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Tutoria 3- 7ºperíodo/Jeovanna Miranda Osteoporose Definição e Importância: A osteoporose é a doença osteometabólica mais comum na prática clínica, sendo definida por baixa massa óssea associada à deterioração da microarquitetura do osso, o que acarreta aumento do risco de fragilidade e, por consequência, aumento de fraturas. As fraturas acarretam alta morbidade, além de apresentarem importante impacto de custos de saúde pública. Existe também um maior risco de mortalidade, em função, sobretudo, de complicações relacionadas à fratura de quadril. Após 1 ano de uma fratura de quadril, a taxa de mortalidade é 20% maior do que a esperada, 40% dos sobreviventes passam a deambular apenas com ajuda, e 80% ficam impossibilitados de realizar, pelo menos, uma atividade de vida diária de modo independente. Fisiopatologia (pós menopausa) Tipos de tecido ósseo Didaticamente, o esqueleto humano é composto por dois tipos de tecido ósseo: o osso cortical e o osso trabecular. O osso cortical, de revestimento, tem estrutura bastante compacta, na qual o tecido mineralizado tem pouca superfície de contato com o meio. Já o espaço interno dos ossos é ocupado pelo tecido trabecular, cuja estrutura esponjosa permite alojar as células da medula óssea hematopoiética e resulta em grande superfície de contato do osso mineralizado com o meio externo; Cada sítio ósseo do esqueleto humano tem composição própria de tecido cortical e trabecular, influenciando os mecanismos locais de perda óssea e predisposição a fratura, e a resposta ao tratamento. Por exemplo, as vértebras têm uma grande representação de osso trabecular, por isso sofrem mais rapidamente injúrias sistêmicas ao osso (queda de estrogênios circulantes na menopausa, excesso de glicocorticoides por uso exógeno), mas também respondem mais rapidamente ao tratamento antifratura, com ganho de massa óssea mais rápido que os sítios femorais. Na osteoporose, os mecanismos de diminuição da resistência óssea são diferentes no osso trabecular (afilamento das trabéculas ósseas, perda de conectividade) e no osso cortical (aumento da porosidade cortical, afilamento do diâmetro externo), e atualmente buscam-se opções terapêuticas que atuem de forma efetiva nesses dois compartimentos. Remodelação óssea A remodelação óssea é o processo fisiológico através do qual o osso se renova, permitindo o reparo de microdanos decorrentes de desgaste e rápida liberação do estoque ósseo de cálcio e fósforo para ajustes homeostáticos. Consiste, então, na troca de osso: em um mesmo sítio, o osso velho é reabsorvido, e o osso novo é formado e mineralizado. Considera-se que o processo de remodelação tenha cinco fases. Tutoria 3- 7ºperíodo/Jeovanna Miranda Duas características importantes do processo de remodelação, com implicações clínicas, devem ser lembradas: 1. Os processos de reabsorção e formação são acoplados, ou seja, se houver aumento da reabsorção haverá subsequente aumento da formação e vice- -versa (por isso, buscam-se terapias farmacológicas que propiciem desacoplamento, com diminuição de reabsorção e aumento de formação). 2. A reabsorção óssea é um processo mais rápido que a formação óssea – enquanto a reabsorção dura de 2 a 3 semanas, a formação e mineralização duram de 2 a 3 meses. Isso é importante porque qualquer estado que aumente o ritmo de remodelação (a deficiência estrogênica após a menopausa, por exemplo) vai favorecer perda de osso, já que a maior rapidez da reabsorção leva a balanço negativo. Essa discrepância de temporalidade também ajuda a entender por que terapias antirreabsortivas são tão eficazes em tratar a osteoporose. Tutoria 3- 7ºperíodo/Jeovanna Miranda Vias de sinalização: Via RANK-RANK-L-OPG Através dessa via de sinalização, os osteoblastos recrutam e ativam osteoclastos para desempenhar a reabsorção óssea – trata-se, de fato, da principal via de controle da reabsorção. Osteoblastos expressam em sua membrana (ou secretam no meio extracelular) a proteína chamada “ligante do RANK” (RANK-L), que se liga a receptores RANK presentes na membrana de osteoclastos, estimulando a diferenciação e função dessas células. Com o intuito de modular o grau dessa via de ativação de osteoclastos, os osteoblastos também secretam, concomitantemente, a osteoprotegerina (OPG), que ocupa os receptores RANK e impede sua ativação por RANK-L, inibindo, portanto, a reabsorção. Assim, a razão entre RANK-L e OPG em um dado sítio ósseo determina o quanto osteoclastos estarão ativos: se RANK-L > OPG, os osteoclastos estarão ativos, e ocorrerá maior reabsorção óssea. Por outro lado, se RANK-L < OPG, os osteoclastos estarão menos ativos e a reabsorção será menor. O conhecimento dessa via ajudou a entender por que a reabsorção óssea está aumentada após a menopausa: a queda nos níveis de estrogênio leva a aumento de produção de RANK-L e diminuição de produção de OPG pelos osteoblastos. Tal conhecimento também permitiu o desenho de terapias antirreabsortivas específicas, como o denosumabe, um anticorpo anti-RANK-L. Tutoria 3- 7ºperíodo/Jeovanna Miranda Via WNT A sinalização parácrina WNT é importante em todo o nosso organismo, em diversas fases da vida (em especial no desenvolvimento humano), e também na fisiopatologia de diversas doenças, incluindo o câncer. A peculiaridade dessa via de comunicação é que em cada local do corpo ela tem receptores e inibidores específicos. No osso, os receptores específicos LRP5 estão expressos na membrana de osteoblastos e, quando ativados pelo ligante WNT, desencadeiam um mecanismo intracelular que resulta em aumento da diferenciação e atividade de osteoblastos – logo, da formação óssea. Esse mecanismo de estímulo contínuo da formação óssea é fisiologicamente inibido pela esclerostina (SOST), secretada por osteócitos. Assim, entende- se a SOST como um freio tônico da formação, controlado pelos osteócitos. Isso é demonstrado por doenças ósseas raras: mutações inativadoras de LRP5 (abolindo esse caminho de ativação da formação óssea, portanto) levam a fragilidade óssea grave na síndrome osteoporose-pseudoglioma, enquanto a perda de função de SOST leva a situações de extremo aumento de massa óssea, como esclerosteose e doença de van Buchem. O conhecimento da importância da via WNT no controle da formação óssea permitiu o desenvolvimento de inibidores da SOST como tratamento para osteoporose. Interações hormonais: O osso é parte do sistema endócrino: além de produzir hormônios (como o FGF23), sofre ação de diversos outros hormônios, que regulam fisiologicamente a remodelação. Cabe aqui destacar três importantes hormônios que modulam a remodelação óssea: Estrogênio: A ativação de receptores estrogênicos presentes em osteoblastos, osteoclastos e osteócitos pelo seu principal ligante, estradiol, resulta em inibição tônica da sinalização RANK-RANK-L e, portanto, diminuição da reabsorção óssea. Na falta de estrogênio, como na mulher após a menopausa, há aumento de RANK-L e diminuição de OPG, resultando em aumento do número e da sobrevida de osteoclastos, e marcado aumento da reabsorção óssea. A terapia de reposição hormonal (TRH), nesse cenário, traz o ritmo de reabsorção óssea de volta ao normal, explicando por que a TRH é um efetivo tratamento da osteoporose. Hormônio da paratireoide (PTH): Os receptores PTH1R, que traduzem o sinal do PTH ao osso, estão presentes nos osteoblastos e osteócitos. Esses receptores são ativados não só por PTH, mas também pela proteína relacionada ao PTH (PTH-RP). A ação do PTH no osso depende da natureza do estímulo: quando o estímulo é contínuo (altos níveis de Tutoria 3- 7ºperíodo/Jeovanna Miranda PTH ou PTH-RP de forma tônica, sustentada), há o favorecimento da reabsorção óssea, exemplificado pela perda óssea que acompanha o hiperparatireoidismo e a hipercalcemia da malignidademediada por PTH-RP. Entretanto, quando o estímulo é intermitente (picos de PTH/PTH-RP), há o favorecimento da formação óssea, por inibição da SOST. É justamente esse estímulo intermitente que é emulado por aplicações diárias de teriparatida e abaloparatida, explicando a eficácia desses tratamentos osteoanabólicos para osteoporose. Glicocorticoides (GC): Fisiologicamente, o cortisol endógeno é importante para a boa saúde óssea. Entretanto, o uso exógeno suprafisiológico de GC levando a hipercortisolismo é extremamente danoso ao osso. Os receptores de GC estão presentes em osteoclastos, osteoblastos e osteócitos, e no contexto de excesso de GC há diminuição crônica da formação óssea, perda de osteócitos e aumento transitório da reabsorção, justificando as graves fraturas vertebrais vistas particularmente nos primeiros 6 meses de uso de GC oral diário em doses altas (> 7,5 mg/dia de prednisona, por exemplo). Etiologia (primária e secundária) A osteoporose é uma síndrome classificada em primária e secundária. Na osteoporose primária, não são conhecidas as causas que produzem a diminuição da massa óssea. A osteoporose primária compreende a osteoporose juvenil, a idiopática e a involutiva. Na osteoporose secundária, a etiologia refere- se a um grande número de doenças e condições especiais que podem levar à osteoporose, independentemente dos efeitos da menopausa em mulheres e envelhecimento nas mulheres e nos homens. Fatores de Risco (modificáveis e não modificáveis) Fatores que aumentam o risco de fraturas A identificação de fatores de risco para a osteoporose tem sido buscada em diversas populações nos países de diferentes continentes, visando evitar fraturas. Tutoria 3- 7ºperíodo/Jeovanna Miranda Estresse mecânico. O mecanismo da queda (altura, direção, magnitude, carga) é um importante fator determinante do risco de fratura. Uma queda lateral traz maior risco de fraturar o fêmur do que uma queda para frente ou para trás, por exemplo. Principalmente se o paciente não tiver coxim gorduroso suficiente para amortecer a queda. Resistência do osso. Depende do seu tamanho, comprimento, diâmetro, forma, arquitetura, quantidade de mineral, qualidade da matriz e composição da matriz. O comprimento do eixo do colo do fêmur é muito importante para determinar o risco de fratura do colo. Quanto mais comprido, maior o risco, e valores acima de 12 cm de comprimento são considerados fatores de risco. Já o diâmetro do colo do fêmur é fator protetor. Quanto maior o diâmetro, maior a resistência do osso (com a idade, aumentasse o diâmetro dos ossos como uma tentativa de manter a resistência, já que caem a DMO e a espessura cortical). Quanto mais espessa a cortical, mais a resistência se elevará à quarta potência. Uma fratura vertebral ocorre com maior risco em mulheres de tamanho menor, pois estas têm menor área vertebral, e assim o impacto sobre a vértebra será maior, já que a área é menor, causando maior risco de fratura. Já a fratura de colo de fêmur ocorre mais em mulheres de tamanho maior, que têm o colo do fêmur mais longo. Qualidade do osso. Microarquitetura do osso, direção e conectividade entre as trabéculas, número de trabéculas, espessura, distância entre elas, qualidade do colágeno e da matriz, propriedades dos materiais constituintes. A conectividade entre as trabéculas é mais importante que o diâmetro de cada uma delas, e é importante que elas estejam em várias direções, e não apenas verticalizadas, o que aumenta o risco de fratura. As trabéculas horizontais são muito importantes para manter a resistência. A verticalização das trabéculas vistas na radiografia é um sinal de osteoporose. Quantidade de mineral no osso. Avaliada pela DMO. O risco de fratura dobra para cada desvio padrão que se perde na DMO, em média. Idade. Acima de 65 anos em mulheres e mais de 70 anos em homens. O risco de fratura aumenta muito após os 65 anos, por isso os bisfosfonatos acabam sendo muito mais indicados na população nessa faixa etária. Pacientes mais novos têm o risco de fratura menor, mesmo com a mesma DMO. Cada envelhecimento de 10 anos acima dos 50 anos causa incremento no risco de fraturas equivalente a uma perda de 1 ponto no T-escore (ou seja, o risco de fraturas fica duas vezes maior). Sexo feminino. Mulheres têm maior risco que homens. Corticoterapia sistêmica. Em dose equivalente ou maior que prednisona 5 mg/dia durante pelo menos 3 meses causa aumento no risco de fratura independente da DMO. É a principal causa secundária de osteoporose, também de modo independente da DMO. Estima-se que 30 a 50% dos usuários crônicos de glicocorticoides (GC) apresentarão fraturas. A baixa densidade mineral óssea (DMO) é um importante fator de risco associado às fraturas, além da idade, história familiar (pais) de fratura de fragilidade (em especial de quadril), antecedente de fratura prévia não traumática do paciente, além do sedentarismo e de distúrbio de função neuromuscular (redução da força muscular e alteração no equilíbrio). O tabagismo pode acarretar diminuição da massa óssea e maior risco de fraturas, sobretudo com o avançar da idade. Tutoria 3- 7ºperíodo/Jeovanna Miranda Ademais, uma elevada ingestão de álcool confere maior risco de fraturas. O consumo de mais de 4 doses diárias dobra o risco de fratura de quadril. Artrite reumatoide é importante fator de risco para osteoporose, assim como diabetes melito. Outros fatores de risco já identificados foram: • baixo peso (IMC < 18 kg/m2); • amenorreia (sobretudo, em atletas); • quedas (contribuem para 90% das fraturas de quadril); • perda de altura menor igual a 0,5 cm por ano; • causas secundárias de osteoporose. FRAX O FRAX é um escore que indica o risco de fratura de colo de fêmur e o risco de fratura osteoporótica maior (coluna, quadril, antebraço ou úmero) nos próximos 10 anos, em pessoa fora de tratamento. Esse escore leva em consideração: país, idade, sexo, peso, altura, antecedente pessoal de fratura, antecedente de fratura de quadril em parente em primeiro grau, tabagismo atual, uso de glicocorticoides, presença de artrite reumatoide, osteoporose de causa secundária (DPOC, ipogonadismo não tratado, imobilidade prolongada, transplantados, diabetes tipo 1, hipertireoidismo, doenças intestinais, cirrose), etilismo, sendo opcional colocar ou não o valor da DMO do colo do fêmur para o cálculo do risco. O FRAX não considera o risco de quedas. Um risco de fratura maior osteoporótica maior que 20% ou risco de fratura de quadril maior que 3% em 10 anos pelo FRAX é considerado um alto risco de fraturas. Na Europa e no Brasil, a tendência é considerar a presença de outros fatores de risco, além do resultado do FRAX para avaliar se será indicado ou não o uso de bisfosfonatos. Quadro Clínico A diminuição da massa óssea é assintomática, sendo a osteoporose uma doença de evolução silenciosa e o quadro clínico só se torna evidente por ocasião das fraturas, que ocorrem geralmente nas vértebras, terço distal do antebraço, fêmur e úmero. A fratura vertebral é a manifestação clínica mais comum da osteoporose. Esta fratura, em dois terços dos casos, é assintomática e diagnosticada na radiografia torácica ou abdominal realizada por outros motivos. Os pacientes podem permanecer assintomáticos até que tenham ocorrido várias fraturas e uma deformidade significativa tenha se instalado. As fraturas vertebrais podem se manifestar com dor aguda nas costas após movimento rápido Tutoria 3- 7ºperíodo/Jeovanna Miranda de flexão, extensão ou mesmo após tossir ou espirrar. A maior parte das fraturas vertebrais ocorre na região torácica baixa ou lombar alta. A dor pode ser leve ou intensa, restrita ao sítio de fratura ou irradiada para a região anterior do abdome. Os episódios agudos de dor desaparecem após 4 a 6 semanas, mas podem recorrer com o desenvolvimento de novas fraturas. Fraturasvertebrais por osteoporose, raramente, estão associadas a complicações como “dor referida de raiz nervosa”; quando isso ocorre, outras causas de fratura ou dor devem ser investigadas, como doença metastática ou mieloma múltiplo ou mesmo simples hérnia de disco ou processo degenerativo com pinçamento de raiz. As alterações esqueléticas que acompanham a osteoporose podem reduzir a capacidade das cavidades torácica e abdominal, com conseqüente alteração das funções cardíaca, pulmonar, gástrica e vesical, dificultando a respiração e causando hérnia de hiato e incontinência urinária. Essas alterações vertebrais, em alguns pacientes, podem ocasionar limitação dos movimentos que causam impacto em sua vida diária, como se vestir, sair de casa, além de distorção da consciência do corpo, levando a depressão, ansiedade e redução do bem-estar. As fraturas de quadril são relativamente comuns na osteoporose, afetando 15% das mulheres e 5% de homens após os 80 anos de idade. As fraturas femorais são, geralmente, decorrentes de queda, podendo, no entanto, acontecer espontaneamente. Elas ocorrem no colo do fêmur ou são transtrocantéricas, sendo estas últimas mais comuns em indivíduos mais idosos. Outro sítio comum de fratura em indivíduos com osteoporose é o terço distal do antebraço. Tal fratura é causada por queda sobre a mão e também é conhecida como fratura de Colles. Diagnóstico e Exames complementares O diagnóstico da osteoporose pode ser feito pela constatação de uma fratura por fragilidade (vertebral ou periférica) ou, antes que isso ocorra, pela medida da DMO. As técnicas de quantificação da massa óssea tornaram possível identificar pacientes com maior risco de desenvolver fraturas, bem como monitorar a massa óssea. A avaliação inicial inclui a realização de anamnese detalhada para detectar os fatores de risco clínicos para baixa massa óssea e fraturas e exame físico cuidadoso para suspeitar de causas secundárias (p. ex., síndrome de Cushing, hipogonadismo, hipertireoidismo etc.) Na anamnese, é de suma importância a avaliação das queixas atuais da paciente, bem como da história reprodutiva (época da menarca, característica dos ciclos menstruais e idade à menopausa), do padrão nutricional (incluindo ingestão de cálcio alimentar ao longo da vida) e dos antecedentes mórbidos (anorexia nervosa, hipertireoidismo, diarreia crônica, uso prolongado de glicocorticoides etc.). Tutoria 3- 7ºperíodo/Jeovanna Miranda No exame físico, é importante ressaltar a presença de perda de altura, mudanças na postura, estigmas da síndrome de Cushing (obesidade central, estrias violáceas, miopatia proximal, sinais de fragilidade capilar etc.) ou hipertireoidismo (bócio, taquicardia, tremores nas mãos, sinais oculares etc.). Densitometria óssea: Indicações, interpretação Determinação da massa óssea A determinação da massa óssea é o melhor indicador mensurável do padrão ósseo e é útil na avaliação do risco de fraturas osteoporóticas. Várias técnicas não invasivas estão disponíveis para avaliação da massa óssea ou densitometria. A mais utilizada para diagnóstico e acompanhamento da osteoporose é a medida da absorção de dupla energia de raios X (DXA). Trata-se de um método sensível, preciso, rápido e seguro. Os locais mais importantes a serem medidos são coluna lombar (L1-L4), fêmur total e colo do fêmur. O antebraço distal, o calcanhar e as falanges são outros sítios que podem ser avaliados. Medem-se o Z-escore, que é o número de desvios padrões (DP) distantes da média para a própria idade do paciente, e o T-escore, que corresponde ao número de DP distantes da média da DMO em adultos jovens (20 a 30 anos). Para cada desvio padrão de diminuição na DMO em relação ao adulto jovem, o risco de fraturas se eleva em 1,5 a 3 vezes. A densitometria avalia sítios centrais, como coluna lombar e fêmur proximal (de maior importância), e também sítios periféricos, como antebraço distal (rádio 33%), calcanhar e falanges. Pelo menos dois sítios devem ser avaliados, em geral coluna e fêmur. Caso não seja possível avaliar um deles, complementa-se o exame com a realização do antebraço (único sítio periférico que pode ser utilizado para o diagnóstico de osteoporose). Doenças osteodegenerativas e fraturas podem falsamente elevar a DMO e devem ser consideradas para uma correta interpretação do exame. A análise do fêmur proximal envolve a medida da DMO em colo de fêmur e fêmur total, e o diagnóstico deve se basear pelo sítio com menor T-escore. O Z-escore abaixo ou igual a –2 pode sugerir a existência de causas secundárias da osteoporose que, nessa situação, devem ser afastadas com mais cuidado. Para a interpretação do exame da DMO obtida por DXA, a classificação mais utilizada é a da Organização Mundial da Saúde (OMS), que usa o T-escore como referência e deve ser empregada em homens com mais de 50 anos e mulheres pós-menopausadas, ou na transição menopausal: • Normal: até –1; • Osteopenia: de –1,01 a –2,49; • Osteoporose: menor ou igual a -2,5; • Osteoporose grave: menor ou igual a -2,5, associado a uma ou mais fraturas patológicas; Tutoria 3- 7ºperíodo/Jeovanna Miranda Vale a pena lembrar que, devido ao fato de se medir uma densidade areal, e não volumétrica, esse exame pode induzir distorções no resultado final, caso haja variações extremas de tamanho ósseo, identificadas em exames clínicos pela estatura corporal. Outras técnicas para avaliação da massa óssea, como tomografia computadorizada periférica de alta resolução, realizada no antebraço e na tíbia, e ressonância nuclear magnética, ainda não têm padronização para utilização na prática diária, apesar de serem exames em que é possível avaliar componentes da qualidade óssea, como número e conectividade das trabéculas. Esses componentes não são avaliados pela densitometria óssea. O exame padrão-ouro para avaliação da mineralização óssea é a histomorfometria em osso não descalcificado obtido por biopsia óssea, que fornece outras informações que a densitometria óssea não é capaz de mensurar. No entanto, por ser procedimento invasivo, é utilizada em algumas situações específicas; por exemplo, na suspeita de osteomalacia. Dessa maneira, na prática clínica, contamos com a densitometria. Vale ressaltar que o objetivo principal desses métodos é antever quem são os pacientes com maior risco de fraturas e acompanhar o tratamento. A radiografia da coluna lombar e torácica em perfil é exame importante para a detecção e estadiamento de fraturas vertebrais, uma vez que apenas 2/3 a 4/5 dessas fraturas são assintomáticas. A detecção de uma fratura acarreta maior risco para essa paciente apresentar novas fraturas, não somente na coluna, mas também em outros sítios, como fêmur e antebraço. Tratamento: não medicamentoso As medidas para garantir uma boa saúde óssea devem ser iniciadas já na infância. Assegurar pico de massa óssea adequado na juventude, reduzir as perdas ao longo da vida e prevenção de quedas são fatores essenciais. Dieta balanceada com quantidades adequadas de proteína, cálcio e outros nutrientes leva à redução da perda óssea relacionada à idade e à redução do risco de fraturas. De acordo com o Institute of Medicine (IOM), a recomendação diária de cálcio para mulheres na pós-menopausa é 1.000 a 1.200 mg, preferencialmente obtidos a partir da dieta. O conteúdo de cálcio de alguns alimentos. sendo que a principal fonte é o leite e seus derivados. Quando a ingestão dietética é insuficiente, a suplementação deve ser realizada com sais de cálcio. Tutoria 3- 7ºperíodo/Jeovanna Miranda Uma quantidade muito pequena de vitamina D está naturalmente disponível na nossa dieta habitual, em óleos, peixes gordurosos (salmão, atum, sardinha e cavala), gema de ovo e fígado. Por outro lado, a exposição solar é um fator bastante importante para a produção de vitamina D e, caso não exista contraindicação, deve ser estimulada. A atividade física, pelatração exercida pela contração muscular e pelo efeito gravitacional, atua como um agente anabólico no osso. Diversos trabalhos demonstraram que a prática regular de exercícios causa aumento de DMO, melhora o equilíbrio, aumenta a força muscular e diminui o risco de quedas. Pacientes com osteoporose grave em coluna devem evitar exercícios de flexão anterior ou lateral do tronco, porque tais movimentos exercem força de compressão sobre a coluna vertebral, aumentando o risco de fratura nesse sítio. Não existem dados suficientes para recomendar o uso de plataformas de vibração para mulheres na pós-menopausa. Todas as pacientes devem ser estimuladas a parar de fumar e evitar o consumo excessivo de cafeína e de álcool. É essencial as estratégias para prevenir quedas e melhorar a segurança em casa, ou seja, calçados adequados, corrimão, carpetes antiderrapantes, iluminação adequada etc., bem como verifique e corrija distúrbios visuais e auditivos, conforme necessário. O uso de protetores de quadril para minimizar o traumatismo no caso de queda apresenta resultados contraditórios, e a adesão a esses artefatos é pequena, mas podem ser considerados para indivíduos com alto risco de quedas. Tratamento medicamentoso (bifosfonatos) Inibidores da reabsorção óssea Bisfosfonatos Os bisfosfonatos (BF) são considerados medicamentos de primeira linha para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa. Em função da sua baixa taxa de absorção intestinal (cerca de 1%), os BF orais devem ser ingeridos com um copo de água pela manhã, em jejum, recomendando-se que a alimentação ocorra após pelo menos 30 minutos. É fundamental que a paciente permaneça sentada ou em pé durante esse período, para que não ocorram lesões esofágicas. Recentemente, foi lançada uma nova formulação de risedronato que elimina a necessidade de jejum, pois o revestimento dos comprimidos garante biodisponibilidade adequada do fármaco, mesmo na presença de alimentos (problema cardiovascular). Mecanismo de ação. Os BF são análogos do pirofosfato que se ligam à superfície das unidades ósseas de remodelação e são incorporados ativamente pelos osteoclastos durante a reabsorção óssea. Dentro dessas células, alteram a via metabólica de ATP (BF não aminados), além de inibirem a enzima farnesil-pirofosfato-sintase da via do ácido mevalônico (BF aminados), levando a inibição da função e recrutamento dessas células e alterações no citoesqueleto, que acabam provocando a sua apoptose. Efeitos colaterais e contraindicações. Os eventos adversos mais comuns com o uso de BF orais estão relacionados à intolerância gastresofágica. Náuseas, pirose, desconforto subesternal e dor à deglutição podem ocorrer, mas são raros os casos de ulceração ou hemorragia. BF de uso semanal, mensal ou aqueles administrados por via intravenosa devem ser considerados em casos de intolerância gastrintestinal. Por inibirem a reabsorção óssea, os BF (em especial os administrados por via intravenosa) podem causar uma diminuição do cálcio sérico, em geral modesta e Tutoria 3- 7ºperíodo/Jeovanna Miranda transitória. A hipocalcemia pode tornar-se mais grave em indivíduos com hipoparatireoidismo ou naqueles com vitamina D baixa. Reação de fase aguda, caracterizada por febre baixa, mialgia, cefaleia, artralgias e dores ósseas, está associada sobretudo ao uso de BF intravenosos e ocorre mais frequentemente em pacientes não expostos previamente a BF. Absorção dos bisfosfonatos é baixa, apenas 1 a 3% da dose ingerida é prejudicada pela ingestão concomitante de alimentos contendo cálcio, ferro, café, chá e sucos de frutas. Por isso, a administração oral dos bisfosfonatos deve ser feita em jejum, com um copo d’água, e a ingestão de alimentos só deve ser feita após um intervalo de 30 minutos. O clearance dos bisfosfonatos é rápido, sendo que cerca de 50% se depositam no osso, preferencialmente nas áreas de reabsorção e 50% são eliminados na urina. Ameia-vida dos bisfosfonatos no osso é provavelmente de muitos anos.