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Prova Específica I – Imunologia 1 – Explique quem são os Receptores do Tipo TOLL e suas funções. Os Receptores do Tipo TOLL, também conhecidos como TLR (Toll-Like-Receptor), são Receptores de Reconhecimento Padrão (PRRs), fazendo parte de uma família de 9 classes distintas, sendo estas específicas para diferentes microrganismo. O TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 e TLR 6 são específicos para proteínas, lipídeos e polissacarídeos dos microrganismos que estão localizados nas superfícies das células. No entanto, estes possuem suas particularidades e, dessa forma, o TLR2 reconhece vários glicolipídeos bacterianos e parasitários e peptideoglicanos; o TLR4 é específico para o LPS bacteriano (endotoxina); e o TLR5 é específico para uma proteína flagelar bacteriana, denominada flagelina. Já, o TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9 estão localizados nos endossomas, local onde os microrganismos são ingeridos, diferidos e os ácidos nucleicos são liberados e reconhecidos. Estes também possuem particularidades, então, o TLR3, TLR7 e TLR8 são específicos para RNA virais, enquanto o TLR9 reconhece o DNA microbiano. Uma vez que, os sinais são gerados pelo envolvimento do TOLL, os fatores de transcrição vão ser ativados, estimulando a expressão de genes responsáveis em codificar citocinas, enzimas e outras proteínas que estarão envolvidas em funções antimicrobianas. Dessa forma, um dos principais fatores de transcrição ativado pelo TOLL são os Membros da Família Fator Nuclear KB (KB), que tem por função promover a expressão de diversas citocinas, moléculas de adesão endotelial e fatores reguladores de Interferon Antiviral Tipo I, atuando diretamente no estado antiviral. Este também poderá estar presente no processo de inflamação e estimulação da imunidade adaptativa. 2 – Explique quem são os Receptores do Tipo NOD, com destaque para o NLRP-3. Os Receptores do Tipo NOD, também conhecidos como NLR (Nod-Like-Receptor), são Receptores de Reconhecimento Padrão (PRRs), sendo uma família de Receptores Citosólicos responsáveis em detectar PAMPs, DAMPs e VAMPs no citoplasma. Ainda, estes receptores apresentam um NOD central, os quais que se associam para uma resposta a três diferentes domínios N-Terminais, que são: NOD1, NOD 2 e NLRP-3. O NOD1 e NOD2 são proteínas citosólicas contendo os domínios CARD N-Terminais (capase), sendo específicos para peptideoglicanos bacterianos, que são componentes comuns de paredes de células bacterianas e, ambos são responsáveis em ativar o fator nuclear KB. • O NOD2, também é conhecido como proteína 15, uma vez que está localizado no cromossomo 16q12.1, desempenhando um papel fundamental no sistema imunológico; além disso, está intimamente associada a doença inflamatória intestinal, quando ocorre uma mutação em seu lócus. • O NOD1 possui função semelhante ao NOD2, no entanto está localizado no cromossomo 6 e 7. O NLRP3 é do tipo citosólico, que responde a muitas estruturas microbianas, aumentando principalmente a produção de citocina inflamatória (como IL-1B). Ainda, recebe este nome uma vez que contém pirina e, esta está presente na produção de citocinas associadas a febre, sendo responsável em reconhecer citocinas, como produtos microbianos com ATP, cristais de ácido úrico e mudanças na concentração intracelular de íons de potássio. Após o reconhecimento dessas substâncias variadas, obedece a seguinte ordem: NLRP3 associa-se com uma proteína adaptadora e uma forma inativa (pro) da enzima caspase1, resultando na forma ativa da enzima caspase1. Assim, essa enzima ativa cliva uma forma percursora da citocina interleucina 1B (IL-IB) para gerar a IL-1B biologicamente ativa, sendo que esta forma ativa é responsável pala inflamação aguda e febre. Ainda, esse complexo citosólico (NLRP3 + proteína adaptadora + caspase1) é conhecido como Inflamassoma. Este desempenha um papel não somente para o processo de defesa do hospedeiro, mas também desenvolve um papel importante em várias doenças, em função de um processo, no qual o NLRP3 sofre uma mutação caracterizada pelo ganho de função, sendo a principal causa das síndromes autoinflamatórias, na qual observa-se uma inflamação descontrolada (ex.: gota – deposição de cristais de urato; aterosclerose – depósito de cristais de colesterol; diabetes tipo 2 associado à obesidade – resistência à insulina dos tecidos). 3 – Explique sobre as Vias Clássica e Alternativa de ativação dos macrófagos. A Via Clássica é induzida pelos Receptores do Tipo TOLL e Citocina Interferon Gama, que podem ser respondidas na Resposta Imune Inata e Adaptativa. Os macrófagos que são ativados classicamente são chamados de M1, sendo responsáveis pela destruição de microrganismos e pelo desencadeamento do processo inflamatório. Já, a Via Alternativa é induzida pela ausência dos sinais dos Receptores do Tipo TOLL, sendo ativada pela ação das citocinas IL4 e IL3. Os macrófagos que são ativados por essa via recebem o nome de M2, desempenhando uma papel importante para a reparação de tecidos e, também, para acabar com o processo inflamatório. 4 – Explique quem são as Células Natural Killer (NK). As Células Natural Killer (NK) reconhecem as células infectadas e alteradas, destruindo-as e secretando a citocina ativadora de macrófagos IFN-gama. Na presença de uma infecção, estas células despejam o conteúdo dos seus grânulos citoplasmáticos no espaço extracelular, no ponto de contato com a célula infectada. Em seguida, as proteínas dos grânulos entram nas células infectadas e ativam as enzimas que induzem a apoptose. Os macrófagos ingerem os microrganismos e produzem IL-12, esta ativa as células NK para secretarem Interferon-Gama, o qual, por sua vez, ativa os macrófagos para matar os microrganismos. Dessa forma, as Células Natural Killer e os Macrófagos atuam de forma cooperativa. 5 – Explique quem são as Citocinas do Tipo TNF, IL-1, Quimiocinas e TGF-Beta. Citocina Principais Fontes Celulares Principais Alvos Celulares e Efeitos Biológicos Fator de Necrose Tumoral (TNF) • Macrófagos • Células T • Mastócitos • Células endoteliais: ativação (inflamação e coagulação) • Neutrófilos: ativação • Hipotálamo: febre • Fígado: síntese de proteínas de fase aguda Interleucina 1 (IL-1) • Macrófagos • Células dendríticas • Células endoteliais • Algumas células endoteliais • Mastócitos • Células endoteliais: ativação (inflamação e coagulação) • Hipotálamo: febre • Fígado: síntese de proteínas da fase aguda • Células T: diferenciação em Th17 Quimiocinas • Macrófagos • Células dendríticas • Células endoteliais • Linfócitos T • Fibroblastos • Plaquetas • Leucócitos: atividade de integrina elevada, quimiotaxia e ativação TGF-Beta • Muitos tipos celulares • Inibição da inflamação • Células T: diferenciação de Th17 (células T reguladoras) 6 – Explique sobre o Processo de Recrutamento dos Fagócitos para os locais de infecção e dano tecidual, com destaque para o Rolamento de Leucócitos e Ativação de Integrinas pelas Quimiocinas e Migração através do endotélio. O processo inicia a partir de uma violação do epitélio via ação de um agente infeccioso que consegue entrar no tecido subepitelial e, assim, as células dendriticas residente, os macrófagos e outras células são capazes de reconhecer e responderem a este microrganismo com a produção de citocinas, sendo que duas destas citocinas são o TNF e a IL1, que agem sobre o endotélio das vênulas próximos aos locais de infecção e, a partir daí, tem-se o início de uma sequência de sub-etapas. Rolamento dos Leucócitos: Em resposta as citocinas (TNF e IL1), as células endoteliais são capazes de expressar uma molécula de adesão – E-selectina – e sob ação da trombina (responsável em catalisar a conversão do fibrinogênio em fibrina), promove o movimento da selectina para a superfície endotelial, permitindo com queos neutrófilos e monócitos circulantes se liguem a esta molécula de adesão, uma vez que os neutrófilos e monócitos apresentam em sua superfície carboidratos específicos para essa ligação. Esta ligação de monócitos e neutrófilos com a selectina é conhecida como adesão fraca, pois o fluxo sanguíneo perturba essa ligação, fazendo com que haja o rolamento dos leucócitos por toda a superfície endotelial. Ativação de Integrinas pelas Quimiocinas e Migração através do Endotélio: Os leucócitos expressam um outro conjunto de moléculas de adesão – Integrinas (LFA1 e VLA4) – que estão presentes, porém, em um estado de baixa afinidade nas células não ativadas; ou seja, na ausência de processo infeccioso. No entanto, durante um processo infeccioso, os macrófagos teciduais e as células endoteliais são responsáveis em produzir quimiocinas, as quais irão estimular o rápido aumento da afinidade das integrinas. Além disso, simultaneamente a esse processo, o TNF e a IL1 no endotélio estão estimulando a expressão dos ligantes de integrinas, o ICAM1 e VCAM1. Portanto, em função do aumento da afinidade das integrinas e a expressão de seus ligantes, temos uma adesão firme que permitirá firmar os leucócitos que estão rolando no endotélio. Após essa adesão, tem-se a ação das quimiocinas e produtos bacterianos, que estimulam o processo de diapedese dos leucócitos, permitindo com que eles migrem entre as células endoteliais através da parede dos vasos ao longo do gradiente dos quimiotratores em lesar os vasos. à Portanto, essa adesão é mediada por selectinas + firme adesão mediada por integrinas ativadas via quimiocinas + motilidade por ação de quimiocinas atraindo leucócitos para o local de infecção extravascular minutos após a infecção. Em função disso, deficiência de integrina e selectinas promove, defeitos no recrutamento de leucócitos para os locais de infecção, levando a um aumento da susceptibilidade às infecções – Defeito de Adesão Leucocitária (LAD). 7 – Explique sobre o Processo de Fagocitose e Destruição do Microrganismo. O processo de fagocitose é caracterizado pela ingestão de partículas maiores de 0,5 µm de diâmetro. Os neutrófilos e macrófagos estendem sua membrana plasmática em torno do microrganismo e, em seguida, essa membrana se fecha, se comprime e, assim, o microrganismo é internalizado em vesícula chamada de fagossomo. Esse fagossomo se funde ao lisossomo formando o fagolisossomo. Ainda, junto a esse processo, o fagócito recebe sinais a partir de vários receptores que ativam várias enzimas nos fagolisossomos. - Fagócito Oxidase: Converte rapidamente o O2 em ânion superóxido e radicais livres, sendo que estes são tóxicos para os microrganismo, num processo chamado de explosão respiratória; - Óxido Nítrico Sintase Reduzida: Responsável em catalisar a conversão de arginina em oxido nítrico (NO), uma substância com alto poder microbicida; - Protease Lisossomais: Responsável em quebrar as proteínas microbianas. Além desse processo de morte intracelular (fagolisossomo), os microrganismos podem ser eliminados por mecanismos adicionais desempenhado pelos neutrófilos, no qual eles expulsam o seu conteúdo nuclear para formar redes de cromatina – armadilhas extranucleares de neutrófilos (NET) – que contém substâncias microbicidas que atraem as bactérias e fungos.
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