ANTINFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDAIS AINES

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Antinflamatórios Não Esteroidais (AINES)
 Marianne Moura Odontologia- UFPE
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Antinflamatórios não esteroidais (aines)
= Os antinflamatórios não esteroidais vão pertencer a um grupo de fármacos de estrutura química bastante distinta, os quais apresentam características atribuídas a eles. 
= Esses fármacos apresentam em comum três propriedades farmacológicas, eles são ANTINFLAMATÓRIOS, ANALGÉSICOS E ANTI-PIRÉTICOS, mas acontece que dentro desse grande grupo alguns fármacos são ótimos nas três funções e outros são melhores como analgésicos e anti-piréticos, porém ruins como antinflamatórios. Mas, de uma forma ou de outra, todos esses fármacos tem maior ou menor intensidade, desencadeiam atividade antinflamatória, analgésica e anti-pirética. TODOS ELES SÃO BONS ANTI-PIRÉTICOS, porém esse efeito só vai ser verificado em indivíduos com aumento da temperatura corporal decorrente do aumento da concentração do pirógeno andógeno derivado do metabolismo do ácido araquidônico (prostaglandinas da série E2). 
=Como antinflamatórios eles são sobretudo utilizados no tratamento de inflamações crônicas, como analgésicos serão bastante efetivos para aliviar dores que estão numa escala de leve a moderada (cefaleias, odontalgias etc), pois geralmente essa dor leve/moderada está relacionada com o processo inflamatório. 
como ocorre o funcionamento desses fármacos?
Todos esses fármacos vão exercer três funções (antinflamatórios, analgésicos e anti-piréticos), pois agirão da mesma forma no organismo. Os AINES utilizam o mecanismo de bloqueio as isoformas de cicloxigenases, de imediato podemos concluir que as isoformas das cicloxigenases são, na verdade, o alvo farmacológico dos AINES.
Ao inibirem as isoformas das cicloxigenases, os AINES reduzem a biossíntese dos prostanóides e, consequentemente, da produção das prostaglandinas da série E2 que são agentes pró-inflamatórios, álgicos e pirogênicos que induzem inflamação, febre e dor. Não são os únicos prostanóides envolvidos na resposta inflamatória, mas são os que tem os principais efeitos do processo inflamatório, dor e febre .
 Não existe nenhum indício que essas drogas interfiram na produção dos metabolitos derivados da via das LOCs, ou seja, das isoformas de cicloxigenase, mas com o bloqueio delas eu disponibilizarei muito mais substrato para as vias das lipoxigenases, ou seja, mais ácido araquidônico ficará disponível para a produção de derivados dessa via, destacando os leucotrienos que são potentes agentes para contração da musculatura lisa uterina, fato que não é interessante para indivíduos asmáticos que apresentam uma hiper-reatividade brônquica característica, por exemplo. 
Os antinflamatórios não esteroidais, geralmente, são utilizados por longos períodos para tratamento de processos inflamatórios crônicos. Não existe nenhuma possibilidade que o uso prolongado desse medicamento desencadeie nenhum tipo de dependência química e nem psicológica no indivíduo, ao contrário da morfina, por exemplo. 
CONCLUSÃO: O mecanismo de ação vai ser decorrente da capacidade desses compostos de provocarem inibição periférica, é como se eles fossem um falso substrato para as isoformas de cicloxigenases, eles inibem tanto em nível periférico quanto central essas isoformas e dessa inibição resulta numa redução significativa dos mediadores que tem envolvimento com a inflamação, dor e febre (prostaglandinas). 
PRINCIPAIS classeS DOS AINES 
SALICILATOS: Nesse grupo, nós vamos ter o fármaco mais popular do mundo, a aspirina (ácido acetilsalicílico ou AAS), além de outros dois fármacos que são utilizados por via tópica/local que são o ácido salicílico (apresenta uma propriedade chamada queratolítica, que é a capacidade desse composto de promover descamação das células epiteliais mortas, isso faz com que ele seja utilizado quando há necessidade de remover essas células epiteliais em casos de calos, verrugas ou para tratar rachadura dos pés. É altamente vesicante e não é utilizada por uso sistêmico pois irrita a mucosa gástrica) e o salicilato de metila (utilizado a praticas em que indivíduos estão envolvidos a traumas onde os indivíduos podem desenvolver processos inflamatórios repetidas vezes, por exemplo atletas. O salicilato de metila está presente no gelol). É o único grupo com fármaco utilizado como anti-agregante plaquetário e queratolítico. 
A aspirina é derivada do ácido salicílico, através de reação de semi-síntese acetilando o ácido salicílico se chegou ao acetilsalicílico com o propósito de encontrar um composto que também tivesse as três características de um AINE, entretanto fosse menos tóxico. De fato, a aspirina é menos tóxica, mas é metabolizada a ácido salicílico. A aspirina hoje não tem uso clínico para tratar dor/febre/inflamação, pois temos atualmente inúmeros outros AINES tão efetivos quanto e com menos efeitos colaterais. Todos os AINES, com excessão da aspirina, vão inibir reversivelmente as isoformas de cicloxigenases. Ela é o único fármaco desse grupo que causa inibição irreversível (na COX-1 e COX-2 em doses mais altas), a qual é mais impactada nas plaquetas, que são células que produzem tromboxano A2 e, por serem células que não possuem núcleo, quando essa inibição ocorre elas deixam de promover tromboxano A2 e só teremos outras plaquetas capazes de produzir quando temos uma nova leva de plaquetas. Em função disso ela tem uso clínico como antiagregante plaquetário, causando efeito preventivo em pacientes que tem risco de acidente trombo embólicos. 
TOXICIDADE: 
· Intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia) 
· Ulceração da mucosa com sangramento
· Distúrbios do equilíbrio hidro-eletrolítico (acidose respiratória/metabólica) – PODE LEVAR A MORTE 
DERIVADOS INDÓLICOS: A isoforma COX-2 foi identificada nos anos 90 e foi evidenciado que a expressão gênica da COX-2 era aumentada durante o processo de inflamação. Após muitos estudos sobre a via de sinalização da inflamação e a partir dessa identificação da COX-2 com a associação com o processo inflamatório a indústria farmacêutica buscou outros fármacos que fossem mais seletivos para a COX-2, a partir da aspirina, que serviu como referencia, foi descoberto outros fármacos. Os primeiros foram os derivados endólicos que são: indometacina, sulindaco e diclofenaco. Interferem na motilidade dos polimorfonucleares, eliminados através da bile e submetidos a circulação entero-hepatica e secreção tubular. 
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO: Outro grupo achado com seletividade para COX-2. Fazem parte desse grupo alguns fármacos como: naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno etc... 
A seletividade de ambos os derivados entre a COX-1 e 2 era mínima, além de tempo de meia vida bem mais longo, em contrapartida eram mais potentes que a aspirina, ou seja, eu preciso de doses menores para garantir o mesmo efeito que ela. EM TERMO DE EFICÁCIA FARMACOLÓGICA A ASPIRINA É MELHOR QUE TODOS OS AINES. 
DERIVADOS DA PIRAZOLONA E DERIVADOS DO PARAMINOFENOL: Forte atividade analgésica e anti-pirética, porém fracos antinflamatórios terão uma seletividade maior pela isoforma de origem central (COX-3 ou variante genética da COX-1, dependendo do autor). Por essa razão que a maioria dos outros AINES são contraindicados para tratar dengue, principalmente se ela não é diagnosticada entre hemorrágica ou não, pois ambos irão inibir a formação de tromboxano A2. A dipirona é hoje a droga de escolha para que eu possa aliviar a dor e reduzir a temperatura corporal nesses indivíduos pelo fato dessa maior seletividade pelas isoformas de origem central isentar as isoformas de origem periférica e ai o impacto na produção de tromboxano A2 não é clinicamente significante como é com os outros AINES. 
Embora os derivados do paraminofemol, como no caso do paracetamol, também tenham maior seletividade às isoformas de origem central, seus metabólitos são tóxicos para o fígado, como a dengue também compromete a função renal a dipirona vai ser a droga de escolha.
TOXICIDADE:
Derivados da Pirazolona: não se deve usar com uso crônico. Ex:Dipirona 
· Agranulocitose/Granulocitopenia: redução da formação de granulócitos/neutrofilos/basófilos e eosinófilos.
· Anemia aplástica: formação de hemácias defeituosas 
Derivados do Paraminofenol: 
· Hepatotoxicidade (overdose) – hepatite medicamentosa. 
O paracetamol sofre um processo de conjugação que gera metabólitos sem atividade tóxica, sem atividade farmacológica, são derivados glicuronados em conjugação com ácido glicurônico que são excretados pela urina sem causar nada. Já na reação de fase 1 agindo sobre o paracetamol, vai dar origem a um metabolito muito toxico para o nosso tecido hepático (NAPQI), em doses terapêuticas nosso glutation anula a sua toxicidade e ele é eliminado através da urina, mas em doses tóxicas e em um indivíduo já com comprometimento hepático, esse metabólito é produzido num percentual que nosso glutation não é suficiente para conjugar todo ele, começando a lesar nossos hepatócitos levando a morte celular. USAR N ACETIL CISTEÍNA, vai neutralizar fazendo o papel do glutation. 
FENAMATOS: São excelentes analgésicos e fracos antinflamatórios. O ácido mefenâmico é um aliado forte no gênero feminino, pois vai estar presente na maioria dos fármacos utilizados para aliviar cólica menstrual ou disminorreias. Ele vai agir antagonizando os receptores de prostaglandinas, onde existe sobretudo na musculatura lisa uterina, que durante a menstruação a produção das mesmas aumenta bastante. Antagonizando esses receptores alivia-se as cólicas menstruais. 
Alguns autores classificam esses três últimos grupos como analgésicos não narcóticos, pois possuem potente atividade analgésica e não narcótica, diferentemente do que ocorre com a morfina e seus correlatos. Eles não deprimem o SNC e não induzem sono nos indivíduos. 
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2: Essa denominação advem do fato de que esses fármacos inibem muito mais a COX-1 do que a COX-2 e, portanto, a produção da isoforma COX-1 que está associada a produção de prostanóides envolvidas na nossa homeostase é bem menor do que aqueles não seletivos. A nimesulida é a mais utilizada para o tratamento de processos inflamatórios nas especialidades médicas. 
INIBIDORES ALTAMENTE SELETIVOS A COX-2: A indústria farmacêutica buscou ainda outros fármacos que fossem ainda mais seletivos a COX-2, achando esse grupo. Dentro desse grupo temos a Celacoxibe (celebra) e o Heterocoxibe (arcoxia), potentes analgésicos, anti-piréticos e antinflamatórios e tem elevada seletividade pela COX-2. Acontece que alguns desses fármacos foram retirados do mercado, pois logo quando foram introduzidos e prescritos vários indivíduos apresentaram AVC e foram à óbito. Isso advém do fato que a inibição absoluta e seletiva da COX-2 não é interessante para indivíduos com hipertensão e distúrbios cardiovasculares, pois a COX-2 é a isoforma expressa constitutivamente nos vasos e que é a grande responsável pela produção da prostaciclina no vaso, a qual é importante para manter, juntamente ao tromboxano A2 ou outros mecanismos, o equilíbrio entre a fluidez e a microvasculatura do vaso. Então esses indivíduos podem até utilizar, mas com bastante cautela. 
papéis da cox- 1 e cox-2 e a inibição pelo aineS
Aqueles medicamentos que inibem indistintamente COX-1 tanto COX-2, o impacto fisiológico vai ser bem maior em relação aqueles medicamentos com seletividade a isoforma COX-2, porque a COX-1 vai estar envolvida na produção de prostaglandinas com funções fisiológicas em diversos órgãos e obviamente a sua inibição vai acarretar impactos nesses mesmos órgãos. A COX-2 está expressa em maior quantidade no processo inflamatório, por tanto os mais seletivos para ela terão esses efeitos colaterais minimizados em relação aos não seletivos.
Um dos impactos mais importantes na utilização de AINES que inibem a COX-1 são os disturbios gastrointestinais, os quais vão ser minimamente reduzidos com os seletivos. 
CLASSIFICAÇÃO DOS AINES 
A classificação dos AINES também se dá em função da sua seletividade pelas isoformas da cicloxigenase.
Inibidores seletivos: Aspirina é um inibidor seletivo de COX-1 em baixas doses, seria equivalente a dose pediátrica no adulto. Por isso que essa dose de 100mg é utilizada nesses adultos que estão propensos à Acidentes Cardiovasculares, é uma prevenção que não tem nenhum valor em individuos que não tem esse fator de risco. Então em baixas doses inibe a COX-1 (nas plaquetas está associada com a produção de Tromboxano A2, que é um agregante plaquetário. Logo, se eu inibo irreversívelmente a COX-1 nesses individuos de risco eu reduzo a agregação plaquetária e acidentes tromboembólicos).
ANALGÉSICOS
São tradicionalmente prescritos para aliviar a dores leves/moderadas. 
· Cefaléias
· Mialgias
· Dor Odontológica
· Artralgias
· Dor Pós-Operatória
· Dismenorréia
Esse efeito analgésico é atribuído pela capacidade desses compostos de interferirem com a ação das prostaglandinas seja, no caso da maioria deles, inibindo as isoformas de cicloxigenase resultando na redução da biossíntese das mesmas e na influencia desses prostanoides na indução de dor, febre e inflamação. A excessão entre os AINES são os Fenamatos que, ao contrário dos outros, não causam o bloqueio da formação de prostaglandinas, mas sim funcionam como antagonistas dos receptores de prostaglandinas que são receptores do tipo acoplados a proteína G que estão presentes na superfícies das membranas das células que apresentam esses receptores. 
EXPLICANDO A IMAGEM:As prostaglandinas destacando as da série E2, no processo inflamatório agem nos nociceptores (terminações nervosas que captam estimulos de dor), esses receptores para as PGE2 (EP1,EP2,EP3,EP4), os subtipos 1 e 4 estão envolvidos nessa sensibilização neuronal, então quando estimulados por esses prostanóides há uma redução no limiar de disparo desses neuronios, eles ativam vias de sinalização da dor e esse neuronio fica muito mais sensível. Quando eu bloqueio a biossintese desses prostanoides eu retiro a influencia dos mesmos nesses neuronios aliviando a dor. No caso dos fenamatos não é o bloqueio da biossíntese, mas sim como antagonista desses receptores de prostanóides. 
2- Adquiridas
ANTI-PIRÉTICOS
A febre acontece por pirógenos endógenos sobre o nosso centro termorregulador e dentre eles nós temos um derivado do metabolismo do ácido araquidônico (prostanóides) e os AINES, ao bloquearem sua biossíntese, reduzem também a sua influencia no centro termorregulador e dessa forma reduz a temperatura corporal. Por isso só irão reduzir a temperatura corporal caso esteja envolvido com o prostanóide, pois, bloqueando essa biossíntese, reduz a temperatura corporal. 
ANTINFLAMATÓRIOS 
O mecanismo responsável é o mesmo pelos dois outros, inibindo a biossíntese de prostanóides que agem na microvasculatura, promovendo vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, facilitando migração leucocitária, extravasamento de fluídos etc... Os AINES, diferentemente dos anti-histaminicos são utilizados para tratar processos inflamatórios crônicos, tomando-os por longos períodos, inclusive podendo tomar para o resto da vida. 
· Artrite reumatóide
· Artrite gostosa
· Espondilite Anquilosante
· Osteoartrite
Alguns fármacos, sobretudo os que vem pós aspirina, são apontados como responsáveis por diminuir a migração leucocitária, a qual é considerada um evento essencial para que a resposta inflamatória ocorra, alguns deles interfere nessa migração de dois grupos de células extremamente importantes, principalmente no inicio mas também na continuação. Essas células são os polimorfonucleares (neutrófilos serão os mais afetados) e os monócitos que saem dos nossos vasos e transformam-se em macrófagos nos tecidos. 
EFEITOS COLATERAIS
São o resultado da interferência dos prostanóides, inclusive os fisiologicamente necessários. Esses efeitos serão mais intensos na medida que o AINE for menos seletivo.
· Distúrbios Gastrointestinais (ÚLCERA) : No tecido do trato digestório temos a expressão das duas isoformas constitutivamente, com os AINES mais seletivos eu inibo a COX-2, masa COX-1 que é a principal envolvida na produção de prostanóides com ação citoprotetora nessa mucosa não é tão afetada. Geralmente, juntamente ao AINE, usa-se fármacos protetores da mucosa gastrica, seja ele um inibidor de bomba como o omeprazol ou de próprias prostaglandinas como misoprostol. 
· Renal: Os AINES podem causar quadros de insuficiencia renal, mas com minima probabilidade em pessoas com os rins normais. 
· Inibição da Agregação Plaquetária: Aumento do tempo de sangramento em função da capacidade desses compostos inibirem a produção do tromboxano A2. 
· Reações anafilactóides: Se desencadeiam nos individuos hiperssensíveis a alguns antinflamatórios não esteróides (dipirona, nimesulida,aspirina..)
· Inibição da motilidade uterina: Contraindicado no final da gestação. 
FARMACOCINÉTICA
Eles são, de fato, ácidos orgânicos fracos com ótima absorção quando administrados por via oral, parenteral e uso tópico. Apresentam preferencia por se fixarem à albumina, uns apresentam grau de fixação maior ou menor, variando de um fármaco para outro. 
Em função dessa variação o tempo de meia vida também varia, os fármacos mais recentes tem um tempo de meia vida bem mais longo, isso é conveniente para os indivíduos tratados cronicamente, pois o tempo de administração vai ser bem maior. Em termos de metabolismo, eles são metabolizados pelas enzimas hepáticas, esse metabolismo gera produtos que não apresentam atividade antinflamatória, anti-pirética e analgésica. Alguns podem desencadear metabolitos tóxicos, porém em doses terapêuticas esses metabolitos são excretados sem problemas. São eliminados pela urina ou fezes. Bom saber isso para indivíduos com problemas renais, por exemplo, nesse caso deve-se escolher um AINE que seja eliminado pelas fezes.