APG S10P1 - HEMOFILIA

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APG 19Hemofilia
Hemofilia
1. 
1. Conceito 
É uma coagulopatia que após uma lesão ou trauma causa uma hemorragia por deficiência em um dos fatores da coagulação sanguínea - Fator VIII (hemofilia do tipo A) ou Fator IX (hemofilia do tipo B).
2. Cascata de coagulação
A fibrina é o produto final de uma serie de reações enzimáticas, denominada cascata de coagulação. Essa cascata se divide em duas vias que convergem para uma via comum: via intrínseca e via extrínseca. Fatores antecedentes: lesão do vaso, vasoconstrição (reduzir o fluxo sanguíneo naquele local), agregação plaquetária (tampão plaquetário). A exposição do colágeno e do fator tecidual (proteínas e fosfolipídios) inicia a formação de uma rede de fibrina que estabiliza o tampão plaquetário, o coágulo.
Via intrínseca 
Também conhecida como via de ativação por contato se inicia quando o dano endotelial expõe o colágeno. O colágeno ativa a primeira enzima (fator XII -> IXa) que na presença de cálcio ativa o fator IX -> IXa. Esse com a presença de cálcio e do fator VIII ativa o fator X -> Xa. 
Via extrínseca
Também conhecida como via de lesão celular ou via do fator tecidual se inicia quando o dano endotelial expõe o fator tecidual (tromboplastina tecidual = fator III). Esse fator tecidual ativa o fator VII ativa o fator VII -> VIIa que vai ativar o fator X -> Xa. 
Via comum 
Vai ter inicio a partir da ativação do fator X -> Xa que na presença de cálcio e do fator V ativa o fator II (protrombina) em fator IIa (trombina). A trombina irá ativar o fator I (fibrinogênio) -> fator Ia (fibrina).
· As fibras de fibrina permeiam o tampão plaquetário e retém eritrócitos dentro de sua malha;
· O fator XIIIa converte a fibrina em um polímero com ligações cruzadas, o qual estabiliza o coagulo. 
· Quando o vaso danificado é reparado, o coagulo é desintegrado e quebrado em fragmentos pela enzima plasmina (a forma inativa da plasmina, o plasminogênio é parte do coagulo).
· Despois da coagulação, a trombina age com um segundo fator, chamado de plasminogênio tecidual (tPA), para converter plasminogênio em plasmina. 
· A plasmina quebra a fibrina em um processo chamado fibrinólise. 
Novo modelo de coagulação 
Demonstra que as hemorragias na realidade são oriundas da ineficiência dos fatores VIII ou IX danificados em promover a ampliação da ativação de plaquetas, que, uma vez ativadas, deveriam dar sequência ao processo de formação do tampão plaquetário.
3. Etiologia
· É uma doença recessiva ligada ao cromossomo X.
· É a causa mais comum de sangramento grave;
· Afeta principalmente homens;
· Caracteriza-se pela atividade reduzida do fator VIII;
- 90% das pessoas com hemofilia produzem quantidades insuficientes do fator.
- 10% produzem normalmente, mas uma forma defeituosa, devido a uma mutação que causa perda da função. 
· Nas formas leves ou moderadas da doença, geralmente não ocorre sangramento a menos que haja uma lesão ou traumatismo local, com um procedimento cirúrgico ou odontológico;
· Em casos graves, os episódios de sangramento geralmente se dão na infância e são espontâneos e graves;
4. Fatores de risco
· Hemofilia congênita;
· Sexo masculino;
· Idade (> 60 anos);
· Doenças autoimunes;
· Doença inflamatória intestinal;
· Diabetes;
· Hepatite;
· Gestação;
· Pós-parto;
· Neoplasia maligna; 
 
5. Fisiopatologia 
A hemofilia ocorre a partir de alterações nos genes codificantes dos fatores VIII e IX, localizados no braço longo do cromossomo X. Na hemofilia A, essas incorreções se baseiam principalmente em deleções, inserções de íntrons (mais comuns) ou mutações genéticas. Para a hemofilia B, por sua vez ainda não são descritos distribuídos recorrentes, pois o gene responsável pelo fator IX é muito pequeno. 
6. Complicações
Sintomas característicos
· Hemartroses: joelhos, cotovelos, tornozelos, ombros, coxofemorais e punhos;
· Artropatia hemofílica: pacientes apresentam uma articulação com sangramento mais frequente.
· Hematomas: segunda causa mais comum de sangramento em pacientes graves, podem ser espontâneos.
· Sangramentos prolongados pós-exodontiais e procedimentos cirúrgicos, principalmente amidalectomia, é sintoma característico. 
· Hematúria e sangramentos gastrointestinais espontâneos podem ocorrer.
· Hemorragias cirúrgicas ou por traumatismo levam a risco de morte.
· Hemorragia intracerebral.
· Pseudotumores hemofílicos. 
Os hematomas musculares também podem causar comprometimentos sérios quando muito extensos, levando à compressão de estruturas nobres, como órgãos e nervos;
7. Classificação 
· Hemofilia A (clássica) marcada por deficiência do fator VIII.
· Hemofilia B (doença de Christmans) ocorre por depleção do fator IX. 
· Hemofilia C (síndrome de Rosenthal) marcada pela deficiência hereditária do fator XI. 
· Hemofilia adquirida ocorre devido a uma condição adquirida, mais frequentemente um auto anticorpo que atua como um inibidor de fator para um dos fatores de coagulação endógenos. O mais comum é o inibidor do fator VIII adquirido, também chamado de hemofilia A adquirida. 
· De modo geral, é possível classificar as hemofilias quanto ao grau de deficiência do fator de coagulação, podendo ser:
- Leve: atividade entre 5 e 40 % dos valores normais;
- Moderada: há atividade do fator correspondente a 1 a 5% do normal;
- Grave: a atividade do fator de coagulação em questão é inferior a 1% dos níveis normais; 
8. Manifestações clínicas
· O sangramento acomete os tecidos moles, sistema digestório e articulações do quadril, joelho, cotovelo e tornozelo;
· A hemorragia articular, geralmente se manifesta quando a criança começa a andar;
· O sangramento provoca a inflamação da sinóvia (liquido que lubrifica as articulações), com dor aguda e tumefação;
· Sem tratamento, o sangramento e a inflamação crônica causam fibrose e contraturas, resultando em deficiência grave;
· Verifica-se tendência de equimoses (extravasamento de sangue dos vasos da pele que se rompem formando uma área de cor roxa);
9. Diagnóstico 
De forma geral o diagnóstico se dá por três formas, a clínica, quando levantando possível histórico familiar; físico, onde observa a presença de hematomas profundos e laboratorial, para comprovar o diagnóstico e diferenciar entre os tipos de distúrbios da coagulação. 
· Contagem de Plaquetas;
· Tempo de Protrombina (TP): também chamado de Tempo de Quick, é um exame que avalia o tempo em que o sangue leva para coagular e estancar o sangramento, sendo muito usado em casos de hematomas e sangramentos frequentes, além de ser de grande importância para monitoramento de pessoas que usam anticoagulantes.
· Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPa): é um exame utilizado para diagnosticar alterações na via intrínseca e comum da cascata, envolvendo os seguintes fatores: VIII, IX, XI, XII. Dependendo da sensibilidade do reagente, se apresenta mais sensível para deficiência dos fatores VIII e IX, responsáveis pelas hemofilias A e B, respectivamente, e menos sensível aos demais e da via comum;
· Determinação da atividade coagulante dos fatores VIII e IX: é um exame específico para dosar a quantidade dos fatores VIII e IX, o que é fundamental para o diagnóstico de hemofilias, pois a partir de seus níveis, pode-se diferencia-la entre Hemofilia A, Hemofilia B e ainda quanto ao grau (grave, moderada ou leve) e a partir daí realizar o tratamento necessário e específico para cada paciente. . 
10. Tratamento 
· Prevenção de traumatismos é muito importante;
· Evitar o uso de AAS e outros anti-inflamatórios não esteroides que afetam a função plaquetária; 
· Para a hemofilia A o tratamento é feito basicamente por infusão de fator VIII.
· Para a hemofilia B a melhor opção atualmente é a reposição do fator IX purificado ou recombinante.
· Em aproximadamente 15% dos indivíduos com hemofilia A severa, a terapia de reposição é complicada pelo desenvolvimento de anticorpos neutralizantes contra o fator VIII, provavelmente devido a sua identificação como antígeno “estranho”; 
Referências
KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.;MITCHELL, R. N. Robbins. Patologia básica. 9. Ed Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
PORTH CM, Matfin G. Fisiopatologia. 9a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015.
FERREIRA, C.N. et al. O novo modelo da cascata de coagulação baseado nas superfícies celulares e suas implicações. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., São Paulo,  v. 32, n. 5, p. 416-421, 2010. 
ZAGO, Marco Antônio; FALCÃO, Roberto Passeto; PASQUINI, Ricardo. Tratado de Hematologia. 1. ed. São Paulo: Atheneu,. 2013. 
HOFFBRAND, A. Victor. Fundamentos em hematologia. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013.
HOOTS, W. Keith et al. Clinical manifestations and diagnosis of hemofilia. UpToDate, 2019. 
HOOTS, W. Keith et al. Genetics of hemofilia A and B. UpToDate, 2021.