Aula 2 - Revisão de conceitosChave_21 de Setembro 2021

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Revisão de conceitos-chave: 
conceção (design) de formas 
Farmacêuticas
Bibliografia principal: 
“Aulton’s Pharmaceutics: The design and manufacture of medicines”
Capítulo 1
Conceitos chave
O princípio activo ou substância activa (sa) é o fármaco
Active Pharmaceutical Ingredient (API)
Também denominado como Químico, biológico
• O fármaco apresenta-se formulado sob uma forma 
farmacêutica
– Sólida, liquida, pastosa,
……..gel, injectável, transdérmico, aerosol, etc
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Medicamento
Inovador # genérico # híbrido
1. O que é um medicamento genérico?
2. O que contém um medicamento genérico?
3. Quando pode um medicamento genérico ser desenvolvido?
4. Como são produzidos os medicamentos genéricos?
5. Como são autorizados os medicamentos genéricos?
6. Como são avaliados os medicamentos genéricos?
7. Como é monitorizada a segurança dos medicamentos genéricos?
8. O que é um medicamento híbrido?
Respostas em
https://www.ema.europa.eu/en/documents/medicine-qa/questions-answers-generic-
medicines_en.pdf
Inovador vs genérico vs híbrido
Genérico – “o mesmo que o medicamento de referência”
Mesmo API (pode ser um sal diferente), mesma dose e forma de dosagem para tratar a 
mesma doença…no entanto pode ter excipients, aparência (cor e forma) e embalagem
diferentes.
• Fabricados com mesmo padrão de qualidade
• Apenas podem ser introduzidos no Mercado após a exclusividade do medicamento
de referência expirar (em geral 10 anos !!!!) 
• Segurança e eficácia do API já foi demonstrada (medic. referência) – não é 
obrigatório voltar a demonstrar
• Obrigatório demonstrar a qualidade (mesma biodisponibilidade que o med. de 
referência)
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Inovador vs genérico vs híbrido
Híbrido –
Acontece quando o produtor de medic. genéricos desenvolve um
medicamento baseado num medicamento de referência (de marca) mas
decide que o medicamento terá uma dose em API diferente (do med.
referência), nova via de administração ou mesmo uma ligeira diferença
na indicação (condição clínica a tartar).
A autorização destes medicamentos depende em parte dos resultados
dos testes feitos em medicamentos de referência e também dependem
de resultados (novos) de novos ensaios clínicos.
Novos fármacos & Medicamentos inovadores
 Concepção (design) de moléculas destinadas a interagir com um 
receptor específico para obter uma ação biológica
– Modelização molecular
– Compreensão do mecanismo molecular da doença
 Screening de actividade feito em bibliotecas de moléculas
conhecidas relativamente a processos biológicos envolvidos em 
patologias
 O acaso ainda tem um papel determinante no processo de 
descoberta 
- Produtos naturais
- Produtos de fermentação
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BIOALVO holds several exclusive Portuguese natural and 
sustainable extracts collections. One of those collections is 
PharmaBUG.
Produção de princípios activos em 
Portugal
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A importância dos Excipientes
Concepção de formas farmacêuticas
• Objectivos :
– alcançar a resposta terapêutica 
esperada a um fármaco incluído 
na formulação;
– Produção em larga escala com 
qualidade reprodutível
Industrias farmacêuticas em Coimbra
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Qualidade reprodutível: características a observar
– Estabilidade química e física, 
– Baixa contaminação microbiológica
– Uniformidade de dosagem
– Baixa variabilidade de ação entre doentes
– Embalagem e rotulagem adequadas
– Otimização de biodisponibilidade
Conceção de formas farmacêuticas
1. Aspetos biofarmacêuticos
– Absorção, distribuição, metabolismo e excreção
– Influência das vias de administração e formas farmacêuticas
• Oral, rectal, parenteral, tópica e pulmonar vs intravenosa
2. Fatores relacionados com o fármaco
– Propriedades organoléticas, 
– Tamanho das partículas e superfície, 
– Solubilidade e dissolução, 
– Coeficiente de partilha e pKa, 
– Propriedades cristalinas, polimorfismo, 
– Estabilidade, outras propriedades
3. Aspetos relacionados com a terapia / indicação clínica
A integração das 3 classes de fatores é fundamental para o sucesso da 
formulação
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Selecção da forma farmacêutica
• Conceção da forma farmacêutica de forma a adequá-la 
à absorção do fármaco pela respetiva via de 
administração
• Diversidade de formas farmacêuticas para aplicações 
específicas
– Prednisolona 
base e acetato- baixa solubilidade – inj intramuscular de 
suspensão;
fosfato sódico – solubilidade elevada- solução
Aspectos Biofarmacêuticos
• Absorção do fármaco a partir da pele, tracto 
gastro-intestinal e pulmões em direcção aos 
fluidos corporais.
• Mecanismos: Difusão passiva e mecanismos de 
transporte especializados
– Difusão passiva 
• controla a absorção da maioria dos fármacos, transporte a 
favor do gradiente de concentração
• solubilidade nos lípidos e grau de ionização limitam a 
velocidade de difusão 
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Via oral 
• + frequente
• Efeitos sistémicos após absorção do 
fármaco a partir das mucosas do trato GI
• Vantagens: via simples, prática e segura
• Desvantagens: lenta, irregularidade na 
absorção, inactivação de fármacos (enzimas, 
proteínas, tetraciclinas)
• Depende de: solubilidade, velocidade de 
esvaziamento gástrico, pH (1 no 
estômago até 8 no intestino grosso)
• Formas farmacêuticas: comprimidos, 
cápsulas, suspensões, soluções e 
emulsões
Via rectal
• Formas farmacêuticas: pastosos, 
soluções, emulsões ou supositórios
• Adequada para:
– fármacos inactivados pelos fluidos do 
tracto GI, 
– a via oral se encontra comprometida 
(vómitos, inconsciência)
– utilização pediátrica
• Vantagens: Permite evitar o efeito de 
primeira passagem no fígado
• Desvantagens: inconveniente e 
irregular
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Via Parentérica
• Injecção no organismo a diferentes 
profundidade
– Via subcutânea
– Via intramuscular
– Via intravenosa
– Via intratecal
– Via intracardíaca
• Vantagens: Rapidez e reprodutibilidade
• Adequada quando: o fármaco seja inativado 
ou mal absorvido por administração oral, ou 
em situações de emergência
• Formas farmacêuticas: Soluções, emulsões 
ou suspensões, comprimidos (implantes)
• Requisito de esterilidade
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Administração tópica
• Acção:
– local - anti-sépticos, anti-fúngicos, agentes 
anti-inflamatórios, hidratantes.
– sistémica por via percutânea
• Formas farmacêuticas: 
– Formas semi-sólidas - pomadas, cremes e 
pastas 
– Formas líquidas- soluções, emulsões, 
suspensões
• Preparações nasais, auriculares e 
oftálmicas
http://magnesiumforlife.com/img/clip_im
age003_0000.png
http://www.consumermedsafety.org/i
mages/articles/ointment.jpeg
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Via pulmonar
• Grande superfície de 
absorção para fármacos 
administrados sob a 
forma gasosa ou de 
aerossol
• Partículas com diâmetro 
<0,5 -1 micrómetros 
para chegarem aos 
alvéolos pulmonares
• Útil no tratamento da 
asma, doença pulmonar 
obstrutiva, etc
http://chen2820.pbworks.com/f/lung_anatomy.jpg
http://chen2820.pbworks.com/f/meteredDoseInhaler.gif
Propriedades FQ dos fármacos importantes na 
concepção de formas farmacêuticas
• Propriedades organolépticas
• Tamanho das partículas e área de superfície
• Solubilidade
• Velocidade de dissolução
• Coeficiente de partilha e pKa
• Propriedades cristalinas, polimorfismo
• Estabilidade
• Outras propriedades dos fármacos
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Propriedades organolépticas
• Adequadas para garantir a adesão do 
doente à terapêutica 
• Aromatizantes, corantes, opacificantes, 
edulcorantes (sacarose, sacarina sódica)
• Derivados do PA sem sabor (palmitato de 
cloranfenicol)
Propriedades FQ dos fármacos importantes na 
concepção de formas farmacêuticas
• Propriedades organolépticas
• Tamanho das partículas e área de superfície
• Solubilidade
• Velocidade de dissolução
• Coeficiente de partilha e pKa
• Propriedades cristalinas, polimorfismo
• Estabilidade
• Outras propriedades dos fármacos
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Tamanho das partículas e área de superfície
• Redução do tamanho das partículas 
por pulverização ou micronização = 
aumento de área de superfície
– Afecta a velocidade de 
dissolução, velocidade de 
absorção, uniformidade de teor
–Aumenta a biodisponibilidade de 
fármacos pouco solúveis, Ex. 
Indometacina, tolbutamida, 
griseofulvina, etc
– Riscos: aumento de adsorção de 
ar, electricidade estática 
(aglomeração), mudanças na 
cristalinidade e pode levar a 
instabilidade quimica
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Propriedades FQ dos fármacos importantes na 
concepção de formas farmacêuticas
• Propriedades organolépticas
• Tamanho das partículas e área de superfície
• Solubilidade
• Velocidade de dissolução
• Coeficiente de partilha e pKa
• Propriedades cristalinas, polimorfismo
• Estabilidade
• Outras propriedades dos fármacos
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Solubilidade
• Solubilidade em meio aquoso do fármaco –
essencial para ter eficácia terapêutica
• Compostos insolúveis
Soluções:
– sais ou ésteres (nota: sais de ácidos fortes têm menor influência do pH 
do meio na sua solubilidade)
– complexação
– micronização
– dispersão
Propriedades FQ dos fármacos importantes na 
concepção de formas farmacêuticas
• Propriedades organolépticas
• Tamanho das partículas e área de superfície
• Solubilidade
• Velocidade de dissolução
• Coeficiente de partilha e pKa
• Propriedades cristalinas, polimorfismo
• Estabilidade
• Outras propriedades dos fármacos
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Dissolução
• Para fármacos pouco solúveis a velocidade de 
dissolução limita a velocidade com que o fármaco 
chega à circulação sistémica
• Velocidade de dissolução – equação de Noyes-
Whitney
dm/dt = k A (Cs - C)
(K < 0,1 mg-1 cm-2 ;O passo limitante para a absorção é a dissolução)
• Ensaios de dissolução
Coeficiente de partilha o/a e pKa
• Passo limitante na velocidade de absorção de fármacos muito 
solúveis pode ser a velocidade de permeação através da barreira 
biológica*
* dependente de:
– *Dimensão molecular, solubilidade relativa nos lípidos e no meio 
aquoso e ionização do fármaco
– A membrana onde se dá a absorção actua como uma barreira 
lipofílica e ….fármacos de baixo peso molecular são ácidos fracos ou bases
– Fármacos não ionizados
• Absorção dependente do coeficiente de partilha o/a
– Fármacos ionizados ao pH no local de absorção 
• Teoria da partição em função do pH- Equação de Henderson-Hasselbach
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Propriedades cristalinas, polimorfismo*
*especialmente relevantes para formas farmacêuticas sólidas
• diferentes formas cristalinas –
polimorfos 
– Preparação de polimorfos – variação de 
temperatura, solvente ou velocidade de 
arrefecimento
• Substâncias amorfas (sem arranjo estrutural regular) ou cristalinas
• Substâncias anidras ou hidratadas ou solvatadas (em diferente grau) 
– Diferenças de propriedades dos polimorfos - na solubilidade, velocidade 
de dissolução, escoamento, compressibilidade, estabilidade
– Transições durante os processos de fabrico
• Pulverização, granulação, secagem e compressão; Granulação- solvatos; 
secagem – passagem à forma anidra
– Reversão de formas metaestáveis em suspensões – alterações de 
consistência e estabilidade (estabilização com hidrocoloides e 
tensioactivos)
EXEMPLO: Espironolactona
Apresenta 2 polimorfos
Apresenta 4 solvatos (acetonitrilo, etanol, etilacetato ou metanol)
Após aquecimento dos solvatos observa-se o aparecimento do polimorfo 2
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Solubilidade da forma anidra e hidratada nem sempre é igual
2 exemplos
Os Solvatos e hidratos podem ter velocidades de dissolução 
muito diferentes 
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Diferenças na solubilidade e velocidade de dissolução dos solvatos
pode levar a diferenças mensuráveis na sua biodisponibilidade
Concentração plasmática após administração oral de suspensão de 
palmitato de cloranfenicol - a importância da composição em polimorfos 
 100 % da forma A 
o 100% forma B 
 50 % forma A e 50 % da forma B
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Estabilidade
• Assegurar a integridade química do medicamento durante o 
prazo de validade – um dos objectivos da formulação
• Agentes de decomposição:
– calor, oxigénio, luz e humidade
• Classificação dos fármacos:
– Estáveis independentemente das condições (caolino)
– Estáveis se manipulados de forma correta (AAS)
– Moderadamente instáveis (ex. Vitaminas)
– Muito instáveis (alguns antibióticos)
• Estratégias para garantir a estabilidade da forma farmacêutica
– Agente tampão para controlo do pH em formas líquidas
– Conservantes para evitar a proliferação microbiana
– Prevenção das interações
Outras propriedades dos fármacos
• Adequação do fármaco à produção em grande 
escala
• Higroscopia, escoamento, compressibilidade
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Aspectos ligados à terapia na concepção de 
formas farmacêuticas
• Adaptação à patologia
– Administração sistémica ou local, duração de acção
• Situações agudas
– Geralmente injectáveis
– Angina de peito – administração sublingual de 
nitroglicerina
– Aerossoles para tratamento da asma
• Idade do doente
– crianças formas líquidas - facilidade de deglutição, 
correcção de sabor e ajuste da dose
– Adultos-formas sólidas
• Formas vectorizadas para o local de acção