Aula 9 - Farmacoterapia da Asma

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Farmacoterapia da Asma 
 
• Grave problema de saúde pública; 
 
• Prevalência mundial: 300 milhões de asmáticos 
(OMS); 
 
• 250.000 casos de morte por ano associados a 
asma (OMS); 
 
• Responsável por importante custo financeiro 
 e social; 
 
Introdução 
• Compromete qualidade de vida dos pacientes e 
de seus familiares 
 
 -> falta de controle da doença; 
 
 -> utilização inadequada dos 
 medicamentos profiláticos ; 
 
 -> desconhecimento dos aspectos 
 fundamentais da doença por parte de 
 pacientes, familiares e de vários 
 médicos. 
Introdução 
• Por se tratar de uma doença inflamatória 
Crônica das vias aéreas, e sem cura definitiva, 
deve-se buscar, a todo custo, a obtenção do 
controle inflamatório, clínico e funcional, através 
da adoção de medidas farmacológicas e não 
farmacológicas. 
Introdução 
Epidemiologia 
Figura 1. Prevalencia de Asma clínica 
en el mundo. 
Figura 2. Población con acceso a los 
fármacos esenciales. 
Jiménez P. Asthma in Latin America: study AIRLA. Medwave 2005 Oct. 
Estudo multicêntrico (International Study for 
Asthma and Allergies in Childhood – ISAAC/2002): 
 
• Prevalência média mundial de asma de 11,6% 
entre escolares (seis e sete anos); 
 
• Entre os adolescentes (13 e 14 anos) a 
prevalência mundial média foi de 13,7; 
 
• No Brasil, os índices ao redor de 20% para as 
duas faixas etárias. 
Epidemiologia 
Figura 1. Prevalencia mundial de Asma (OMS) 
Epidemiologia 
Epidemiologia 
• Custos do Sistema 
Único de Saúde com 
internações por asma: 
 
 1996: 76 milhões 
de reais; 
 
 2005: 96 milhões 
de reais. 
 
Índice de mortalidade: 
2,29/100.000 
habitantes e a 
mortalidade 
proporcional foi de 
0,41%. 
Doença inflamatória crônica, caracterizada por 
hiperresponsividade das vias aéreas inferiores e 
por limitação variável ao fluxo aéreo, reversível 
espontaneamente ou com tratamento, 
manifestando-se clinicamente por episódios 
recorrentes de sibilância, dispnéia, aperto no 
peito e tosse, particularmente à noite e pela 
manhã ao despertar. 
Conceito 
Asma como Doença Inflamatória 
 
Biopsia das paredes das vias respiratórias e no 
líquido da lavagem broncoalveolar dos 
pacientes asmáticos 
 
 
Quantidades aumentadas de vários tipos de 
células inflamatórias (eosinófilos, basófilos, 
mastócitos, macrófagos, linfócitos), mediadores 
inflamatórios e várias citocinas. 
Distúrbio Inflamatório Crônico 
Fisiopatologia da Asma 
 
Fisiopatologia da Asma 
Causas 
Resulta da interação entre a carga genética, 
exposição ambiental a alérgenos e 
irritantes, e outros fatores específicos que 
levam ao desenvolvimento e manutenção 
dos sintomas. 
Causas 
o Genética 
Figura 1. Relação da prevalência de Asma em relação aos pais atópicos 
(asma ou rinite alérgica) 
 Herança: 
 1 genitor: 25% 
 2 gentores: 50% 
 
 Gêmeos: 
 Dizigóticos: 4,8 a 33% 
 Monozigóticos: 12 a 89% 
Causas 
o Outros fatores causadores 
 Alérgenos domiciliares, pólem e irritantes 
 Terra, morfo, partículas de tecidos, cutícula de barata, ácaros, 
 esporos de fungos, pólens, animais domésticos, odores fortes 
 (perfumes, produtos de limpeza) 
 Fatores ocupacionais (Gases nocivos, poluentes); 
 Infecções de vias aéreas; 
 Mudança climática e Poluição atmosférica; 
 Exercício físico (inverno); 
 Emocionais: ansiedade e stress; 
 Medicamentos e Aditivos alimentares. 
Fatores desencadeantes de crises 
respiratórias 
Medidas Preventivas 
Farmacoterapia da Asma 
Objetivo: 
 
 Controlar os sinais e sintomas; 
 Permitir as atividades normais; 
 Evitar a dificuldade respiratória, o 
atendimento em unidade de 
emergência e a hospitalização ; 
 Reduzir o uso do broncodilatador; 
 Prevenir a limitação crônica ao fluxo 
aéreo; 
 Minimizar as reações adversas; 
 Prevenir a morte. 
Farmacoterapia da Asma 
Atividade predominantemente Broncodilatadora: 
•Epinefrina; 
•Agonistas dos receptores B2-adrenérgicos; 
•Xantinas 
•Anticolinérgicos 
Atividade predominantemente Anti-inflamatória: 
• Anti-inflamátorios Esteróides 
• Antagonistas dos receptores de Leucotrienos e inibidores da 
síntese dos leucotrienos 
• Terapia Anti-IgE (Anticorpo monoclonal anti-IgE) 
• Redutor de desgranulação de mastócitos 
BRONCODILATADORES 
 
Agonistas β2 adrenérgicos, epinefrina e 
metilxantinas 
Epinefrina – receptores β2 – cAMP – broncodilatação 
 
Antagonistas muscarínicos 
Acetilcolina – receptores M3 - bronconconstrição 
ANTI-INFLAMATÓRIOS 
 
Antiinflamatórios esteroides 
Antagonistas dos receptores de leucotrienos 
Inibidores da degranulação de mastócitos 
Farmacoterapia da Asma 
Atividade predominantemente Broncodilatadora: 
•Epinefrina; 
•Agonistas dos receptores B2-adrenérgicos; 
•Xantinas 
•Anticolinérgicos 
Atividade predominantemente Antiinflamatória: 
• Anti-inflámátorios Esteróides 
• Antagonistas dos receptores de Leucotrienos e inibidores da 
síntese dos leucotrienos 
• Terapia Anti-IgE (Anticorpo monoclonal anti-IgE) 
• Redutor de degranulação de mastócitos 
Agonistas dos receptores B2-
adrenérgicos 
São classificados em fármacos de ação curta 
ou longa. 
 
 Ação curta: alívio sintomático; 
 
 
 Ação longa: tratamento profilático. 
 
Agonistas dos receptores B2-
adrenérgicos 
Mecanismo de ação e utilização na asma: 
• Ativa a a adenilil ciclase aumentando a concentração de 
AMPc intracelular (conversão de ATP em AMPc) que ativa 
por usa vez a proteína quinase A (PKA) que é 
responsável pela fosforilação da miosina e redução do 
cálcio intracelular. Isso leva ao relaxamento da 
musculatura lisa das vias respieratórias, independente do 
agente responsável pela broncoconstrição. 
• Aumenta a condutância dos grandes canais de K+ 
sensíveis ao Ca2+ presentes no músculos lisos das vias 
respiratórias, resultando na hiperpolarização e no 
relaxamento da membrana. 
Agonistas dos receptores B2-
adrenérgicos 
Mecanismo de ação e utilização na asma: 
 
• B2-adrenérgicos inibem a função de diversas células 
inflamatórias, incluindo mastócitos, basófilos, eosinófilos, 
neutrófilos e linfócitos 
-> aumento do AMP cíclico intracelular, ativa cascata 
de sinalização que inibe a liberação de mediadores 
inflamatórios e das citocinas. 
Não há evidências de que esses fármacos tenham efeito anti-
inflamatório significativo 
- Indicados no alívio sintomático rápido da 
dispnéia associada a broncoconstrição 
asmática. 
- Inalação: 
-Início da ação: 1 a 5 minutos; 
- Duração da ação: 2 hora; 
- Exemplos: 
 Albuterol (Salbutamol), fenoterol, terbutalina, 
 levalbuterol, metaproterenol e pirbuterol. 
Agonistas dos receptores B2-
adrenérgicos – AÇÃO CURTA 
Agonistas dos receptores B2-
adrenérgicos – AÇÃO LONGA 
- Indicados no tratamento profilático. 
- Inalação: 
-Início da ação: 1 a 5 minutos; 
- Duração da ação: > 12 horas; 
- Exemplos: 
- Salmeterol e Formoterol 
- Mecanismo responsável pela ampliação da 
duração 
- Cadeia lateral amplificada (mais lipofílico) 
 
AGONISTAS 2-ADRENÉRGICOS 
 
Fenoterol 
Berotec, Duovent (ipratrópio) 
Salbutamol (Albuterol) 
Aerolin, Aerojet, Asmaliv, Pneumolat, Salbutamol, 
Teoden, Aerotide (beclometasona), Clenil C 
(salbutamol+beclometasona), Combivent 
(ipratrópio) 
Terbutalina 
Bricanyl, Terbutalina 
Salmeterol 
Serevent, Seretide (fluticasona) 
Formoterol 
Fluir, Foradil, Oxis Turbohaler 
Foraseq (budesonida), Symbicort (budesonida) 
 
Tratamento Oral com Agonistas dos 
receptores B2-adrenérgicos 
 
• Uso restrito 
Efeitos colaterais: tremores, caimbras musculares, 
taquiarritmias cardíacas e distúrbios metabólicos. 
 
• Indicações 
 - Crianças < 5 anos (xaropes de albuterol ou 
 metaproterenol) 
 -> Dificuldade de uso do dispositivo 
 - Exacerbação grave da asma 
 Aerossol: aumena a tosse e broncoespasmo 
 devido a irritação local em alguns pacientes 
Metilxantinas 
 
 
• Relegada como terceiraou quarta opção de 
tratamento com o advento dos glicocorticóies 
inalatórios, agonistas dos receptores B-
adrenérgicos e dos agentes modificadores de 
leucotrienos. 
 
• Tratamento mais barato. 
Metilxantinas 
 
 
• Mecanismo 
 Inibe as PDE (fosfodiasterases) dos 
 nucleotídios cíclicos aumentando 
 concentração de AMPc intracelular (impede 
 decomposição de AMP cíclico em GMP cíclico) 
 dimuindo concentração de cálcio intracelular 
 (relaxamento do músculo liso dos pulmões); 
 Antagonista competitivo dos receptores de 
 adenosina 
 Efeito broncodilatador 
Metilxantinas 
 
 
• Farmacocinética 
 Absorção rápida após administração oral; 
 Metabolismo hepático 
• Toxicologia 
Em casos de administração intravenosa 
rápida (morte súbita – devido a arritmias 
cardíacas) 
Administração lenta: 20 a 40 minutos 
Eficácia inferior à dos agonistas B2-
adrenérgicos 
METILXANTINAS 
 
Aminofilina 
 
Aminofilina, Asmodrin, Eufilin, Hyfilina 
 
Bamifilina 
Bamifix 
 
Teofilina 
Codrinan, Talofilina, Teofilina, Teolong 
 
 
 
 
Anticolinérgicos 
 
 • Substituídos pelos agonistas B-adrenérgicos 
• Mecanismo: 
Bloqueio dos receptores colinérgicos 
(Existem 5 subtipos de receptores muscarínicos: 
 Subtipo M3 – provavelmente é o responsável pelo 
efeito broncodilatador) 
• Exemplo: 
Brometo de ipatrópio 
 
Eficácia inferior à dos agonistas B2-adrenérgicos 
 
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 
 
Ipratrópio 
Atrovent, Combivent (salbutamol), 
Duovent (fenoterol) 
 
Tiotrópio 
Spiriva 
 
 
Início de ação lento quando comparado com os 
Agonistas B2. 
Anticolinérgicos 
 
 
• Combinação de Ipatrópio e Agonistas B-
adrenérgicos 
 
- Efeito mais rápido e mais prolongado; 
- Melhores resultados que o uso deles 
isolados; 
 
Glicocorticóides 
 
 
Indicação: 
 Pacientes que fazem uso mais de 4 vezes 
por semana de agonistas B2-drenérgicos 
inalatórios; 
 Asma crônica grave ou crises asmáticas 
agudas graves. 
Glicocorticóides 
 
 
Mecanismo de Ação 
• Musculatura lisa: não exerce efeito direto 
• Processo inflamatório: extremamente eficazes 
 - modulação da síntese de citocinas e quimiocinas; 
 - inibição da síntese de eicosanóides, 
 - inibição acentuada do acúmulo de basófilos, 
 eosinófilos e outros leucócitos nos tecidos 
 pulmonares 
 - redução da permeabilidade celular 
 
Glicocorticóides Inalatórios 
 
 
 
• Avanço significativo no tratamento da asma 
 - Fármacos liberados diretamente na 
 área de inflamação ativa; 
 - Alta potência e mínima 
 biodisponibilidade sistêmica; 
 - Reações adversas raras: 
 candidíase orofaríngea, rouquidão, 
 tosse, irritação da garganta. 
Indicação: pacientes com asma persistente 
Glicocorticóides Inalatórios 
 
 
 
• Exemplos 
 - Dipropionato de beclometasona, 
 acetonida de triancinolona, flunisolida, 
 budesonida e proprionato de fluticasona. 
Obs.: Os Glicocorticóides inalatórios são 
utilizados profilaticamente para controlar a 
asma, em vez da sua administração aguda 
para reverter os sintomas asmáticos 
Glicocorticóides Sistêmicos 
• Indicação: pacientes com asma persistente 
grave ou exacerbações asmáticas agudas 
 
• Tratamentos de 5 a 10 dias: pouca toxicidade 
 (dependente da dose) 
 Distúrbio do humor, aumento do apetite, 
 anormalidades no controle da glicose dos 
 pacientes diabéticos e candidíase 
 
Glicocorticóides Sistêmicos 
• Tratamentos prolongado -> Maior risco de 
reações adversas: 
 osteoporose, catarata, glaucoma, 
 adelgaçamento da pele, desaceleração do 
 crescimento, hiperglicemia etc. 
 
Em caso de tratamento prolongado deve se fazer 
a redução progressiva das doses para evitar 
agravamento dos sintomas asmáticos e supressão 
da função Hipofisária/supra-renal. 
Farmacoterapia da Asma 
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDES 
 
Beclometasona 
Aldecina, Beclosol, Clenil, Miflasona 
Aerotide (salbutamol), Clenil C (salbutamol) 
 
Budesonida 
Busonid, Cortasm, Entocort, Miflonide, Pulmicort 
Foraseq (formoterol), Symbicort (formoterol) 
 
Fluticasona 
Flixonase, Flixotide,Seretide (salmeterol) 
 
Prednisona 
Artinizona, Meticorten, Prednisona 
Ciclesonida 
Alvesco 
BECLOMETASONA BUDESONIDA 
 FLUTICASONA PREDNISONA CICLESONIDA 
 
 
 
Antagonistas dos receptores de 
leucotrienos e inibidores da síntese 
dos leucotrienos 
• Mecanismo 
 Inibição da 5-Lipooxigenase 
(transformação de ácido araquidônico em 
 leucotrienos) 
 Ex.: zileutona 
 Antagonistas dos receptores de 
 Leucotrienos 
 Ex.: zafirlucaste e montelucaste 
 
Obs.: Administração oral 
Leucotrienos C4, D4 e E4: potentes constritores da musculatura lisa 
dos brônquios. 
 
 
 
Zileutona 
 
 
 
Antagonistas dos receptores de 
leucotrienos e inibidores da síntese 
dos leucotrienos 
• Toxicidade 
 Zileutona 
 - Estudos clínicos: efeitos colaterais próximos 
 de placebo; 
 
 -4 a 5% dos pacientes apresenta elevações de 
 enzimas hepáticas, geralmente nos dois 
 primeiros meses de tratamento. 
 Montelucaste e Zafilucaste: 
 - Estudos clínicos: efeitos colaterais próximos 
 de placebo; 
 - Casos raros: eosinofilia sistêmica e vasculites. 
 
 
 
Antagonistas dos receptores de 
leucotrienos e inibidores da síntese 
dos leucotrienos 
• Uso na Asma 
 Indicação: asma branda 
 
 Obs.: para casos de asma moderada e 
grave é necessário mais estudos para definir o 
papel destes fármacos. 
Não é broncodilatador, por isso não é usado 
para ação imediata em casos de precipitação 
de crises asmáticas. 
Terapia anti-IgE 
 
• Omalizumab 
-Anti-corpo monoclonal recombinante 
humanizado dirigido contra a IgE; 
- IgE ligada a Omalizumab não consegue ligar 
aos seus receptores presentes nos mastócitos 
e basófilos 
Bloqueia reação alérgica em fase inicial. 
Terapia anti-IgE 
 
Terapia anti-IgE 
 
• Farmacocinética (Omalizumab) 
- Administração em uma única injeção 
subcutânea a cada 2 a 4 semanas; 
 
- T1/2 de 26 dias; 
 
Terapia anti-IgE 
 
• Uso na Asma 
 Indicação: adultos e adolescentes com mais 
 de 12 anos com alergias e asma persistente 
 moderada e grave. 
 - Diminui dependência dos corticóides 
 inalatórios e orais; 
 - Diminui frequencia das exacerbações da 
 asma. 
 
Não é broncodilatador, por isso não é usado para ação 
imediata em casos de precipitação de crises asmáticas 
Redutor da Desgranulação de 
mastócitos 
 
• Modesto efeito sobre reatividade brônquica 
• Raras reações adversas 
• Mecanismo: inibe liberação de mediadores pelos 
mastócitos brônquicos por mecanismos pouco 
elucidados. 
Exemplos: Ácido cromoglícico (Intal, Maxicrom); 
 Nedocromil (Tilade); 
 
Não é broncodilatador, por isso não é usado para ação 
imediata em casos de precipitação de crises asmáticas 
Uso dos fármacos para asma na 
rinite 
 
 Rinite alérgica sazonal: 
Causada pela deposição dos alergênicos na 
mucosa nasal, o que provoca uma reação de 
hipersensibilidade imediata. 
Tratamento: 
Semelhante ao da asma 
 Glicocorticóides 
 Agonistas B-adrenérgicos (Pseuso-efedrina) 
 Anti-colinérgicos (Ipatrópio - diminui 
 secreções das glândulas serosas) 
Uso dos fármacos para asma na 
DPOC 
Tratamento: 
 
Semelhante ao da asma: 
 
 Glicocorticóides 
 
 Agonistas B-adrenérgicos (Pseuso-efedrina) 
 
 Anticolinérgicos (Ipatrópio - diminui 
 secreções das glândulas serosas) 
Fármacos administrados por 
aerossol 
Aplicação tópica -> aerossóis 
 
Fármacos mais usados: 
 Agonistas dos receptores B-2-adrenérgicos 
 Glicocorticóides 
 
Prática clínica: 90% dos pacientes são tratados 
com dispositivos de inalação (para pacientes com 
capacidade de usar o dispositivo) 
Fármacos administrados por 
aerossol 
Dose Administrada X Indíce Terapêutico 
Fármacos administrados por 
aerossol 
• Tamanho das partículas (Fator determinante) 
 >10 um: depositam-se principalmente na boca e na 
orofaringe; 
 < 0,5 um: inaladasaté os aléolos e depois exaladas 
sem qualquer deposição nos pulmões; 
 entre 1 e 5 um: possibitam deposição nas vias 
respiratórias e por isso mais eficazes. 
Eficiência do aerossol 
Obs.: Infelizmente nenhum aerossol em uso clínico gera 
partículas uniformes entre 1 e 5 um. 
Fármacos administrados por 
aerossol 
Eficiência do aerossol 
• Frequência respiratória; 
• Suspensão da respiração depois da inalação. 
Obs.: A recomendação é de que o paciente faça uma 
inalação profunda e prenda a respiração por 5 a 10 
segundos quando estiver administrando fármacos por 
via inalatória. 
Fármacos administrados por 
aerossol 
Dispositivos de Aplicação 
• Inaladores dosimetrados e nebulizadores 
Igualmente eficazes quando usados corretamente, 
mesmo na presença de crises asmáticas 
extremamente graves. 
 
 Inaladores dosimetrados: mais baratos e 
 portáteis 
 Nebulizadores: independe da capacidade motora 
 do paciente (respiratória e mãos) 
Fármacos administrados por 
aerossol 
Dispositivos de Aplicação 
• Inaladores de pó seco 
Alternativa à terapia com aerossol 
 Usam pós de lactose ou glicose para 
 transportar os fármacos 
 Desvantagens: paciente tem que apresentar 
 fluxos ventilatórios altos para conseguir 
 adequada do pó 
 Limitado para idosos e crianças por não 
 conseguir muitas vezes o fluxo ventilatório 
 adequando. 
DISPOSITIVOS DE INALAÇÃO 
 
Aerossois dosimetrados 
 sem espaçador 
 com espaçador 
 
Inaladores de pó 
 Turbohaler 
 Pulvinal 
 Novolizer 
 Diskus 
 Aerolizer (cápsula) 
 Handihaler 
 
Nebulizadores 
 
DISPOSITIVOS DE 
INALAÇÃO 
 
Aerossois dosimetrados 
DISPOSITIVOS DE INALAÇÃO 
DE PÓ 
 
Turbohaler 
DISPOSITIVOS DE INALAÇÃO DE 
PÓ 
 
Pulvinal 
DISPOSITIVOS DE INALAÇÃO DE 
PÓ 
 
Novolizer 
DISPOSITIVOS DE INALAÇÃO DE 
PÓ 
 
Diskus 
DISPOSITIVOS DE INALAÇÃO DE 
PÓ 
 
Aerolizer 
DISPOSITIVOS DE INALAÇÃO DE 
PÓ 
 
Handihaler 
NEBULIZADORES 
 
Bibliografia Básica: 
 
RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 4°ed. 
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. 
 
HACKER, M.; MESSER, W.; BACHMANN, K. Farmacologia - 
princípios e prática – Vol 1. 1° ed. Guanabara koogan, 2012. 
 
TOZER, T. N.; ROWLAND, M. Introdução à farmacocinética e à 
farmacodinâmica. 1° ed. Artmed, 2009. 
 
Referências 
Bibliografia Complementar 
 
 
FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. 
Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica racional. 
3°ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. 
 
CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia moderna: com 
aplicações clínicas. 6° ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
2005. 
 
SCHOR, N.; BOIM, M. A.; SANTOS, O. F. P. Bases moleculares 
da biologia, da genética e da farmacologia. São Paulo: Atheneu, 
2003. 
 
LUELLMANN, H. et al. Color atlas of pharmacology. 3° ed. New 
York: Thieme, 2005. 
 
A TRISSEL, L. Guia de bolso para fármacos injetáveis. 14° ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2008. 
 
BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. GOODMAN & 
GILMAN: As bases farmacológicas da terapêutica. 11° ed. New 
York: Mcgraw Hill, 2006.