Exercícios Imunologia Thaiane C Martinelli

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Imunologia
 Thaiane C Martinelli
1) Descreva o que se pede:
a) Na 1ª linha quais são as moléculas ou células que representam o retângulo azul?
Reconhecimento por efetores inespecíficos, pré- formados e amplamente específicos:
- Células fagocíticas ( macrófago, neutrófilo, células dendriticas), Células NK, basófilos, eosinófilos e mastócitos que reconhecem os PAMPs e ativa as respostas imune inata. Esta via também apresenta moléculas que auxiliam no processo como as proteínas do sistema complemento e a citosina.
b) Na 2ª linha quais são as moléculas que representam o “Reconhecimento de moléculas-padrão associadas a microrganismos?
Reconhecimento de moléculas-padrão associadas a microrganismos:
- O sistema imune conta com receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), que possuem um repertorio limitado e variável e ficam localizados na membrana dos macrófagos, neutrófilos e células dendríticas. Os PRRs reconhecem, por exemplo, os microrganismos utilizando estruturas como oligossacarídeos ricos em manose, peptideoglicanos e lipopolissacarídeos, que fazem parte da parede celular de bactéria, podendo assim distinguir o que é próprio (corpo)do não próprio (patógeno), essas estruturas são chamadas de PAMPs (moléculas padrões associadas aos patógenos ).
 
.
Figura 1 Os macrófagos expressam vários Figura 2: Os tipos de PAMPs e DAMPs que determinados
receptores que os permitem reconhecer tipos de microrganismos possuem.
diferentes patógenos (PRRs).
Fonte: MURPHY, K. Imunobiologia de Janeway, 
 8ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.
Dentre os PRRs amplamente estudados destacam-se: Toll-Like Receptors (TLRs), C-type Lectin Receptors (CLRs) (localizados na membrana plasmática ou membrana endossomal), Nod-Like Receptors (NLRs), Aim-Like Receptors (ALRs) e RIG-Like Receptors (RLRs) (localizados no citoplasma).
 2) Considerando os sinais clínicos da inflamação faça a correlação entre estes sinais e como eles se estabelecem.
I – rubor (II)devido ao aumento da pressão exercido pelo acúmulo de fluído
 intersticial e devido mediadores químicos como a bradicinina.
II – dor (IV)devido ao acúmulo extra vascular de fluído
III – caloR (I) devido a dilatação dos vasos
IV- tumor (III) devido ao aumento do fluxo sanguíneo
 3) De acordo com as características da imunidade inata e adaptativa descreva o que se pede.
a) Características e as funções das células da imunidade inata.
Células Fagocíticas incluem os neutrófilos monócitos, são células cuja função principal é englobar e destruir microrganismos e degradar os tecidos danificados. 
Monócito: Células de origem mielóide, agranulócitas, possuem núcleo ovoide em formato de ferradura e constituem de 1 a 6% dos leucócitos circulantes, sendo os maiores morfologicamente, como todos os outros leucócitos se originam na medula óssea e quando deixam a circulação são denominados de macrófagos, sendo amplamente difundidos pelos órgãos e tecido conectivo. Os monócitos são heterogêneos e consistem em pequenos subgrupos distinguíveis pelos marcadores de superfície celular e por suas funções:
1. Os monócitos clássicos (85%) produzem abundantes mediadores inflamatórios e possuem alta expressão de CD14 (correceptor do toll-like 4 que é o receptor de lipopolissacarídeos ou LPS de certas bactérias Gram negativas) e baixa de CD16 (Receptor de baixa afinidade pela IgG) produzem abundantemente mediadores inflamatórios e são rapidamente recrutados para os locais de infecção e para os tecidos infectados. 
2. Já os monócitos inflamatórios não clássicos ou pró-inflamatórios (15%) possuem expressão reduzida de CD14 e alta expressão de CD16 e por essa pequena expressão de CD14 produzem baixos níveis de interleucina-10 (fator inibidor da síntese de citosinas humanas), uma vez que a produção dessa citocina é realizada por monócitos ativados por lipopolissacarídeos. Esses contribuem para o reparo tecidual após a lesão.
Alguns macrófagos são derivados do saco vitelino ou de percussores hepáticos fetais durante o desenvolvimento fetal e assumem fenótipos especializados e possuem longa vida, esses povoam diferentes tecidos como as células de micróglia no cérebro, células de Kupffer que recobrem os sinusoides no fígado, macrófagos sinusoides no baço e macrófagos alveolares nos pulmões.
FIGURA 3: Maturação dos fagócitos mononucleares. Macrófagos residentes teciduais, que se diferenciam em formas especializadas em órgãos particulares, são derivados de precursores no saco vitelino e fígado fetal durante a vida fetal. Os monócitos se originam de uma célula precursora de linhagem mieloide na medula óssea, circulam no sangue e são recrutados para os tecidos em reações inflamatórias, onde eles amadurecem em macrófagos. Existem subgrupos de monócitos sanguíneos que têm funções inflamatórias ou reparadoras (não mostradas) distintas.
Fonte: Abbas, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv.. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015.
Macrófagos possuem uma sobrevida tecidual de aproximadamente dois a quatro meses. Nesse período, alguns macrófagos permanecem imóveis no tecido enquanto outros vagueiam com movimentos ameboides. Estes macrófagos teciduais realizam várias funções importantes na imunidade inata e adaptativa.
· A principal função é ingerir e matar microrganismos.
· Ingestão de células mortas do hospedeiro
· Secretar várias citocinas que agem no vasos sanguíneos e recrutam mais monócitos e outros leucócitos do sangue para o local de infecção, amplificando a resposta imune.
· Servem como APCs que apresentam antígenos e ativam os linfócitos T.
· Promovem o reparo de tecidos danificados pela estimulação do crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e síntese de matriz extracelular rica em colágeno (fibrose).
Neutrófilos: Células de origem mielóide, agranulócitas, também chamados de leucócitos polimorfonucleares, são os mais abundantes no sangue periférico representando 60 a 70% do total de leucócitos dos mamíferos e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias.
 Os neutrófilos podem migrar rapidamente para locais de infecção após a entrada de
microrganismos. Possuem a expectativa de vida curta (5 a 90 horas) na corrente sanguínea sendo programados pra morrer por apoptose porém após a entrada nos tecidos, os neutrófilos funcionam por somente 1 a 2 dias e, então, morrem.
 Uma das principais funções dos neutrófilos é a fagocitose, sendo essa função ativada pela ligação de seus receptores para opsoninas, Fc de IgG, C3b e TLRs. Após a fagocitose, os grânulos específicos fundem suas membranas a membrana do fagossomo e esvaziam seu conteúdo no interior deles, em seguida, os grânulos azurófilos descarregam suas enzimas no fagossomo promovendo a morte e a digestão do patógeno. Bombas de prótons presente na membrana dos fagossomos acidificam o ambiente interno contribuindo para a eliminação de bactérias e constituindo um pH adequado para ação das enzimas hidrolases dos grânulos azurófilos. Durante o processo há acentuado consumo de oxigênio devido a produção de peróxidos e superóxidos que são muito importantes para a morte de microrganismos.
 Morto o microrganismo, as enzimas lisossômicas promovem a sua hidrolise em moléculas pequenas que se difundem para fora do fagossomo. Como nem todas as bactérias são mortas e digeridas e nem todos os neutrófilos sobrevivem a ação bacteriana podem aparecer nas infecções o pus que é basicamente composto por neutrófilos mortos, material semidigerido e líquido extracelular.
Células dendríticas: Como os macrófagos e neutrófilos, elas degradam
os patógenos que capturaram, mas sua principal função no sistema imune
não é a eliminação de microrganismos. As células dendríticas imaturas
migram da medula óssea para a corrente sanguínea para entrar nos tecidos.
Elas capturam substânciasparticuladas por fagocitose e ingerem continuamente
grandes quantidades de fluído extracelular e seu conteúdo, por um processo conhecido
como macropinocitose. Elas possuem longos processos semelhantes a dedos, como os dendritos das células nervosas, o que dá a elas o seu nome. 
As células dendríticas que encontraram microrganismos invasores maturam-se em células capazes de ativar uma determinada classe de linfócitos, os linfócitos T. As células
dendríticas desempenham essa função apresentando os antígenos patogênicos
em sua superfície, de modo que eles possam ser reconhecidos e tratados por este
tipo de linfócitos
As células dendríticas maduras, contudo, possuem propriedades adicionais que as permitem ativar os linfócitos T. Células que podem apresentar antígenos para inativar e ativar os linfócitos T pela primeira vez são conhecidas como células apresentadoras de antígenos (APCs)
e estas células formam uma ligação crucial entre a resposta imune inata e a resposta
imune adaptativa. Os macrófagos também podem atuar como células apresentadoras de antígeno, e são importantes em determinadas situações.
 As células dendríticas, contudo, são as células especializadas em apresentar o antígeno aos
linfócitos e iniciar a resposta imune adaptativa.
Células Natural Killer: São células derivadas da medula óssea sendo um tipo de linfócito que
responde à presença de infecção, mas não é específico para antígeno. As células NK constituem 5% a 15% das células mononucleares no sangue e no baço. Elas são raras em outros órgãos linfoides, porém são mais abundantes em órgãos como fígado e útero gravídico.
Elas são maiores do que os linfócitos B e T, possuem grânulos citoplasmáticos distintos. Foram rotuladas de Exterminadoras Naturais (Natural Killer) após ser testada in vitro e demostrar habilidade em matar certas linhagens celulares de tumores linfoides, sem a necessidade de imunização ou de ativação prévia. para distinguir células infectadas com patógeno das células saudáveis. As Nks possuem receptores para distinguir células infectadas com patógeno das células saudáveis. Elas podem ser identificadas no sangue pela expressão de CD56 e ausência do marcador CD3 de célula T. A maioria das células NK sanguíneas humanas também expressa CD16, que está envolvido no reconhecimento das células recobertas por anticorpo.
O mecanismo de morte pelas células NK é o mesmo usado pelos linfócitos T citotóxicos gerados durante a resposta imune adaptativa; os grânulos citotóxicos são liberados na superfície da célula-alvo ligada, e as proteínas efetoras penetram na membrana celular e induzem a morte celular programada. Sendo assim sua função efetora é matar as células infectadas e produzir IFN-γ, que ativa macrófagos para destruírem microrganismos fagocitados.
Eosinófilo: São granulócitos sanguíneos que expressam grânulos citoplasmáticos
contendo enzimas que são danosas às paredes celulares de parasitas, mas também podem
danificar os tecidos próprios. Estão presentes no sangue em pequenas quantidades (1% a 3% do total de leucócitos). Estão presentes normalmente nos tecidos periféricos, mucosas do trato respiratório, gastrointestinal e geniturinário, sendo que seu número pode aumentar em caso de inflamação. Possuem vida média de 13 horas na circulação e de 2 a 5 dias nos tecidos.
Os eosinófilos têm dois tipos de funções efetoras. Primeiro, libe ram proteínas altamente tóxicas e radicais livres dos grânulos, que podem matar microrganismos e parasitas, mas também produzir lesão tecidual significativa nas reações alérgicas. Segundo, eles produzem moléculas, incluindo prostaglandinas, leucotrienos e citocinas, que amplificam a resposta inflamatória recrutando e ativando mais eosinófilos e leucócitos.
Funcionalmente são capazes de fagocitar patógenos, mas sua principal função não é a fagocitose e sim a exocitose da proteína básica maior. A MBP é tóxica para parasitas humanos multicelulares e causam a sua morte, sendo assim, o aumento de eosinófilos no sangue (leucocitose eosinofílica) indica uma possível infecção parasitária. Possuem receptores para as imunoglobulinas IgG e IgE que ao fazerem contato promovem a sua desgranulação.
Mastócito: Contêm grânulos ricos em proteoglicanos ácidos que se coram com corantes básicos. Os mastócitos são derivados de células-tronco hematopoiéticas, mas amadurecem
localmente, Distribuem-se próximo aos vasos sanguíneos, nervos e sob o epitélio da pele e mucosas, sendo abundantes em áreas de contato com o meio ambiente desempenhando um papel fundamental nas respostas imunológicas agudas. Por se localizarem próximos a esses locais geralmente são o primeiro tipo celular a entrar em contato com os agentes patogênicos. 
 Expressam receptores de alta afinidade na membrana plasmática para um tipo de anticorpo denominado IgE e, geralmente, são recobertos com esses anticorpos. Quando os anticorpos na superfície dos mastócitos se ligam ao antígeno, eventos de sinalização são induzidos e levam à liberação dos conteúdos dos grânulos citoplasmáticos para dentro do espaço extravascular. A liberação do conteúdo do grânulo, incluindo histamina, promove mudanças nos vasos sanguíneos que causam inflamação. Os mastócitos funcionam como sentinelas nos tecidos, onde eles reconhecem produtos microbianos e respondem produzindo citocinas e outros mediadores que induzem inflamação. São células de longa duração capazes de sobreviver meses ou anos e com a estimulação adequada são capazes de se dividir.
Basófilo: São granulócitos sanguíneos com muitas similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos. Os basófilos constituem menos de 1% dos leucócitos sanguíneos e sua meia vida no sangue é de 1 a 2 dias. Embora normalmente não estejam presentes nos tecidos, os basófilos podem ser recrutados para alguns locais inflamatórios, são capazes de sintetizar muitos dos mesmos mediadores dos mastócitos. Assim como os mastócitos, os basófilos expressam receptores para IgE, ligam IgE e podem ser ativados por antígeno ligado à IgE. Como o número de basófilos é pequeno nos tecidos, sua importância na defesa do hospedeiro e nas reações alérgicas é incerta.
4) Relacione as principais funções do sistema complemento:
O complemento primeiramente evoluiu como parte do sistema imune inato, onde continua tendo um importante papel de revestir os patógenos, facilitando sua destruição. Esse sistema é formado por um grande número de diferentes proteínas do plasma que interagem umas com as outras, quando as proteínas do complemento são ativadas pelas superfícies microbianas, os produtos da quebra proteolítica são gerados e medeiam as respostas inflamatórias, recobrem para opsonização* do patógeno e para induzir uma série de respostas inflamatórias que ajudam no combate da infecção.
Existem três vias distintas de ativação do complemento. Essas vias dependem de diferentes moléculas para seu início, porém convergem para a geração do mesmo grupo de proteínas efetoras do complemento. Existem, também, três maneiras pelas quais o sistema do complemento protege contra a infecção.
 Na primeira, é a via clássica, que é ativada pela ligação do componente do complemento C1q com os anticorpos complexado ao antígeno pela ligação direta do C1q à superfície do patógeno ou da ligação do C1q a proteína C reativa ligada ao patógeno gera um grande número de proteínas do complemento ativadas que se ligam covalentemente ao patógeno, opsonizando-o para ser englobado pelos fagócitos portadores de receptores do complemento. Na segunda, a via da MB-lectina, ativada pela lectina ligadora de manose (MBL) ou por proteínas ficolinas, um constituinte normal do soro que se liga a algumas bactérias encapsuladas. Esse pequenos fragmentos de proteínas do complemento atuam como quimio atraentes para recrutar mais fagócitos para o local da ativação do complemento e também para ativar os fagócitos. Na terceira, a via alternativa, é ativada diretamente sobre as superfícies dos patógenos os componentes finais da via do complementocausando lesões em certas bactérias pela criação de poros na membrana bacteriana.
Todas elas produzem uma atividade enzimática crucial que, por sua vez, gera as moléculas efetoras do complemento. As três consequências principais da ativação do complemento são a opsonização dos patógenos, o recrutamento de células inflamatórias e a morte direta dos patógenos.
FIGURA 4: Diagrama esquemático da cascata.
Referêcias:
Sociedade Brasileira de Imunologia
https://sbi.org.br/sblogi/organelas-de-sinalizacao-imune-inata-smoc-o-lego-das-respostas-imunes/
MURPHY, K. Imunobiologia de Janeway, 8ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.
Abbas, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv.. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015.