Resumo - Fisiopatologia da DPOC

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Resumo - Fisiopatologia da DPOC
Diferenças entre doenças pulomares obstrutivas e restritivas
Doenças pulmonares obstrutivas são caracterizadas pelo aumento da resistência ao fluxo aéreo (causado por 
obstrução parcial ou completa de qualquer nível do trato respiratório)
enfisema
bronquite crônica
bronquiectasia 
asma
Capacidade vital forçada (CVF) normal ou levemente diminuída
Volume expiratório forçado em 1 segundo diminuído em testes de função pulmonar
Doenças pulmonares restritivas são caracterizadas pela redução na expansão do parênquima pulmonar e diminuição 
da capacidade pulmonar total
Taxa de fluxo expiratório normal ou proporcionalmente menor
Defeitos restritivos ocorrem em 2 situações:
distúrbios da parede torácica → poliomielite, obesidade grave, doenças da pleura e cifoescoliose
doenças intersticiais e infiltrativas crônicas → pneumoconioses, fibrose intersticial de etiologia desconhecida
Doenças Pulmonares Obstrutivas 
Possuem características anatômicas e clínicas diferentes entre si
DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica → enfisema e bronquite crônica
gatilho em comum = cigarro
geralmente é resultado de uso intenso de cigarro com longa duração
aumento do tabagismo, poluentes ambientais e exposições nocivas → aumento dos casos de DPOC
Asma possui broncoespasmo reversível → diferença do enfisema e bronquite crônica
exceção: alguns pacientes com componente irreversível sob outros aspectos
alguns pacientes com DPOC tem componente reversível sob outros aspectos
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Enfisema
Caracterizada pelo aumento irreversível dos espaços aéreos distalmente ao bronquíolo terminal, acompanhado por 
destruição de suas paredes sem 
fibrose óbvia
Existe uma nítida associação entre o hábito intenso de fumar cigarros e o enfisema
Tipois de Enfisema
Classificado de acordo com sua distribuição anatômica no lóbulo
lóbulo = agrupamento de ácinos (as unidades respiratórias terminais)
4 tipos principais: 
(1) centroacinar
(2) pan-acinar
(3) parasseptal
(4) irregular
Centroacinar e pan-acinar causam uma obstrução clinicamente significativa do fluxo aéreo (Fig. 15-6)
o enfisema centroacinar é muito mais comum que a forma pan-acinar, constituindo mais de 95% dos casos
Enfisema Centroacinar / Centrolobular
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Partes centrais ou proximais dos ácinos (formadas por bronquíolos respiratórios)
Álveolos distais poupados
Existem tanto espaços aéreos enfisematosos quanto normais no mesmo ácino e lóbulo
Lesões são mais comuns e geralmente mais severas nos lobos superiores, particularmente nos segmentos apicais
Paredes dos espaços enfisematosos frequentemente contêm grandes quantidades de um pigmento preto
Inflamação ao redor dos brônquios e bronquíolos é comum
No enfisema centroacinar severo, o ácino distal também pode estar envolvido, e a diferenciação do enfisema pan-
acinar é dificultada
Enfisema centroacinar ocorre predominantemente em fumantes inveterados, muitas vezes em associação com 
bronquite crônica
A. Enfisema centroacinar. As áreas centrais exibem lesão enfisematosa acentuada (E), cercada por espaços alveolares 
relativamente poupados.
Enfisema Pan-acinar / Panlobular
 Ácinos uniformemente aumentados desde o nível do bronquíolo respiratório até os alvéolos em fundo cego terminais 
(Figs. 15-6C e 15-7B)
O prefixo “pan” refere-se ao ácino por completo, mas não a todo o pulmão
Tende a ocorrer mais frequentemente nas zonas mais baixas e nas margens anteriores do pulmão e geralmente é 
mais severo nas bases
Está associado à deficiência de α1-antitripsina (α1-AT)
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B. Enfisema pan-acinar envolvendo todo o lóbulo pulmonar.
Enfisema Acinar Distal / Parasseptal
Porção proximal do ácino está normal e a parte distal é predominantemente envolvida
Mais notável em áreas adjacentes à pleura, ao longo dos septos de tecido conjuntivo lobular e nas margens dos 
lóbulos
Ocorre em locais adjacentes a áreas de fibrose, cicatrização ou atelectasia e geralmente é mais severo na metade 
superior dos pulmões
Múltiplos espaços aéreos aumentados e contínuos, de menos de 0,5 cm a mais de 2,0 cm de diâmetro, às vezes 
formando estruturas císticas
Este tipo de enfisema provavelmente é a base de mitos casos de pneumotórax espontâneo em adultos jovens
Aumento do Espaço Aéreo com Fibrose / Enfisema Irregular
O ácino é envolvido irregularmente
Está quase invariavelmente associado a uma cicatrização
Consequentemente, esta pode ser a forma mais comum de enfisema, uma vez que a pesquisa cuidadosa da 
maioria dos pulmões na necropsia exibe uma ou mais cicatrizes derivadas de um processo inflamatório curado
Na maioria dos casos, estes focos de enfisema irregular são assintomáticos e clinicamente insignificantes
Patogenia
DPOC caracterizada por inflamação crônica leve em todas as vias aéreas, parênquima e vasculatura pulmonar
Macrófagos, linfócitos TCD4+ e TCD8+ e neutrófilos aumentados em várias áreas do pulmão
Cél. inflamatórias → liberação de mediadores = leucotrieno B4, IL-8, TNF → danos na estrutura pulmonar
Embora os detalhes da gênese das duas formas mais comuns de enfisema – centroacinar e pan-acinar – ainda não 
sejam bem definidos, a hipótese mais plausível para explicar a destruição das paredes alveolares é o mecanismo 
de protease-antiprotease, auxiliado e estimulado pelo desequilíbrio de oxidantes e antioxidantes
e pacientes com uma deficiência genética da antiprotease α1-antitripsina apresentam uma tendência 
notavelmente maior de desenvolver enfisema pulmonar, que é aumentada pelo tabagismo
α1-antitripsina (presente no soro, em fluidos tissulares e macrófagos) = inibidor importante das proteases 
(particularmente a elastase) secretadas por neutrófilos durante a inflamação
é codificada por genes expressos de um modo codominante no lócus do inibidor de proteinase (Pi) no 
cromossomo 14
lócus Pi é extremamente polimórfico, com muitos alelos diferentes
o mais comum é o alelo normal (M) e o fenótipo correspondente
1. Os neutrófilos (a principal fonte de proteases celulares) são normalmente sequestrados em capilares periféricos, 
incluindo os do pulmão, e alguns têm acesso aos espaços alveolares.
2. Qualquer estímulo que aumente o número de leucócitos (neutrófilos e macrófagos) no pulmão ou a liberação de seus 
grânulos contendo protease aumenta a atividade proteolítica.
3. Com baixos níveis séricos de α1-antitripsina, a destruição do tecido elástico não é reprimida, resultando em 
enfisema.
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💡 Considera-se que o enfisema resulte do efeito destrutivo de uma elevada atividade de protease em indivíduos 
com baixa atividade antiprotease.
Patogenia do enfisema: A atividade excessiva de protease e as espécies reativas de oxigênio têm efeitos aditivos e 
contribuem para o dano tissular. A deficiência de α1-antitripsina (α1-AT) pode ser congênita ou “funcional” como resultado
de inativação oxidativa.
Em indivíduos com níveis normais de α1-antitripsina, o enfisema pode se desenvolver em indivíduos fumantes de acordo 
com:
1. Em fumantes, ocorre acúmulo de neutrófilos e macrófagos nos alvéolos. O mecanismo da inflamação não está 
totalmente claro, mas possivelmente envolve os efeitos quimioatraentes da nicotina, assim como os efeitos de 
espécies reativas de oxigênio contidas no fumo. Estas ativam o fator de transcrição NF-κB, que aciona os genes que 
codificam TNFe quimiocinas, incluindo IL-8. Estes, por sua vez, atraem e ativam os neutrófilos.
2. Os neutrófilos acumulados são ativados e liberam seus grânulos, ricos em uma variedade de proteases celulares 
(elastase neutrofílica, proteinase 3 e catepsina G), resultando em lesão tissular.
3. O tabagismo também aumenta a atividade da elastase em macrófagos; a elastase dos macrófagos não é inibida pela 
α1-antitripsina e, na verdade, pode digerir proteoliticamente esta antiprotease. Existem cada vez mais evidências de 
que, além da elastase, as metaloproteinasesda matriz derivadas de macrófagos e neutrófilos também atuam na 
destruição dos tecidos.
Tabagismo tem papel na perpetuação do desequilíbrio de oxidantes-antioxidantes na patogenia do enfisema
normal: pulmão com complemento saudável de antioxidantes (superóxido mutase, glutationa) → mantém lesão 
oxidativa mínima
Fumação com espécies reativas de oxigênio/radicais livre → depleção dos mecanismos antioxidantes → dano 
tissular
neutrófilos contribuem para o pool de espécies reativas de oxigênio nos alvéolos
consequência secundária: lesão oxidativa → inativação das antiproteases nativas → deficiência funcional de α1-
antitripsina mesmo em pacientes sem deficiência da enzima
Perda de tecido elástico (recuo elástico) nas paredes dos alvéolos → redução da tração radial → colapso dos 
bronquíolos respiratórios durante a expiração → obstrução funcional do fluxo aérea (ausência de obstrução 
mecânica)
Diversas alterações são observadas:
1. metaplasia de células caliciformes com muco obstruindo a 
luz.
2. infi ltração inflamatória das paredes por neutrófilos, macrófagos, células B (algumas vezes formando folículos), 
células T CD4 e CD8+.
3. espessamento da parede bronquiolar devido a hipertrofia de músculo liso e fibrose peribrônquica
Alterações → estreitamento da luz bronquiolar → obstrução das vias aéreas
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Curso clínico
Manifestações clínicas começam a aparecer a partir da lesão de 1/3 do parênquima pulmonar
Primeiro sintoma = dispneia
progride de modo estável
Queixa principal de alguns pacientes é tosse e sibilo → pode ser confundido com asma
Tosse e expectoração são variáveis (dependem da extensão da bronquite associada)
Perda de peso: comum; pode ser severa no nível de sugerir tumor maligno oculto
Classicamente:
tórax em barril
dispneia
prolongamento óbio da expiração
senta-se inclinado para frente em posição encurvada
respira por lábios franzidos
Morte da maioria dos pacientes com enfisema:
1. acidose respiratória e coma
2. insuficiência cardíaca direita
3. colapso maciço dos pulmões secundários a pneumotórax
Opções terapêuticas:
broncodilatadores
esteroides
bulectomia
cirurgia de redução do volume pulmonar (pacientes selecionados) e transplante de pulmão
Bronquite crônica
Definição clássica: o tosse persistente com produção de escarro por, no mínimo, 3 meses em pelo menos 2 anos 
consecutivos, na ausência de qualquer outra causa 
identificável
Bronquite crônica, quando persiste por anos, pode:
1. progredir para DPOC
2. provocar cor pulmonale e insufuciência cardíaca
3. causar metaplasia atípica e displasia do epitélio respiratório → terreno fértil para transformação cancerosa
Patogenia
Fator primário = irritação de longa duração por substâncias inaladas como 
fumaça de tabaco (90% dos pacientes são fumantes)
pós de grãos, algodão e sílica
Característica mais precoce = hipersecreção de muco pelas vias aéreas, associada a uma hipertrodia das glândulas 
submucosas na traqueia e brônquios
Neutrófilos → liberação de proteases (elastase neutrofílica, catepsina, metaloproteinases da matriz) → estímulo → 
hipersecreção de muco
BC persiste → aumento das cél. caliciformes das pequenas vias aéreas → produção excessiva de muco → 
obstrução de vias aéreas
Hipertrodia das glândulas submucosas e aumento das cél. caliciformes = reação mataplásica protetora contra 
fumaça de tabaco e poluentes
A infecção é importante para a manutenção da BC e pode ser crítica na produção de exacerbações agudas
Cigarro:
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interfere na atividade ciliar do epitélio respiratório
pode causar lesão direta do epitélio das vias aéreas
inibe capacidade de eliminação de bactérias pelos leucócitos brônquicos e alveolares
Aspectos Clínicos
sintoma primordial = tosse persistente com produção de catarro
eventualmente surge dispneia ao esforço
com a passagem de tempo e continuação do tabagismo, outros elementos de DPOC podem aparecer: hipercapnia, 
hipoxemia, cianose leve
muitos pacientes com DPOC apresentam BC e enfisema
BC severa de longa duração:
geralmente leva a cor pulmonale com insuficiência cardíaca
Asma
Distúrbio inflamatório crônico das vias aéreas que causa episódios recorrentes de sibilos, falta de ar, opressão 
torácica e tosse, particularmente à noite ou no início da manhã
broncoconstrição difusa e limitação do fluxo aéreo (parcialmente reversível, espontaneamente ou com 
tratamento)
Aspectos característicos:
aumento da reatividade das vias aéreas a uma variedade de estímulos → broncoconstrição episódica
inflamação das paredes dos brônquios 
aumento da secreção de muco
Pacientes com asma apresentam crises de dispneia, tosse, sibilos de severidade variável decorrentes de episódios 
súbitos de broncoespasmo
A asma pode ser classificada em:
atópica (evidência de sensibilização a alérgenos, geralmente em um paciente com história de rinite alérgica, 
eczema)
não atópica (sem evidência de sensibilização a alérgenos)
Em qualquer delas, os episódios de broncoespasmo podem ser desencadeados por diversos mecanismos, como:
infecções respiratórias (especialmente infecções virais)
exposição ambiental a irritantes (p. ex., fumaça, vapores)
ar frio
estresse
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exercício
Asma Atópica
Reação de hipersensibilidade tipo I (mediada por IgE)
Geralmente começa na infância
Desencadeada por alérgenos ambientais (poeira, pólen, excretas de baratas ou animais e alimentos)
Asma não Atóica
Não apresenta evidências de sensibilização a alérgenos
Infecções respiratórias por vírus (rinovírus, vírus parainfluenza) = gatilhos comuns da asma não atópica
Irritabilidade excessiva da árvore brônquixa 
Inflamação induzida por vírus da mucosa respiratória → diminuição do limiar dos receptores vagais subepiteliais aos 
irritantes
Patogenia
Asma atópica
principais fatores etiológicos:
predisposição genética à hipersensibilidade tipo I
indivíduos propensos a desenvolver reações intesas de TH2 contra antígenos ambientais/alérgenos 
exposição a gatilhos ambientais
Sensibilização inicial a alérgenos inalados → estimulam indução de cél. TH2 → secreção de citocinas → inflamação 
alérgica → produção de IgE e outros anticorpos pela cél. B
citocinas:
IL-4 (estimula produção de IgE)
IL-5 (ativa eosinófilos recrutados localmente)
IL-3 (estimula secreção de muco e também promove produção de IgE por cél. B)
Exposição repetida ao alérgeno → mastócitos liberam conteúdo dos grânulos + citocinas e mediadores → reação de 
fase inicial (hipersensibilidade imedata) e reação de fase tardia
Reação de fase imediata
broncoconstrição
desencadeada por estimulação direta de receptores vagais parassimpáticos subepiteliais por meio de 
reflexos centrais e locais
aumento da produção de muco
graus variáveis de vasodilatação com aumento da permeabilidade vascular 
Reação de fase tardia
inflamação com recrutamento de leucócitos, eosinófilos, neutrófilos e cél. T
mastócitos, cél. epiteliais e cél. T → quimiocinas → recrutamento de leucócitos
cél. epiteliais produzem citocinas em resposta a agentes infecciosos, drogas, gases e mediadores inflamatórios
2° onda de mediadores estimulam reação tardia
Com o tempo, surtos repetidos de exposição ao alérgeno e reações imunes resultam em alterações estruturais na parede 
brônquica, referidas como “remodelagem das vias aéreas”. Essas alterações, descritas mais detalhadamente adiante, 
incluem hipertrofia e hiperplasia da musculatura lisa brônquica, dano epitelial, aumento da vascularidade das vias aéreas, 
maior hipertrofia/ hiperplasia das glândulas mucosas subepiteliais e deposição de colágeno subepitelial. As complexas 
interações entre o sistema imunológico, o epitélio das vias aéreas e os tecidos mesenquimais nas vias aéreas são pouco 
compreendidas.
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A e B. Comparação de um brônquio normal com o de uma pessoa com asma. Observar o acúmulo de muco na luz 
brônquica resultante do aumento no número de células caliciformessecretoras de muco na mucosa e de hipertrofia das 
glândulas submucosas. Além disso, ocorre inflamação crônica intensa devida ao recrutamento de eosinófilos, 
macrófagos e outras células inflamatórias. A membrana basal subjacente ao epitélio mucoso está espessada, e existem 
hipertrofia e hiperplasia das células musculares lisas. 
C. Alérgenos inalados (antígenos) estimulam uma resposta dominada por TH2, favorecendo a produção de IgE e o 
recrutamento de eosinófilos (preparação ou sensibilização). 
D. Na reexposição ao antígeno (Ag), a reação imediata é desencadeada pela ligação cruzada induzida por Ag de IgE 
ligada a receptores de IgE nos mastócitos. Essas células liberam mediadores pré-formados. Coletivamente, seja 
diretamente ou por reflexos neuronais, os mediadores induzem broncoespasmo, aumento da permeabilidade vascular e 
produção de muco e recrutam outras células liberadoras de mediadores do sangue. 
E. A chegada dos leucócitos recrutados (neutrófilos, eosinófilos e basófilos; linfócitos e monócitos) sinaliza o início da 
fase tardia da asma e uma nova rodada de liberação de mediadores de leucócitos, endotélio e células epiteliais. Os 
fatores, particularmente os dos eosinófilos (p. ex., proteína básica maior, proteína catiônica eosinofilica), também causam 
lesão do epitélio. GM-CSF, fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos.