APG17-Miastenia

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Amanda Freitas—MED 5°P APG 17 
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 @amandacfdias 
Definição 
 
A miastenia gravis (MG) é uma doença 
imunológica mediada por anticorpos 
direcionados contra antígenos alvo da porção 
pós-sináptica do receptor nicotínico de 
acetilcolina (AChR) na junção neuromuscular 
(JNM), com consequente redução numérica e 
funcional deles e que se caracteriza por fraqueza 
e fatigabilidade flutuantes da musculatura 
esquelética estriada. 
 
Epidemiologia 
 
A MG acomete principalmente mulheres 
entre 20 e 40 anos e homens entre 40 e 60 anos as 
mulheres são mais acometidas, na razão de 3:2, e 
a incidência aumenta com a idade. 
 
Fisiopatologia dos distúrbios da junção 
neuromuscular 
 
A JNM é composta pela porção terminal 
do neurônio motor, a fenda sináptica e a porção 
pós-juncional, do músculo efetor. 
 
» Na porção terminal do neurônio motor, 
terminações nervosas intramusculares formam 
uma região distal mais proeminente, 
denominada botão terminal. 
» O botão terminal constitui um local de intensa 
atividade metabólica, e é preenchido por 
uma série de proteínas do citoesqueleto, da 
mitocôndria e de numerosas substâncias 
químicas – principalmente vesículas repletas 
de acetilcolina – que migram do citoplasma 
para a membrana celular, onde se ligam em 
sítios de liberação primário ou zonas ativas. 
» As zonas ativas da membrana pré-sináptica se 
localizam em íntima relação e em situação 
diametralmente opostas às fendas sinápticas 
secundárias da membrana muscular pós-
sináptica 
» A membrana pré-sináptica contém canais de 
cálcio voltagem-dependentes (CCVD). Em 
resposta à despolarização do nervo, esses 
canais permitem o influxo de cálcio no 
terminal pré-sináptico, o que facilita a 
liberação de neurotransmissores quando 
ocorre o impulso nervoso subsequente. 
» Após cada impulso nervoso, o cálcio difunde- 
se rapidamente fora do nervo terminal, em 
uma velocidade de 100 a 200 milissegundos. 
Impulsos nervosos repetitivos também 
aumentam a mobilização de vesículas de 
acetilcolina (ACh) em direção às zonas ativas 
da membrana pré-sináptica. 
» Como resultado, a contração muscular 
voluntária tem um efeito de facilitação 
transitória na liberação de neurotransmissores. 
» A porção terminal do neurônio motor é o local 
da síntese e armazenamento de acetilcolina. 
A acetilcolina (ACh), neurotransmissora natural 
da JNM, é sintetizada e armazenada em 
vesículas no neurônio motor. 
» Cada vesícula contém 5.000 a 10.000 
moléculas de acetilcolina. 
» Quando ativadas, tais vesículas se fundem 
com a membrana pré-sináptica, despejando 
seu conteúdo de acetilcolina na fenda pré-
sináptica. 
» O neurotransmissor liberado migra e une-se a 
receptores de acetilcolina (AChR) localizados 
na membrana pós-sináptica, produzindo um 
aumento transitório na permeabilidade dos 
canais de sódio e potássio. 
» A membrana muscular pós-sináptica é 
dividida por uma rede de fendas juncionais 
secundárias, que, por sua vez, são 
preenchidas por uma rica rede de 
moléculas receptoras de acetilcolina 
do tipo nicotínicos. 
 
Miastenia Gravis 
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» A região imunogênica principal (RIP) do 
receptor de acetilcolina é o lugar mais 
frequentemente atacado por autoanticorpos 
na maioria dos casos de miastenia gravis (MG). 
» Quando duas moléculas de ACh encontram 
um receptor, uma reação química ocorre, 
com abertura de canais de sódio na 
membrana pós-sináptica produzindo uma 
despolarização localizada, não propagada. 
 
» Essa despolarização produzida por apenas 
uma vesícula é conhecida como potencial da 
placa terminal em miniatura (PPTM).A soma de 
muitos PPTM produz uma despolarização 
localizada não-propagada na região da 
placa terminal referida como potencial de 
placa terminal (PPT). 
» Quando a soma de diversos PPT atinge o limiar 
de propagação, canais de sódio se abrem, 
gerando um potencial de ação do tipo “tudo 
ou nada”, que se propaga desencadeando 
um potencial de ação da fibra muscular. 
» A propagação do potencial de ação pela fibra 
muscular ocorre via túbulos T, com liberação 
de cálcio do retículo sarcoplasmático. 
» O cálcio une-se à troponina, levando a 
mudanças conformacionais nas proteínas 
miofibrilares (tropomiosina, actina e miosina), 
com consequente contração muscular. 
» A soma da atividade elétrica de centenas de 
milhares de potenciais de ação de fibras 
musculares produz o potencial de ação da 
unidade motora, que resulta na contração 
muscular visível. 
» O processo de transmissão neuromuscular é 
finalizado pela difusão da ACh por meio da 
sinapse e sua hidrólise pela 
acetilcolinesterase, um processo rápido que 
dura alguns milissegundos. 
» Defeitos na transmissão neuromuscular podem 
ocorrer em diversos pontos nesse processo. 
» As patologias da junção neuromuscular 
decorrem de disfunção pré-sináptica ou pós-
sináptica, secundária à lesão no canal iônico 
ou no receptor, mediada por autoanticorpo. 
 
 
Etiopatogenia da miastenia gravis 
 
A patogênese da miastenia gravis (MG) 
envolve ataque imunológico mediado por 
anticorpos contra o receptor nicotínico de 
acetilcolina pós-sináptico (AcAChR) na junção 
neuromuscular (JNM). 
Esses autoanticorpos induzem disfunção ou 
mesmo destruição da membrana pós-sináptica na 
placa motora, mediada pelo complexo de 
ataque C5-C9, com redução de AChR numérica 
ou funcional. 
O AChR é uma proteína integral 
transmembrânica que funciona como ligante ao 
canal iônico. 
As células T auxiliares (Th) e as células B são 
envolvidas na resposta autoimune, porém o braço 
efetor da resposta imune é dado pelos AcAChR. 
Enquanto a célula Th tem papel crucial na 
gênese da doença, o ataque à membrana da 
JNM é feito pelos AcAChR. 
Os AcAChR induzem uma inflamação 
destrutiva da membrana pós-sináptica, com 
alterações morfológicas da placa terminal. 
Este evento é mediado pela via do 
complemento, com ativação do complexo de 
ataque da membrana e desenvolvimento da 
cascata inflamatória. 
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❖ Papel dos autoanticorpos 
 
O receptor de acetilcolina é uma proteína 
transmembrana que possui cinco subunidades 
diferentes (duas alfa e uma subunidade beta, uma 
delta e uma gama), formando um canal iônico. 
Mesmo havendo anticorpos específicos 
para cada uma das subunidades do AChR, até 
60% dos anticorpos estão direcionados contra um 
segmento extracelular da subunidade alfa, 
denominada região imunogênica principal. 
 
 
❖ Anticorpos contra o receptor de tirosina 
cinase músculo-específico 
 
Alguns pacientes com MG soronegativos 
para anticorpos contra o receptor de acetilcolina 
podem apresentar anticorpos direcionados 
contra antígenos-alvo na superfície da membrana 
muscular, como, por exemplo, o receptor da 
tirosina cinase músculo específica (MuSK). 
Em contraste ao anticorpo contra o 
receptor de acetilcolina (AChR-Ac), no qual 
ocorre predominantemente ligação com 
subclasses de IgG (IgG1 e IgG3) com consequente 
fixação de complemento, o subtipo de anticorpos 
direcionados contra a proteína receptora de 
tirosina cinase músculo específica (MuSK) é do 
tipo IgG4, o subtipo de IgG que não ativa 
complemento. 
Durante a formação da junção 
neuromuscular, a proteína tirosina cinase músculo 
específica interage na formação e na agregação 
de receptores de acetilcolina, que é induzida por 
uma proteoglicana derivada do neurônio, 
denominadaagrina. 
MuSK, ou seja, a proteína tirosina cinase 
músculo específica, também é expressa na 
junção neuromuscular madura e é provavelmente 
importante para a sua manutenção. 
Autoanticorpos direcionados contra o domínio 
extracelular da MuSK inibem fortemente a sua 
função→ autoanticorpos contra MuSK inibem a 
formação de agregados de receptores de 
acetilcolina. 
 
❖ Papel das células T 
 
As células T podem se ligar ao receptor de 
acetilcolina, estimulando a produção de 
anticorpos pelas células B. 
 
❖ O timo e a origem da autoimunidade na 
miastenia 
 
As anormalidades imunológicas envolvem 
disfunção do timo. 
A maioria dos pacientes com MG 
soropositiva tem anormalidades tímicas, sendo 
descritas como hiperplasia tímica em 60 a 70% e 
timoma em 10 a 12%. 
O timo tem sido avaliado como possível 
fonte de antígeno para essa doença autoimune. A 
apresentação de antígenos por células tímicas via 
moléculas do complexo maior de 
histocompatibilidade classe II (MHC classe II) pode 
ser anormal em pacientes com miastenia. 
 Dessa forma, as evidências indicam que o 
timo tem um papel na indução e na perpetuação 
do processo de dano imunológico na MG. Além 
disso, o timo é um órgão ligado 
ontogeneticamente às células T, tendo um papel 
importante nos mecanismos de tolerância de 
antígenos próprios que provavelmente estão 
desregulados nos pacientes miastênicos. 
 
❖ O papel da genética 
 
Fatores genéticos também estão 
envolvidos na patogênese da MG. 
Certos subtipos de HLA têm sido associados 
com a MG, incluindo os subtipos HLA-B8, HLA-
DRw3, DQw2. Por sua vez, as formas de MG MuSK 
positivas estão associadas com háplotipos DR14 e 
DQ5. 
Além disso, pacientes com MG 
frequentemente têm outras doenças 
imunomediadas, como lúpus eritematoso 
sistêmico, artrite reumatóide, doença de Graves e 
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tireoidite, bem como uma história familiar de 
doença autoimune. 
 
 
Caso clínico #1 
Uma mulher de 25 anos de idade se apresenta 
com fala arrastada recorrente que piora quando 
ela continua a falar. Ela apresenta problemas de 
deglutição, que pioram quando continua a 
comer, e visão dupla, que piora quando costura, 
lê ou assiste TV. Ela relata que sua cabeça é 
pesada e difícil de manter erguida. Seus sintomas 
têm piorado progressivamente nos últimos 6 
meses. Ela apresenta fraqueza intermitente em 
pernas e braços. Ela tem medo de cair, em virtude 
de suas pernas fracas, e tem problemas para 
pentear o cabelo e colocar desodorante. Ela 
relata uma sensação de fadiga generalizada e, 
ocasionalmente, dispneia. 
 
Manifestações Clínicas 
 
A característica cardinal de MG é a 
fraqueza da musculatura esquelética flutuante, 
além da fadiga muscular. 
Embora o início da doença costume ser 
insidioso, o distúrbio algumas vezes é 
desmascarado por uma infecção concorrente, 
que leva à exacerbação dos sintomas. 
Exacerbações também podem ocorrer na 
gestação ou antes do período menstrual. Os 
sintomas podem ser piorados por quinina, 
quinidina, procainamida, propanolol, fenitoína, 
lítio, tetraciclina e antibióticos aminoglicosídeos 
que, portanto, devem ser evitados nesses 
pacientes. 
Segue uma evolução lenta e progressiva. 
Os pacientes apresentam ptose, diplopia, 
dificuldade na mastigação ou deglutição, fala 
anasalada, dificuldades respiratórias ou fraqueza 
nos membros. 
Esses sintomas costumam apresentar 
oscilações de intensidade durante o dia, e esta 
variação diurna algumas vezes é sobreposta com 
recaídas espontâneas de prazos mais longos e 
remissões que podem durar semanas. 
 
❖ Exame 
 
O exame clínico confirma a fraqueza e a 
fadiga fácil nos músculos afetados. A fraqueza 
não está confinada à distribuição de qualquer 
nervo, raiz nervosa ou nível do sistema nervoso 
central isolado. 
Em mais de 90% dos casos, os músculos 
extraoculares estão envolvidos, frequentemente 
levando a paralisias oculares e ptoses 
assimétricas. 
As respostas pupilares não estão afetadas. 
A característica do distúrbio é que a atividade 
mantida dos músculos afetados leva a uma 
fraqueza temporariamente aumentada. 
Assim, um olhar para cima mantido durante 
dois minutos pode levar a um aumento da ptose, 
sendo que a força dos músculos envolvidos 
melhora depois de um breve descanso. 
Nos casos avançados, pode haver um 
grau leve de atrofia dos músculos afetados. A 
sensibilidade é normal e geralmente não há 
alterações dos reflexos. 
 
 
 
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Classificação 
 
Classe I: qualquer fraqueza da musculatura 
ocular; possível ptose; força muscular normal 
em todos os outros músculos 
Classe II: fraqueza leve de outros músculos; 
pode ocorrer fraqueza da musculatura ocular 
de qualquer intensidade 
 
• IIa: predominantemente em músculos dos 
membros e/ou axiais 
• IIb: predominantemente em músculos 
orofaríngeos e/ou respiratórios 
 
Classe III: fraqueza moderada de outros 
músculos; pode ocorrer fraqueza da 
musculatura ocular de qualquer intensidade 
 
• IIIa: predominantemente em músculos dos 
membros e/ou axiais 
• IIIb: predominantemente em músculos 
orofaríngeos e/ou respiratórios 
Classe IV: fraqueza intensa de outros músculos; 
pode ocorrer fraqueza da musculatura ocular 
de qualquer intensidade 
 
• IVa: predominantemente em músculos dos 
membros e/ou axiais 
• IVb: predominantemente em músculos 
orofaríngeos e/ou respiratórios; uso de sonda 
alimentar sem intubação 
Classe V: intubação necessária para 
manutenção de vias aéreas 
 
 
 
Diagnostico das doenças neuromusculares 
 
❖ Miastenia gravis 
 
História Clínica 
Os aspectos típicos são fraqueza e 
fatigabilidade dos músculos esqueléticos, com 
distribuição característica. 
Pode se apresentar nas formas ocular, 
orofaríngea ou generalizada. 
Os pacientes podem referir: ptose, 
diplopia, disartria, disfagia, paresia facial, 
fraqueza muscular e dispneia. 
 
Exame físico 
 
• Observar a distribuição da fraqueza muscular: 
se é localizada ou generalizada; 
• Observar presença de ptose palpebral: 
solicita-se que o paciente olhe para cima e 
anotar o tempo que a ptose se desenvolve; 
• Observar sinais de comprometimento dos 
músculos faciais e orofaríngeos: sorriso 
achatado ou transversal, voz nasalada e 
dificuldade na mastigação e deglutição; 
• Pedir ao paciente para manter os braços 
estendidos→ observar força; 
• Pode haver comprometimento respiratório na 
MG grave. 
Espaço para anotações... 
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Espaço para anotações... 
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Espaço para anotações... 
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Diagnóstico diferencial 
 
 
 
Referências Bibliográficas 
 Clínica Médica USP v.6 
 Neurologia Clínica Greenberg 
 Robbins Patologia Básica