasoconstrição e aumento da resistência da circulação pulmonar resultando em hipertensão arterial pulmonar.
ASMA
· Doença crônica das vias aéreas de condução, geralmente causada por uma reação imunológica, marcada por boncoconstrição episódica devido ao aumento da sensibilidade das vias aéreas a uma variedade estímulos, inflamação das paredes brônquicas e aumento da secreção mucosa.
· A doença se manifesta por episódios recorrentes de sibilância, falta de ar, opressão torácica e tosse, particularmente à noite ou no início da manhã – sintomas associados à uma broncoconstrição difusa, porém variável, e a uma limitação do fluxo aéreo, que é ao menos parcialmente reversível, seja espontaneamente ou com tratamento.
FATORES DE RISCO: GENÉTICOS E AMBIENTAIS
· Ácaros, fungos, pólens, animais de estimação, infecções virais, fumaça de cigarro, poluição ambiental, exposição ao frio, escamas de baratas.
Sinais e sintomas: falta de ar, opressão torácica e tosse, sibilância.
CLASSIFICAÇÃO:
	
ATÓPICA
	· Sensibilização a alérgenos e ativação imune geralmente em pacientes com rinite alérgica., eczema.
· Reações mediadas por IgE, mastócitos basófilos. 
· Reações alérgicas ou doenças crônicas (alérgenos). Pólen, poeira, alimentos e fatores genéticos. 
· Teste cutâneo positivos aos alérgenos.
· História familiar positiva
	NÃO ATÓPICA 
	· Sem evidencia de sensibilização a alérgenos, fator genético sem grande influencia
· Resultados de teste cutâneo negativo
· Infecções virais e poluentes. 
· (acredita-se que a inflamação induzida por vírus da mucosa respiratória diminua o limiar dos receptores subepiteliais aos irritantes e os poluentes também podem contribuir para a inflamação crônica e a hiper-reatividade das vias aéreas)
	INDUZIDA POR FARMÁCOS 
	· Raro, indivíduos com rinite recorrente e pólipos nasais.
· Aspirina e AINES: inibição da via ciclo-oxigenase, queda da prostaglandina E (que inibe enzimas que geram fatores pró-inflamatórios) 
	OCUPACIONAL 
	· Fumaça (resinas, epóxiplásticos), poeiras orgânicas e químicas (madeira, algodão, platina), gases (tolueno) e outros compostos químicos.
· Exposição repetida, reação de tipo I, liberação direta de substâncias bronconstritoras e respostas de hipersensibilidade de origem desconhecida.
ASMA ATOPICA- PATOGÊNESE:PROGRESSÃO DA DOENÇA: 
Secreção local aumentada, hipertrofia das glândulas mucosas, hiperplasias de caliciformes, aumento da vascularização, proliferação do músculo liso, fibrose
REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE
RESPOSTA DE CÉLULAS TH2 E IgE AOS ALÉGENOS EM INDIVÍDUOS PRÉ DISPOSTOS 
As células Th2 estimuladas pelas células apresentadoras de antígenos (nesse caso alérgenos) irão produzir Interleucinas que por sua vez ativarão os linfócitos B para secretarem IgE.
A IgE reveste os mastócitos submucosos e a exposição repetida do alérgeno faz com que os mastócitos liberem o conteúdo dos grânulos e produzam citocinas e outros mediadores (induzem a hipersensibilidade imediara e a reação de fase tardia) 
Etiologia: predisposição à hipersensibilidade de tipo I e exposição a gatilhos ambientais
TH2 causa inflamação alégica e libera citocinas:
· IL-4 estimula a produção de IgE 
· IL-5 ativa eosinófilos recrutados localmente
· IL-13 estimula a secreção de muco das glândulas submucosas brônquicas e também produção de IgE pelos linfócitos B.
Reação imediata: broncoconstrição, aumento da produção de muco, vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
Reação de fase tardia: inflamação com recrutamento de leucócitos, eosinófilos, neutrófilos e células T. Principal proteína do eosinófilo causa lesão epitelial e maior constrição das vias aéreas.
· A via aérea asmática é marcada pelo acúmulo de muco na luz brônquica, aumento no número de células caliciformes secretoras de muco na mucosa, hipertrofia das glândulas submucosas, inflamação crônica intensa devido ao recrutamento de eosinófilos, macrófagos e outras células inflamatórias, espessamento da membrana basal e hipertrofia e hiperplasia das células musculares lisas.
 
· IMAGEM C- Desencadeamento da asma: Alérgenos inalados (antígenos) provocam a resposta dominada por TH2, favorecendo a produção de IgE e o recrutamento de eosinófilos.
IMAGEM D-Fase imediata: Na reexposição ao antígeno (Ag), a reação imediata é desencadeada pelo cruzamento induzido pelo Ag da IgE ligado aos receptores Fc nos mastócitos. Essas células liberam mediadores pré-formados que induzem os broncospasmos diretamente ou através de neurônios, aumentam a permeabilidade vascular, a produção de muco e o recrutamento de leucócitos.
IMAGEM E- fase tardia: Os leucócitos recrutados neste local de reação (neutrófilos, eosinófilos e basófilos; linfócitos e monócitos) liberam mediadores adicionais que iniciam a fase tardia da asma. Vários fatores liberados dos eosinófilos (p. ex., principal proteína básica, proteína catiônica eosinofílica) também causam danos ao epitélio.
FATORES DE RISCO: SUSCETIBILIDADE GENÉTICA
· Multigênica 
· Geralmente está associada com o aumento da incidência de outras disfunções alérgicas
· Um locus de suscetibilidade à asma está localizado no cromossomo 5q, próximo ao grupo de genes que codificam as citocinas IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 e o receptor de IL-4.
FATORES AMBIENTAIS:
A asma é uma doença de sociedades industrializadas onde a maioria das pessoas vive nas cidades
· Poluentes aerotransportados podem servir como alérgenos para iniciar a resposta TH2.
EFEITOS DA ASMA:
INFLAMAÇÃO + BRONCOCONSTRIÇÃO + HIPER-RESPONSIVIDADE + REMODELAÇÃO
HISTOLOGIA
 CRISTAIS DE CHARCOT-LEYDEN
COMPOSTO POR UMA PROTEÍNA GALECTINA 10
PRECIPITADO CRISTALINO, DECORRENTE DA DEGENERAÇÃO DE EOSINÓFILOS
SETA VERDE: 
HIPERPLASIA DE CÉLULAS CALICIFORMES
SETA PRETA: 
FIBROSE DA MEMBRANA SUB-BASAL
SETA AMARELA:
 INFLAMAÇÃO EOSINOFÍLICA
SETA AZUL:
HIPERTROFIA MUSCULAR
 
ESPIRAIS DE CURSCHMANN
MUCO ENVOLTO EM FIBRILAS