Neoplasias

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NEOPLASIAS 
 
MECANISMOS REGULADORES DE POPULAÇÕES CELULARES 
- Necessário controle rígido da replicação. 
- Homeostasia: há um equilíbrio entre 
proliferação e morte celular, visto 
que a apoptose é um processo 
fisiológico de renovação celular ou 
quando há alguma lesão, também é 
necessário eliminar as células 
“disfuncionais” e substituí-las por 
novas células. Esse processo depende 
da labilidade do tecido. 
 
NEOPLASIA – quebra do equilíbrio 
→ proliferação celular desordenada. 
Proliferação celular autônoma, em 
geral acompanhada de perda ou 
redução da diferenciação. Neo = novo. 
Plasia = formação, crescimento. 
 
Conceito ampliado → Lesão constituída por proliferação celular anormal, 
descontrolada e autônoma, em geral com perda ou redução de diferenciação, em 
consequência de alterações em genes ou proteínas que regulam a multiplicação e a 
diferenciação das células. 
 
Tumor: qualquer lesão com aumento de volume; 
Câncer: carcinoma - karkinos = caranguejo. Tumores 
malignos. 
 
Componentes básicos dos tumores: 
• Parênquima: conjunto de células neoplásicas proliferativas; 
• Estroma: Estrutura que sustenta o tumor – presença de tecido conjuntivo e 
vasos sanguíneos. Angiogênese – crescimento e metástase tumoral. Não 
possui nervos – as dores em cânceres terminais devem-se às inflamações 
resultantes das metástases, mediadores sistêmicos algigênicos. 
• O próprio tumor produz fatores de crescimento. 
Tipos de neoplasia em relação ao tecido de origem 
 
Além dessa divisão embrionária, também há a 
divisão em tecidos epiteliais (revestimento, 
glandular ou não) e mesenquimais 
(preenchimento – conjuntivo, cartilagem, 
ossos, adiposo). As neoplasias epiteliais são 
muito mais comuns → tecidos lábeis, alta 
proliferação, DNA mais exposto a lesões. 
 
Nomenclatura – critério histomorfológico 
 Sufixo – OMA, a princípio, deve ser usado somente em neoplasias benignas. 
Então, por exemplo, uma neoplasia benigna de tecido adiposo é lipoma. Já para 
neoplasias malignas: depende do tipo de tecido; se de origem epitelial → 
carcinoma, se de origem mesenquimal → sarcoma. 
- Epiteliais: carcinoma basocelular, adenocarcinoma colônico (adeno = tecido 
glandular ou tumor secretório), melanoma (exc. de nomenclatura; todo melanoma é 
maligno). 
- Mesenquimais: hemangioma, linfoma (exc. de nomenclatura, é maligno), 
leiomiossarcoma (neoplasia maligna de cél. musc. lisa). SNC: glioma, astrocitoma 
(mesmo que não sejam invasivas, essas neoplasias são de urgência pela localização). 
**Propriedades da lesão ou sua diferenciação: carcinoma epidermoide → o epitélio 
neoplásico produz ceratina – diferenciação semelhante à da epiderme. 
 
Blastoma → em geral, maligno. O tumor reproduz estruturas com características 
embrionárias. Ex: hepatoblastoma (tumor maligno que reproduz hepatócitos com 
características 
embrionárias). 
 
Hematopoiéticos 
fogem a regra e 
são em geral 
malignos. 
 
 
 
 
 
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Nomenclatura relativa a aspectos morfológicos 
 Papiloma é uma neoplasia epitelial benigna que produzem projeções 
verrucosas, acima da superfície do epitélio. 
 Pólipo é um conjunto de células neoplásicas benignas ou malignas projetadas 
acima de uma superfície mucosa. Adenoma colônico (benigno), adenocarcinoma 
colônico (maligno). Existem pólipos hiperplásicos. 
 
Nomenclatura de tipos que fogem a epitelial ou mesenquimal 
 Cistoadenoma – tumor ovariano que forma uma grande massa cística 
revestida de epitélio colunar mucossecretor. 
 Seminoma – célula testicular, sempre maligno. 
 Mola hidatiforme – tumor de células trofoblásticas (blástula) com aspecto 
macroscópico de vesículas (cacho de uva). 
 Teratoma – tumor formado a partir de células totipotentes encontradas nas 
gônadas. Ex: teratoma cístico benigno ou cisto dermóide (pelos, dentes, ossos, 
cartilagem, material sebáceo). 
*Seminoma – exceção à nomenclatura = neoplasia maligna de célula testicular. 
*Hepatoma – exceção à nomenclatura = carcinoma hepatocelular. 
 
Resumo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS MALIGNAS E BENIGNAS 
 
• O crescimento do nº de células é persistente mesmo após a retirada do 
estímulo que deu origem; 
• A proliferação celular não está regulada pelos fatores reguladores normais; 
• Proliferação e morte celular não estão associadas às necessidades funcionais 
do tecido; 
• O defeito celular adquirido é permanente e transmitido às células-filhas. 
 
Tumores Benignos 
 A grande maioria dos tumores benignos não compromete a vida do indivíduo. 
A determinação de benignidade ou malignidade ocorre na origem do tumor, 
raramente um benigno torna-se maligno. 
» Bem diferenciado, bem delimitado, não invasivo → não sofre metástase e, 
geralmente não apresenta recidiva; 
» Crescimento excêntrico, em expansão, compressão das estruturas adjacentes. 
O tecido ao redor acaba formando uma capa fibrosa que envolve a massa 
tumoral – isolada, palpável, móvel e fácil remoção cirúrgica (em geral); 
» As células são semelhantes ao tecido de origem. Ex: tumor de músculo liso 
terá células características de músculo liso. 
 
 
Tumor bem 
diferenciado. 
Hipercelularidade. 
Leiomioma com fibras 
entrelaçadas e 
desorganizadas. 
 
 
 
 
 
 
Obs: Hemangioma (de vasos sanguíneos) não é encapsulado. Tumores cranianos 
comprimem estruturas nervosas vitais, interrompem circulação do líquor (ex. glioma 
– classificação diferente em 4 graus, grau I equivalente ao benigno, mas ainda há risco 
por comprometer um tecido nobre; grau IV é invasivo, portanto, maligno). 
 
 
 
» Crescimento lento e dependente de hormônios e suprimento sanguíneo 
adequado; 
» Formação de novos vasos – angiogênese, o que diminui a formação de 
degenerações, necroses e hemorragias; 
» Acúmulos de células neoplásicas bem diferenciadas cm atipias celulares e 
arquiteturais discretas; 
» Tumores de glândula – as células continuam a produzir o hormônio 
daquela glândula. 
 
O maior problema de tumores benignos é a compressão de estruturas importantes ou 
o excesso de produção de determinada substâncias, no caso de tumores em glândulas, 
por exemplo: tumores de tireoide, do pâncreas. 
 
 
 
Microscopicamente, é possível 
ver a cápsula (setas). Na massa 
tumoral há características que 
lembram a glândula mamária. 
 
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Tumores Malignos 
 
» Não são bem delimitados e invadem tecidos adjacentes, crescendo em todas 
as direções; 
 
 
Em B, há uma exceção, é uma neoplasia maligna encapsulada. É visível regiões de 
necrose e hemorragia – mau prognóstico. A angiogênese não consegue acompanhar o 
crescimento tumoral em neoplasias malignas que crescem muito rápido. 
 
Carcinoma basocelular – bordas 
irregulares. 
 
 
 
Crescimento de células transformadas – Microscopia 
 Diferenciação → capacidade de uma célula neoplásica em manter as 
características morfológicas e funcionais da célula de origem. Neoplasias benignas são 
bem diferenciadas e as malignas vão desde diferenciadas até totalmente 
indiferenciadas. Anaplasia é a falta de diferenciação. 
 
Há células basais em grau de indiferenciação, que são para proliferação (tecidos 
lábeis). Depois, quando maduras, adquirem a diferenciação terminal – expressão 
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gênica direcionada para uma função especializada, menor proliferação. A principal 
função de uma célula neoplásica é justamente a proliferação, assim, há uma tendência 
em perder as características da célula de origem e isso caracteriza a anaplasia. 
ATENÇÃO: uma célula indiferenciada anaplásica é diferente da célula original e 
quando ela está diferenciada, ela é semelhante à célula original. 
As neoplasias malignas vão desde bem diferenciadas até anaplásicas. 
 
Características microscópicas – Atipias celulares: 
• Aumento da relação núcleo/citoplasma; 
• Hipercromasia nuclear e células bi ou multinucleadas; 
• Figuras de mitose – típicas e atípicas; 
• Anomalias cromossômicas; 
• Hipercelularidade; 
• Pleomorfismo celular; 
• Perda da diferenciação celular; 
• Anaplasia (atipia acentuada e perda completa das características 
morfológicas). Quanto mais indiferenciado um tumor, mais anaplásico ele for, 
mais agressivo é o prognóstico.; 
• Perda da polaridade – atipias arquiteturais ou histológicas, pois as células 
não se organizam segundo a orientação própria do tecido normal. 
 
Tumor pleomórfico do músculo 
esquelético – rabdomiossarcoma. 
Observe o pleomorfismo celular e 
nuclear marcado, os núcleos 
hipercromáticos e as células 
gigantes tumorais. 
 
 
 
 
Tumor de Wilms – renal: nefroblastoma. 
Não há nenhuma característica de célula 
renal nessa microscopia. 
 
 
 
 
Na primeira imagem, lado esquerdo – células normais. Lado direito, carcinoma, 
aparentemente invasivo, célula lembra caliciforme, a formação lembra um cripta, mas 
há pouquíssima funcionalidade – o genoma está direcionado para as proteínas do 
ciclo celular, para proliferação. 
 
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Carcinoma in situ – apresenta indiferenciação, atipia celulares, mas não é invasivo. 
 
 
 
 
Quanto maior o grau de indiferenciação, maior a velocidade de crescimento e a 
agressividade tumoral. A reprodução acelerada aumenta a invasibilidade, diminuindo 
a adesão célula a célula, há maior instabilidade genética. 
 
 
 
 
a) É possível ver a criptas normais; 
b) Benigna por baixo grau de atipias e apesar da hipercelularidade e 
hipercromasia, as células mantém o formato da cripta e ainda há alguma 
secreção; 
c) Há invasão, mas ainda há diferenciação. Há mais atipias; 
d) Muita atipia, perda de polarização do tecido; 
e) Não é possível identificar mais que a origem eram células caliciformes; 
 
Neoplasia de origem em tecido 
muscular liso, em nada lembrando as 
características desse. 
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Uma neoplasia benigna pode evoluir para maligna? 
• Adenoma colônico → adenocarcinoma colônico; COMUM. Bastante ligado a 
questões genéticas e de estilo de vida. 
• Fibroadenoma mamário → carcinoma de mama; RARAMENTE, apesar de que 
quem tem fibroadenoma, tem maior propensão de desenvolvimento do 
carcinoma. 
• Leiomioma → leiomiossarcoma; RARAMENTE. 
• Lipoma → lipossarcoma. RARAMENTE. 
 
ETIOPATOGÊNESE DAS NEOPLASIAS 
O que causa câncer? 
 Doença multifatorial: hereditariedade, genética, fatores ambientais, sendo 
estes, os que possuem peso maior no desenvolvimento do quadro. 
Cânceres hereditários: menos frequentes, de surgimento precoce, poucas alterações 
genéticas, mas muito significativas, tem patogênese relativamente mais simples. 
Fatores genéticos → mutações germinativas em genes supressores de tumor. Ex: 
BRCA1 e BRCA2 – câncer de mama. 
Cânceres adquiridos: mais frequentes, de surgimento tardio, maior heterogeneidade 
genética, patogênese complexa. 
 
NEOPLASIAS MALIGNAS 
 Bases moleculares da carcinogênese → dano genético não letal → mutações 
que podem acontecer por exposição ambiental, estilo de vida, serem aleatórias e 
espontâneas ou herdadas. Essa célula mutada sofre uma expansão clonal. Só existe 
carcinogêse quando há um dano genético não letal (que não leva à morte celular) e 
isso é transferido para células filhas. 
 
Crescimento tumoral: 
 Depende de vários fatores → suprimento sanguíneo, sistema imune do 
hospedeiro, fatores nutricionais. O desenvolvimento tumoral maligno pode ser 
dividido em 4 fases. 1 e 2, geralmente assintomáticas. Entre 1 e 2, há uma latência de 
duração variável. 
1. Iniciação → transformação neoplásica, alteração genética – dano irreversível; 
2. Crescimento das células transformadas – promoção tumoral → estímulo de 
agentes promotores (hormônios, fatores de crescimento, inflamação etc); 
3. Progressão tumoral → instabilidade genética e mutações adicionais; 
4. Invasão e metástase → manifestações clínicas. 
Fatores ambientais que afetam o risco de câncer 
Agentes infecciosos → 15% dos cânceres no mundo, mais frequente em países em 
desenvolvimento. 
 - HPV - carcinoma cervical, cabeça e pescoço; 
 - Helicobacter pilory - Câncer de estômago; 
 - Outros vírus – HTLV-1, HIV, HBV, HCV. 
Tabagismo → boca, faringe, laringe, esôfago, pâncreas, bexiga, e pulmão (mais de 
90% das mortes); 
Consumo de álcool → maior risco de câncer de orofaringe, laringe, esôfago, 
carcinoma hepatocelular. Álcool + tabaco → sinergismo! 
Dieta → colorretal, próstata, mama. 
Obesidade → adenocarcinomas do esôfago, do endométrio, do pâncreas e da mama. 
História reprodutiva → estimulação estrogênica! - mama, útero, ovários. 
Carcinógenos ambientais → raios UV, corantes alimentícios, agentes químicos (ex. 
asbesto), poluição, carne grelhada (churrasco). 
Outros → idade, fatores nutricionais, inflamações crônicas, estados de 
imunodeficiência, lesões precursoras. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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A instabilidade genética influencia não só nas características morfológicas, mas 
também na evolução e na resposta ao tratamento. Por exemplo, inicialmente, o 
diagnóstico e o tratamento primário de uma massa tumoral heterogênea elimina boa 
parte dos subclones, mas uma linhagem resistente pode causar o aparecimento de 
recidivas, com novas formas de subclones, que dessa vez não respondem ao 
tratamento de maneira eficaz. 
 
Como as células tumorais então adquirem as características de malignidade? 
 Quanto mais mutações e mais subclones aparecem, mais indiferenciado se 
torna o tumor. Essa perda de diferenciação está relacionada também com uma 
característica presente nas células embrionárias: manutenção da capacidade 
replicativa. Ou seja, as células 
neoplásicas quanto mais anaplásicas, 
perdem a senescência replicativa (que 
não existe nas células embrionárias e 
que se caracteriza pela célula madura 
poder executar apenas um nº limitado 
de mitoses, porque a cada mitose há 
encurtamento dos telômeros). 
Resumindo, nas células cancerígenas, 
provavelmente não há encurtamento 
de telômeros. 
Quanto tempo leva para se produzir um tumor 
clinicamente detectável? 
 
 
 
Quando um tumor sólido puder ser detectado 
clinicamente, ele já completou a maior parte do 
seu ciclo de vida. 
O crescimento depende do tempo de duplicação 
das células, da fração de células que se replicam e 
da taxa com que as células são perdidas ou 
morrem. Taxa de crescimento → relacionada ao 
nível de diferenciação. Quanto mais 
indiferenciado → mais rápido! Tumores 
benignos, em geral crescem mais lentamente que 
os malignos! 
Uma única 
exposição pode 
ser suficiente 
para causar a 
mutação celular. 
INSTABILIDADE 
GENÔMICA 
As cores diferentes 
representam os “subclones” 
causados pelas alterações 
genômicas, gerando 
subpopulações clonais 
responsáveis pela 
heterogeneidade da massa 
tumoral. É justamente isso 
(uma enorme gama de genes 
estarem defeituosos) que 
aumenta a malignidade: 
perda da diferenciação, 
crescimento acelerado, 
invasividade e metástase. 
Períodode latência indeterminado que pode 
durar meses ou anos 
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Propriedades das células cancerosas 
A aquisição de novas propriedades acompanha-se de modificações fenotípicas: muito 
semelhantes a características das células embrionárias. 
(a) autonomia de proliferação: independente de estímulo; 
(b) insensibilidade aos sinais inibidores de mitose; 
(c) evasão da apoptose: defeito no mecanismo de sinalização das caspases; 
(d) evasão da senescência replicativa; 
(e) autonomia de sobrevivência: modificação metabólica, angiogênese; 
(f) instabilidade genômica; 
(g) capacidade de recrutar células inflamatórias: pela liberação de citocinas e 
alarminas, algumas dessas células inflamatórias liberam fatores de crescimento que 
contribuem para a progressão do tumor – células inflamatórias do câncer; 
(h) capacidade de evasão do sistema imunitário; 
(i) adaptações metabólicas, que permitem sobrevivência em ambientes menos 
oxigenados; 
(j) capacidade de invadir; 
(k) capacidade de metastatizar. 
 
 
 
 
 
Invasão e metástase 
 Do grego → metastasis = mudar de lugar, transferência. Propagação de um 
tumor para áreas fisicamente descontínuas com o tumor primário - crescimento à 
distância (relativa, pois para uma célula, 2 cm por exemplo já pode ser dada como 
uma distância considerável)! Neoplasias benignas não sofrem metástase! Algumas 
neoplasias malignas muito raramente sofrem metástase (porém, invadem localmente 
o tecido): Ex → carcinomas basocelulares da pele e gliomas (uma exceção à 
nomenclatura, pode ser maligno ou benigno, mas é classificado em graus). 
 
 Metástase 
Falta de diferenciação (propicia destacamento de célula da massa tumoral – perda da 
junção e comunicação das células com as células vizinhas), invasão local agressiva, 
crescimento rápido (mais mutações, mais indiferenciação), tamanho grande → maior 
probabilidade de metástase, no entanto, há exceções, pois há dependência de fatores 
do hospedeiro e das características das células tumorais invasoras. 
- Vias de disseminação: linfática (mais comum); sanguínea (veias – parede delgada); 
direta (cavidades e superfícies, por contato). 
 
• Linfática: metástase segue a rota natural 
da drenagem linfática. Linfonodo 
sentinela é o local mais provável de 
desenvolvimento da metástase – 
linfonodo mais próximo da massa 
tumoral. 
 
 
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• Contato: massa tumoral adere a algum tecido adjacente. Mais comum no 
peritônio. Ex: citadenocarcinoma mucinoso de ovário (pode ser invasivo ou 
não, sendo que quando invasivo, pode causar a metástase por contato). 
• Via hematogênica: Veia Porta → Fígado. Fluxo venoso → Pulmão (metástase 
de carcinoma de mama, por exemplo). 
 
Vaso sanguíneo (V) com 
células tumorais próximas à 
sua parede. Momentos 
iniciais da disseminação das 
células tumorais por via 
hematogênica. 
 
Competências: proteínas de 
adesão, metaloproteinases 
para degradação da matriz 
colágena → vantagens 
competitivas – princípio de 
seleção de Darwin. 
 
Mecanismos de invasão e metástase: 
1. Destacamento das células da massa tumoral original; 
Mudança da expressão de Caderinas e Integrinas; Perda de polarização do 
tecido - pleomorfismo; Produção de enzimas que favorecem a migração pela 
MEC → Metaloproteases. 
 
Fatores de motilidade autócrino: ativam receptores da própria célula + fatores 
parácrinos: de crescimento, quimiotático oriundos da própria matriz extracelular 
degradada. 
2. Invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos 
Atraídas por quimiocinas 
produzidas por células 
endoteliais Mais fácil de 
invadirem capilares e 
vênulas (de parede mais 
fina) e vasos linfáticos – 
fenestrados. 
 
Invasão de pequeno vaso 
por células de carcinoma 
indiferenciado. 
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Embora milhares de células neoplásicas sejam liberadas na circulação por dia somente 
um número pequeno de metástase é produzido. Segundo estimativas, menos do que 
0,02% das células que são liberadas do tumor primário originam tumores secundários. 
Por quê? 
Porque dentro do vaso sanguíneo, provavelmente será atacada pelo sistema imune e 
porque a força de cisalhamento vai degradar essa célula. Então, para sobreviver na 
circulação essa célula precisa escapar do cisalhamento e do sistema imune (formação 
de êmbolo por coagulação). Para o extravasamento vascular, há expressão de 
moléculas de adesão ao endotélio e estímulos quimiotáticos no órgão alvo. 
 
 
 
3. Instalação, sobrevivência e proliferação no órgão destino → presença de 
receptores para fatores quimiotáticos e citocinas produzidos pelo órgão alvo. 
Indução de angiogênese no tecido alvo. Ambiente permissivo com FC e 
ausência de inibidores de proteases. Além disso, a anatomia também é fator 
determinante dos locais de destino das mestástases. 
 
Principais sítios de metástase hematogênica: 
 
Câncer de Mama → pulmão, ossos, cérebro - produzem citocinas e fatores de 
crescimento que induzem absorção óssea e favorecem o crescimento nos ossos 
Câncer de Próstata → Ossos (Pelve). 
Câncer de Intestino → possuem receptores para fator de crescimento (HGF) 
produzidos pelos hepatócitos. 
Outros locais → adrenais, cérebro; 
Locais raros → estômago, músculo esquelético. 
 
Apesar de existirem alguns fatores que indiquem a maior probabilidade de 
desenvolver metástase em determinado local, a precisa localização da metástase não 
pode ser prevista em nenhum tipo de câncer. 
 
• O fenótipo metastático é adquirido 
na origem! 
• A instalação e sobrevivência no 
órgão alvo envolvem receptores 
para fatores quimiotáticos e de 
crescimento produzidos pela MEC 
do órgão alvo; 
• A própria célula tumoral secreta 
quimiocinas e citocinas que 
favorecem o crescimento da nova 
colônia. Ex: CA de mama → CSF-
GM = osteoclastos (reabsorção 
óssea), IL-6, TNF-alfa = citocinas 
que estimulam a medula óssea; 
• Interação com células da glia – 
metástases no SNC. 
 
 
 
 
 
 
 
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Carcinogênese: 
 Acúmulo de mutações complementares, de forma gradual, ao longo do tempo. 
Bases moleculares da carcinogênese → dano genético não letal → mutações que 
podem acontecer por exposição ambiental, estilo de vida, serem aleatórias e 
espontâneas ou herdadas. Essa célula mutada sofre uma expansão clonal. Só existe 
carcinogêse quando há um dano genético não letal (que não leva à morte celular) e 
isso é transferido para células filhas. 
 
 
Instabilidade genômica → mutações condutoras adicionais (vantagens) 
 
Iniciação + Promoção → fases de latência – clinicamente não detectável; 
Progressão + Manifestação → clinicamente detectável. 
 
INICIAÇÃO 
• Interação do carcinógeno com o DNA da célula alvo (Ex: agentes eletrofílicos – 
afinidade por moléculas com carga negativa → DNA); 
• Processo irreversível (ligação covalente; mutações, distorções ou quebras de 
molécula); 
• Independente da dose, mas quanto maior a dose, maior o número de células 
afetadas (As doses tem efeito cumulativo e somatório). 
 
A eficiência da iniciação na produção de um tumor depende: 
- Replicação do DNA e divisão celular após as alterações! 
 
 A exposição das células a um agente iniciador não causa diretamente 
neoplasia, mas deixa as células susceptíveis quando expostas a outros agentes. 
 
Exemplos de agentes iniciadores: 
- RADIAÇÃO IONIZANTE (Raio X, acidente nuclear); 
- RADIAÇÃO ULTRA-VIOLETA; 
- AFLATOXINAS; 
- BENZOPIRENO(produto combustão do tabaco); 
- ÓXIDO DE ETILENO (utilizado em esterilização de material hospitalar); 
- VÍRUS (HPV). 
 
PROMOÇÃO 
• É a proliferação das células iniciadas 
• É a expressão da alteração do genoma 
• Os agentes promotores não interagem diretamente com o material genético, mas 
afetam sua expressão de diferentes maneiras. Ex: interagem com receptores do fator 
de crescimento, com proteínas indutoras de mitose etc. 
• É um processo reversível 
• Dependente de um limiar de dose 
• A exposição das células normais a agentes promotores não provoca anormalidades, 
e a exposição transitória também não 
 
Ex de promotor endógeno: hormônios, componentes da bile, alguns fatores de 
crescimento, alguns mediadores inflamatórios. 
Exógenos: sacarina e ciclamatos (adoçantes), hormônios anabolizantes, etanol e 
fenóis – ação irritativa provocando reações inflamatórias e proliferativas. 
 - Tabaco + etanol: ação sinérgica que potencializa a carcinogênese. 
 
 
Promotor depende de dose! 
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PROGRESSÃO 
• É evolução da neoplasia maligna 
• Proliferação de células heterogêneas – instabilidade genômica 
→ Subclones ≠s quanto aos aspectos citogenéticos, 
velocidade de crescimento, poder de invasão, metastização, resistência a drogas... 
• É irreversível 
• Depende de fatores do hospedeiro (imunidade, hormônios) 
• Fase do diagnóstico precoce. 
 
MANIFESTAÇÃO 
Corresponde à sintomatologia clínica devido à infiltração de tecidos e metástase. 
Nesta etapa, o paciente busca ajuda por apresentar sintomas clínicos como: Perda de 
peso, dor, anemia, hemorragia etc. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Agentes carcinogênicos: 
 
 
PRINCIPAIS FATORES ASSOCIADOS AO SURGIMENTO DE NEOPLASIAS: 
» Tabagismo 
» Dieta rica em gorduras e alimentos 
» Processados 
» Obesidade; 
» Alcoolismo, 
» Infecções, (p. Ex., HPV); 
» Exposição a carcinógenos ambientais, como 
» Radiações (UV, ionizantes) e alguns compostos 
» Químicos (p. Ex., asbestos). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Classificação geral dos 
cancerígenos: 
 
 
 
 
 
 
Agentes Químicos: 
Eletrofílicos = afinidade pelo DNA. Nos diretos, a interação é diretamente no material 
genético. Nos indiretos, é necessária 
uma transformação prévia advinda 
de metabolização e esse metabólico 
ativo é que é eletrofílico e lesa o 
DNA. Hidrocarbonetos policíclicos 
aromáticos → carcinógenos quí-
micos mais potentes e os mais 
estudados. Derivam da combustão 
incompleta do carvão mineral, 
petróleo, tabaco etc → INDIRETOS 
Ex.: 9,10-dimetil-1,2-benzantra-ceno 
(DMBA), metilcolantreno e benzo-
pireno. Azocompostos (corantes) → 
derivados de azobenzeno → 
INDIRETOS. Nitrosaminas → São 
substâncias formadas no organismo 
a partir de nitritos e aminas ou amidas, ingeridos com alimentos. Aminas aromáticas 
→ Derivados da anilina que precisam sofrer ativação nos hepatócitos pelo sistema 
citocromo P-450. Ex. benzidina e beta-naftilamina → Produção de corantes industriais 
(textil, fotográfica, borracha), tintas, produtos cosméticos... Exposição ocupacional. 
Alquilantes → grupo heterogêneo de substâncias que doam um grupo alquila (metila 
ou etila) a um substrato. São carcinógenos diretos, mas de baixa potência. (metila ou 
etila) a um substrato. São carcinógenos diretos, mas de baixa potência. Asbesto → 
exposição de trabalhadores durante a extração e o processamento industrial do 
amianto (materiais usados na construção civil - telhas e coberturas). Cloreto de vinil 
(PVC) → ocupacional. Carcinógenos inorgânicos → Arsênico, cromo e níquel. 
Aflatoxinas (INDIRETO) → Aspergillus flavus, fungo contaminante de cereais (arroz, 
milho, amendoim). Mutação que inativa a proteína p53. 
 
 
Agentes físicos: 
 
Radiação ultravioleta: UVB causa mutação o DNA, que pode ser reparada, mas 
exposição excessiva ao sol diminui chances de reparo → erros de transcrição e 
neoplasia. Principais: carcinoma basocelular e melanoma. 
Radiação ionizante: 
-Radiações eletromagnétcas (raios X e gama): Exposição ocupacional 
-Partículas (alfa, beta, prótons e nêutrons): Acidentes nucleares e bomba 
atômica. Vários tipos de neoplasia maligna. 
 
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Indireto: ionização da água e 
proteínas presentes no 
citosol, liberando radicais 
livres, que interagem e 
alteram o DNA. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Agentes Biológicos: 
 
 
 
 
Ao mudar o estilo de vida, a expressão genética também pode mudar. Os genes podem 
ser desligados, ligados, aumentados ou diminuídos (dieta e outros fatores 
ambientais). 
 
Oncogênese 
 Marcas registradas do câncer: 
 
 
 
Uma única mutação não é suficiente para 
iniciar o câncer, é preciso alteração em 
genes específicos e que sejam transferidas 
por uma proliferação clonal dessas células 
transformadas. 
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 A origem das células cancerosas está associada a anomalias na regulação do 
ciclo celular e à perda de controle da mitose → alterações do funcionamento de genes 
controladores do ciclo celular, em decorrência de mutações → câncer. 
 Existem um grupo de genes que são alvos de mutações e que podem levar ao 
câncer quando alterados. 
 
 
Principais alvos da transformação maligna: genes diretamente relacionados à 
regulação do ciclo celular. Em seu estado normal, só funcionam quando a célula é 
sinalizada para divisão. Ao contrário, são genes altamente regulados, o que impede 
uma proliferação celular desnecessária. 
• Proto-oncogenes (sinalizadores positivos de proliferação) 
• Antioncogenes (supressores de tumor – sinalizadores negativos de 
proliferação) 
• Genes de apoptose 
• Genes de reparo do DNA 
 
Normalmente, não existe nenhum oncogene isolado capaz de transformar 
completamente as células. A maioria dos tumores humanos apresenta ativação de 
diversos oncogenes e a perda de dois ou mais genes supressores o tumor. A 
ocorrência de lesão no DNA é muito maior do que a evolução para câncer, devido os 
genes de reparo e de apoptose, que bloqueiam a transferência dessa mutação para 
frente. 
 
PROTOONCOGENES 
• Presente em células normais; 
• Expressão regulada; 
• Participa no controle da proliferação e da diferenciação celular; 
• Processos básicos para a existência das células; 
• Quando sofrem mutações e perda de funções: protooncogenes → oncogenes; 
• Oncogenes: promovem o crescimento celular descontrolado, na ausência de 
sinais mitogênicos normais; 
• Codificam: fatores de crescimento, receptores para FC, proteínas 
transdutoras de sinais, fatores de transcrição, proteínas do ciclo celular. 
 
 
 
 Oncoproteínas: possuem alterações conformacionais que adquirem função ou 
produção desregulada. 
 
 
 
 
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Mutações pontuais: troca, inserção, perda de bases; 
Translocação ou amplificação gênica: o proto-oncogene muda de um local para outro, 
há pareamento inadequado de bases, fica próximo a um promotor, sendo 
constantemente expresso. Por erro de síntese, também, pode haver amplificação de 
inúmeras cópias desse gene. Em ambos os casos, há hiperexpressão. 
 
 
Estimula a proliferação celular 
MYC: ativa o ciclo celular, fator de 
transcrição. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Amplificação do oncogene: 
hiperexpressão do receptor 
de FC. 
Marcador HER2 positivo: 
tratamentos direcionados 
que bloqueiam esse 
receptor. 
 
 
 
 
 
 
Não precisa do FC para 
ser ativado. 
O receptor está o tempo 
todo ligado à proteína 
sinalizadora. Outro 
exemplo além do câncer 
depulmão: leucemia 
mielóide e câncer da 
tireóide. 
 
 
 
 
 
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Cada uma dessas proteínas possui algum mecanismo de bloqueio, com a mutação, há 
perda da atividade da proteína inibidora. 
 
 
Com a mutação, a RAS fica constantemente ligada a GTP, permanece ativando as vias 
de sinalização e de transcrição. A PI3K é controlada pela PTEN, sendo mutada, a PI3K 
não sofre essa ação e também permanece constantemente ativada. 
Também há mutações em genes de fatores de transcrição, como o MYC e as ciclinas: 
 
MYC: ativado por vias de sinalização RAS/MAPK. Ativador transcricional →ativa 
diversos genes envolvidos no crescimento celular. 
• Tranlocação de MYC → linfoma de Burkitt; 
• Amplificação do gene MYC → carcinoma de mama, cólon, pulmão; 
• Amplificação do genes N-MYC; L-MYC → neuroblastomas. 
 
 
 
 CDK: cinase dependente de ciclina – ativam o ciclo celular quando ativadas pela 
ciclina. Permite que a célula atravesse o ponto de checagem G1-S, por fosforilar a 
proteína bloqueadora Rb. Expressão aumentada de genes de ciclinas e ligação com 
CDK → constante desbloqueio de Rb → ativa constantemente a passagem de G1 para 
S. 
 
 
ANTIONCOGENES (supressores de tumor) 
 Controlam a multiplicação celular: p53, pRb, APC/betacatenina, PTEN. Evita a 
multiplicação celular descontrolada – freios da divisão celular. 
 
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Inativação de genes supressores de tumor: 
 
P53 – “guardião” do genoma → ativada por anóxia, sinalização inadequada 
(oncoproteínas mutadas) e 
danos ao DNA. Controla a 
expressão e atividades de 
proteínas do ciclo celular, 
reparo do DNA, senescência 
celular e apoptose. 
 
Primeiro, tenta-se reparar o dano pela indução do gene de reparo, mas se não for 
possível, há a ativação da apoptose. Atuação da p53 na manutenção da integridade do 
genoma: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Papel da RB (fosforilada) 
na multiplicação celular: 
liberar E2F 
Proteína E7 do HPV, 
bloqueia a RB de 
“segurar” o fator E2F → 
célula entra em mitose 
descon-trolada. 
 
 
APC/ beta-catenina: 
• Proteína APC regula e degrada a beta-catenina livre (quando livre, ela é 
ativadora de genes MYC e ciclina D); 
• Proteína beta-catenina alterada: não é inibida pela APC; 
• APC alterada: não é capaz de degradar beta-catenina. 
 
 
Situações possíveis 
 
 
GENES DE REPARO 
 O acúmulo de lesões genéticas é favorecido pelos defeitos no reparo do DNA 
(instabilidade genômica). BRCA1 e BRCA2 – mutados no CA de mama e ovário. 
Ex.: xeroderma pigmentoso – câncer de pele que se caracteriza pela incapacidade 
hereditária de reparar os danos ao DNA produzidos pela luz UV. 
 
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