ANTÍGENOS TIMO-DEPENDENTES (TD) E TIMO-INDEPENDENTES (TI)

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Antígenos TD e TI 
 
● Antígenos Timo-Independentes (TI): moléculas 
capazes de gerar uma RI Humoral sem a participação 
do linfócito T. 
o LPS (lipopolissacarídeos de bact. Gram-
negativas) 
o Polissacarídeos (parede celular bacteriana) 
 
● Antígenos Timo-Dependentes (TD): moléculas 
que necessitam da participação do Linfócito T para 
gerar uma RI Humoral. 
o Ag proteicos 
 
APLICAÇÃO DOS ANTICORPOS 
1. Na defesa do hospedeiro 
- Marcação de organismos infecciosos; 
- Recrutamento de mecanismos efetores de destruição; 
- Neutralização de toxinas, bactérias e vírus; 
- Remoção de Ag estranhos da circulação. 
2. Na medicina clínica 
- Diagnóstico/Monitoramento de uma doença ou 
tratamento: Níveis de Ac específicos anti-patógeno ou 
Ag tumoral. 
-Terapia/Proteção do hospedeiro: Administração de 
Ac (imunidade passiva/soro). 
3. Em laboratórios científicos: Diagnósticos e 
pesquisas. 
 
Imunodeficiências 
Avaliação inicial da deficiências da RIH 
● Quantificação dos níveis de Ig (IgG, IgM e IgA) 
● Resposta específica pós-imunização. 
 
Anticorpos Monoclonais 
↣ Os pesquisadores podem projetar anticorpos que têm 
como alvo especificamente um determinado antígeno, 
como o encontrado nas células cancerígenas. A partir daí 
são feitas várias cópias desse anticorpo em laboratório, 
o que são denominados anticorpos monoclonais. 
 
↣ Os anticorpos monoclonais são usados para tratar 
muitas doenças, incluindo alguns tipos de câncer. Para 
produzir um anticorpo monoclonal, os pesquisadores 
primeiro identificam o antígeno que deve ser atacado. 
 
 
 
 
 
FUNÇÕES EFETORAS DO ANTICORPOS 
 
 
NEUTRALIZAÇÃO DE MOS E TOXINAS MICROBIANAS: 
↣ Os Ac contra mos e toxinas microbianas bloqueiam a 
ligação desses agentes e suas toxinas aos receptores 
celulares. 
↣ Logo, inibem ou neutralizam a infectividade de mos, 
bem como os potenciais efeitos lesivos das toxinas 
microbianas. Muitos mos penetram nas células 
hospedeiras por meio da ligação de determinadas 
moléculas da superfície microbiana a proteínas ou lipídios 
de membrana presentes na superfície das células 
hospedeiras. 
↣ Tal neutralização pode ser mediada por Ac de 
qualquer isotipo presente na circulação e nas secreções 
mucosas, bem como ser experimentalmente mediada por 
fragmentos Fab ou F(ab′)2 de anticorpos específicos, os 
quais não possuem regiões Fc das cadeias pesadas. 
o Efeitos Alostéricos dos Ac: Podem se ligar ao 
mo e induzir alterações conformacionais em 
moléculas de superfície que impedem a interação 
do agente com receptores celulares. 
 
OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE MEDIADAS POR ANTICORPOS: 
↣ Os Ac do isotipo IgG cobrem (opsonizam) os mos e 
promovem sua fagocitose pela ligação das porções Fc 
dos Ac IgG aos FcR nos fagócitos (mac e neut), que 
ingerem os mos como um prelúdio para a morte e 
degradação intracelular. A C3b também funciona como 
opsonina. 
 
CITOTOXICIDADE MEDIADA POR CÉLULAS DEPENDENTE DE 
ANTICORPO 
↣ As células natural killer (NK) e outros leucócitos 
ligam-se a células revestidas com anticorpo pelos 
receptores de Fc e as destroem. Esse processo é 
Nathalia de Tarso 
chamado de citotoxicidade mediada por células 
dependente de anticorpos (ADCC). 
 
↣ Foi descrito pela primeira vez como uma função das 
células NK, as quais utilizam seus receptores de Fc, 
FcγRIIIA, para se ligar a células revestidas com 
anticorpo. O FcγRIIIA (CD16) é um receptor de baixa 
afinidade que se liga a moléculas de IgG agregadas 
dispostas sobre as superfícies das células, mas não se 
liga a moléculas circulantes de IgG monomérica. Dessa 
maneira, a ADCC só acontece quando a célula-alvo está 
revestida com moléculas de anticorpo e a IgG livre no 
plasma não ativa as células NK nem compete 
eficazmente com a IgG ligada a células para a ligação a 
FcγRIII. 
 
↣ O acoplamento do FcγRIII a células-alvo revestidas 
com anticorpo ativa as células NK para que elas 
sintetizem e secretem citocinas, como o IFN-γ, bem 
como para liberar o conteúdo dos seus grânulos, os quais 
medeiam as funções de morte deste tipo de células (Cap. 
4). A ADCC pode ser prontamente demonstrada in 
vitro, mas seu papel na defesa do hospedeiro contra os 
microrganismos não está definitivamente estabelecido. 
 
↣ É provável que seja um mecanismo importante para a 
eliminação de células que são revestidas por 
determinados anticorpos monoclonais terapêuticos, 
como as células B e as células 
tumorais derivadas de células B que são direcionadas por 
um anticorpo anti-CD20. 
 
ELIMINAÇÃO DE HELMINTOS MEDIADA POR ANTICORPO 
↣ Alguns parasitas helmínticos são eliminados pela ação 
conjunta de anticorpos, eosinófilos e mastócitos, que 
medeiam a morte e a expulsão desses parasitas. 
↣ Os helmintos (vermes) são muito grandes para serem 
internalizados por fagócitos, e seus tegumentos são 
relativamente resistentes aos produtos microbicidas dos 
neutrófilos e dos macrófagos. 
↣ Eles podem, no entanto, ser mortos por uma proteína 
catiônica tóxica, conhecida como a proteína básica 
principal, presente nos grânulos de eosinófilos. 
 
↣ Anticorpos IgE e, em menor extensão, anticorpos IgG 
e IgA que revestem os helmintos podem se ligar a 
receptores de Fc em eosinófilos e provocar a 
desgranulação destas células, liberando a proteína básica 
e outros conteúdos dos grânulos de eosinófilos e, assim, 
matar os parasitas. O receptor de eosinófilos de alta 
afinidade Fc (Fc RI) não possui a cadeia β de sinalização 
e pode sinalizar apenas através da cadeia γ associada. 
 
↣ Além de ativar eosinófilos, os anticorpos de IgE que 
reconhecem antígenos sobre a superfície dos helmintos 
podem iniciar a desgranulação dos mastócitos locais 
através do receptor de alta afinidade para IgE (Cap. 20). 
↣ Os mediadores de mastócitos podem induzir 
broncoconstricção e aumento da motilidade local, 
contribuindo para a expulsão de vermes de locais como 
as vias aéreas e o lúmen do trato gastrintestinal. As 
quimiocinas e citocinas liberadas por mastócitos ativados 
também podem atrair eosinófilos e causar sua 
degranulação. 
 
SISTEMA COMPLEMENTO 
O sistema complemento é um dos principais mecanismos 
efetores da imunidade humoral e é também um 
importante mecanismo efetor da imunidade inata. 
Discutimos brevemente o papel do complemento na 
imunidade inata no Capítulo 4. Aqui, vamos descrever a 
ativação e a regulação do complemento mais 
detalhadamente. 
↣ O nome complemento é derivado de experimentos 
realizados por Jules Bordet logo após a descoberta de 
anticorpos. Ele demonstrou que ao se adicionar soro 
fresco contendo um anticorpo antibacteriano às 
bactérias em temperatura fisiológica (37°C), as bactérias 
são lisadas. 
↣ Se, no entanto, o soro for aquecido a 56°C ou mais, 
ele perde sua capacidade lítica. Esta perda de capacidade 
lítica não se deve à deterioração da atividade de 
anticorpos, porque os anticorpos são relativamente 
estáveis ao calor, e o soro mesmo aquecido ainda é capaz 
de aglutinar bactérias. 
↣ Bordet concluiu que o soro deve conter algum outro 
componente termolábil que auxilia, ou complementa, a 
função lítica de anticorpos e, posteriormente, esse 
componente recebeu o nome de complemento. 
 
↣ O sistema complemento é composto de proteínas 
séricas e de superfície celular que interagem umas com 
as outras e com outras moléculas do sistema imune de 
maneira altamente regulada para gerar produtos que 
funcionam para eliminar os microrganismos. 
↣ As proteínas do complemento são Proteínas 
plasmáticas normalmente inativas; elas são ativadas 
apenas em determinadas condições para gerar produtos 
que medeiam várias funções efetoras do complemento. 
 
Nathalia de Tarso 
↣ Diversas características de ativação do complemento 
são essenciais para sua função normal. 
↣ O sistema complemento é ativado por microrganismos 
e por anticorpos que estão ligados aos microrganismos e 
outros antígenos. Os mecanismos de ativação inicial 
serão descritos mais adiante 
 
↣ A ativação do complemento envolve a proteólise 
sequencial de proteínaspara gerar complexos de enzimas 
com atividade proteolítica. As proteínas que adquirem 
atividade enzimática proteolítica pela ação de outras 
proteases são chamadas de zimógenos. 
 
↣ O processo de ativação sequencial de zimogênio, uma 
característica de definição de uma cascata de enzimas 
proteolíticas, também é característico dos sistemas de 
coagulação e das quininas. Cascatas proteolíticas 
permitem enorme amplificação, porque cada molécula de 
enzima ativada em uma etapa pode gerar múltiplas 
moléculas de enzima ativada na etapa seguinte. 
 
↣ Os produtos de ativação do complemento tornam-se 
ligados covalentemente a superfícies de células 
microbianas, anticorpos ligados aos microrganismos e 
outros antígenos, e também aos corpos apoptóticos. 
 
↣ Na fase fluida, as proteínas do complemento são 
inativas, ou apenas transitoriamente (por segundos) 
ativas, e tornam-se estavelmente ativadas após sua 
ligação a microrganismos, anticorpos ou células mortas. 
 
↣ Muitos dos produtos de clivagem biologicamente 
ativos das proteínas do complemento também se ligam 
covalentemente a microrganismos, anticorpos e tecidos 
nos quais o complemento é ativado. 
 
↣ Essa característica assegura que a ativação completa 
e, por conseguinte, as funções biológicas do sistema do 
complemento sejam limitadas a superfícies de células 
microbianas ou aos locais onde há anticorpos ligados a 
antígenos e não ocorram no sangue. 
 
↣ A ativação do complemento é inibida por proteínas 
reguladoras que estão presentes em células normais do 
hospedeiro e ausentes nos microrganismos. As 
proteínas reguladoras são uma adaptação de células 
normais que minimizam os danos mediados pelo 
complemento às células hospedeiras. 
 
↣ Os microrganismos não possuem essas proteínas 
reguladoras, o que permite que a ativação do 
complemento ocorra nas superfícies microbianas. 
↣ Corpos apoptóticos não apresentam inibidores do 
complemento ligados à membrana, mas podem recrutar 
proteínas inibidoras do sangue, reduzindo, assim, a 
ativação do complemento e o grau de inflamação. 
 
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO 
↣ Existem três vias principais de ativação do 
complemento: 
Via clássica: ativada por determinados isotipos de 
anticorpos ligados a antígenos; 
Via alternativa: ativada na superfície das células 
microbianas na ausência de anticorpo; 
Via das lectinas: ativada por uma lectina plasmática que 
se liga a resíduos de manose em microrganismos. 
 
↣ Os nomes clássica e alternativa surgiram porque a via 
clássica foi descoberta e caracterizada antes das demais, 
mas a via alternativa é filogeneticamente mais antiga. 
↣ Embora as vias de ativação do complemento difiram na 
forma como são iniciadas, todas elas resultam na geração 
de complexos de enzimas que são capazes de clivar a 
proteína mais abundante do complemento, C3. 
↣ As vias alternativas e das lectinas são mecanismos 
efetores da imunidade inata, ao passo que a via clássica é 
um dos principais mecanismos de imunidade humoral 
adaptativa. 
 
IMUNIDADE NEONATAL 
● Neonatos mamíferos são protegidos contra a 
infecção por anticorpos produzidos pela mãe que 
atravessam a placenta, sendo transportados para a 
circulação fetal, e pelos anticorpos ingeridos no leite 
e transportados através do epitélio intestinal de 
recém-nascidos por um processo especializado 
conhecido como transcitose. 
● Os recém-nascidos não têm a capacidade de 
montar respostas imunes eficazes contra 
microrganismos e, durante vários meses após o 
nascimento, sua principal defesa contra a infecção é a 
imunidade passiva fornecida pelos anticorpos 
maternos. A IgG materna é transportada através da 
placenta, e a IgA e IgG presentes no leite materno 
são ingeridas pelo lactente. 
● O transporte transepitelial de IgA materna para 
o leite depende do receptor de poli-Ig. As moléculas 
de IgA e IgG ingeridas podem neutralizar organismos 
patogênicos que tentam colonizar o intestino do bebê, 
e os anticorpos IgG ingeridos também são 
Nathalia de Tarso 
transportados através do epitélio intestinal para a 
circulação do neonato. Assim, um recém-nascido 
possui, essencialmente, os mesmos anticorpos IgG 
que sua mãe. 
● O transporte da IgG materna através da placenta 
e do epitélio intestinal neonatal é mediado por um 
receptor de Fc específico para IgG denominado 
receptor de Fc neonatal (FcRn). 
● O FcRn é único entre os receptores de Fc em que 
se assemelha a uma molécula do complexo de 
histocompatibilidade principal de classe I (MHC) 
contendo uma cadeia pesada transmembrânica que é 
não covalentemente associada a β2-microglobulina. 
● No entanto, a interação de IgG com o FcRn não 
envolve a porção da molécula que é análoga à fenda 
de ligação do peptídio usado pela moléculas de MHC 
de classe I para apresentar os peptídios para o 
reconhecimento pelas células T. 
● Os adultos também expressam o FcRn no 
endotélio, em macrófagos e em muitos outros tipos 
celulares. Esse receptor tem como função proteger 
os anticorpos IgG plasmáticos do catabolismo. 
 
EVASÃO DO COMPLEMENTO POR MICRORGANISMOS 
↣ Os patógenos evoluíram desenvolvendo diversos 
mecanismos para se evadir do sistema complemento. 
↣ Alguns microrganismos possuem paredes celulares 
espessas capazes de impedir a ligação das proteínas de 
complemento, como o MAC. As bactérias Gram-
positivas e alguns fungos são exemplos de 
microrganismos que usam essa estratégia de evasão 
relativamente inespecífica. 
↣ Alguns dos mecanismos mais específicos utilizados 
por um pequeno subconjunto de patógenos serão aqui 
considerados. 
 
● Microrganismos podem se evadir do sistema 
complemento por meio do recrutamento de proteínas 
reguladoras do complemento do hospedeiro. 
● Diversos agentes patogênicos produzem 
proteínas específicas que imitam as proteínas 
reguladoras do complemento humano. 
● Diversos agentes patogênicos produzem 
proteínas específicas que imitam as proteínas 
reguladoras do complemento humano 
 
CARACTERÍSTICAS RELACIONADAS COM AS FUNÇÕES 
EFETORAS 
● Muitas das funções efetoras das 
imunoglobulinas são mediadas pelas porções Fc das 
moléculas, e os isotipos dos anticorpos que diferem 
nestas regiões Fc realizam funções distintas. 
o As funções efetoras dos anticorpos necessitam 
da ligação das regiões C da cadeia pesada, que 
compõem as porções Fc, outras células e proteínas 
plasmáticas. 
o Por exemplo, a IgG recobre mos e os torna alvo 
para a fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos. 
Isso ocorre porque a molécula de IgG complexada 
com o Ag é capaz de se ligar, através da sua região 
Fc, aos FcRs específicos da cadeia pesada γ nos 
neutrófilos e macrófagos. 
 
● Em contrapartida, a IgE se liga aos mastócitos e 
dispara sua degranulação porque os mastócitos 
expressam FcRs específicos para a IgE. 
● Há ainda a ativação da via clássica do sistema 
complemento pela interação Fc-FcR. 
o O sistema gera mediadores inflamatórios e 
promove a fagocitose e lise microbiana. 
o Ambas são iniciadas pela ligação de uma proteína 
do complemento C1q às porções Fc da IgG ou IgM 
complexadas com o complemento (no mínimo 2 
moléculas de IgG). 
- C3a: Inflamação 
- C3b: opsonização e fagocitose 
- C5a: Inflamação 
- Lise do mo pela MAC (compl. de ataque à memb.) 
o Os locais de ligação, FcR e complemento, dos 
anticorpos são encontrados dentro dos domínios C 
da cadeia pesada de diferentes isotipos 
● As funções efetoras dos anticorpos são 
iniciadas somente pelas moléculas de Ig que se ligaram 
aos antígenos e não pelas Ig livres. = Ac não ligado a 
Ag NÃO ATIVA FUNÇÃO EFETORA da porção 
Fc. 
 
● A razão para somente anticorpos com antígenos 
ligados ativarem mecanismos efetores é que duas ou 
mais porções Fc de anticorpos adjacentes são 
necessárias para se ligar e disparar vários sistemas 
efetores, tais como proteínas do complemento e 
fagócitos FcRs (Cap. 13). 
● Essa necessidade de moléculas de anticorpos 
adjacentes garante que as funções efetoras sejam 
alvos direcionados especificamente para a eliminaçãodos antígenos que são reconhecidos pelo anticorpo e 
que anticorpos livres circulantes não sejam 
eliminados, e inapropriadamente, disparem respostas 
efetoras. 
● Mudanças nos isotipos dos anticorpos durante 
as respostas imunes humorais influenciam como as 
respostas trabalham para erradicar o antígeno. 
Nathalia de Tarso 
o Após a estimulação por um antígeno, um único 
clone das células B produz anticorpos com 
diferentes isotipos que, não obstante, possuem 
domínios V idênticos e, portanto, especificidade 
antigênica idêntica. 
o As células B imaturas produzem 
simultaneamente IgM e IgD, que agem como 
receptores de membrana para os antígenos. 
o Quando as células B são ativadas pelos 
antígenos estranhos, tipicamente de origem 
microbiana, elas podem passar por um processo 
chamado de troca de isotipo (ou classe) no qual o 
tipo de região CH, e assim o isotipo do anticorpo, 
produzido pela célula B muda, mas as regiões V e a 
especificidade não. 
o Como resultado da troca de isotipo, 
diferentes progênies da célula B original 
expressando IgM e IgD podem produzir 
isotipos e subtipos que são mais capazes de 
eliminar o antígeno. 
o Por exemplo, a resposta do anticorpo a muitas 
bactérias e vírus é dominada pelos anticorpos IgG, 
que promovem a fagocitose dos mos, e a resposta 
aos helmintos consiste principalmente em IgE, que 
auxilia na destruição dos parasitas. 
o A troca do isotipo de IgG também prolonga a 
efetividade das RIH por causa da longa meia-vida 
dos anticorpos IgG. 
● As regiões C da cadeia pesada dos Ac 
determinam a distribuição tecidual das moléculas de 
anticorpo. 
o Após as cél.B serem ativadas, elas 
gradualmente perdem a expressão do Ac ligado à 
membrana e o expressam mais como uma proteína 
secretada. 
o A IgA pode ser eficientemente secretada 
através do epitélio mucoso e é a principal classe de 
anticorpo nas secreções mucosas e no leite. 
o Os neonatos são protegidos das infecções pelos 
Ac IgG que eles adquirem das suas mães através da 
placenta durante a gestação e através do intestino 
logo após o nascimento. Esta transferência da IgG 
materna é mediada pelo FcRn, como sendo o 
receptor responsável pela longa meia-vida do 
anticorpo IgG. 
1. IgM (pentâmero) 
- 5 a 10% dos Ac séricos 
- Sintetizada a partir do 5º mês de vida fetal 
- Alta na RI primária 
Funções Efetoras: Ativação do complemento 
 Neutralização 
 Aglutinação 
2. IgG 
- Principal Ig do plasma e dos espaços extravasculares 
(80% dos Ac séricos) 
- 4 Subclasses (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) 
Funções Efetoras: Ativação do complemento 
Opsonização (Interação Fc-FcyR) 
Aglutinação 
Neutralização 
Atravessa a placenta (IgG materna 
presente nos até os 9 meses de idade) 
3. IgA (dímero) 
- 10 a 15% dos Ac séricos 
- Alta em secreções mucosas e glandulares 
- Previne a aderência de patógenos ao epitélio 
(Transporte de IgA através das células epiteliais) 
4. IgE 
- 0,002% dos Ac séricos 
- Alta na pele, tecido mucoso do trato GI e respiratório 
- Receptores (FcԑR): mastócitos, basófilos e eosinófilos 
- Alta em alergias e infecções parasitárias do trato GI 
- Meia-vida = 2 dias (plasma) 
5. IgD 
- 0,2% dos Ac séricos 
- Receptor de Ag (Linf B naïve) = BCR (receptor de cél 
B) 
* cél B tem IgM ou IgD de membrana 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIA 
Abbas A, Lichtman A.H., Pober J.S. Imunologia Celular & 
Molecular – 7ª edição - Ed. Elsevier. Rio de Janeiro. 2012. 
Nathalia de Tarso