3 IMUNOLOGIA - Sistema complemento

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IMUNOLOGIA 
Objetivos 
 Compreender os mecanismos de ativação do 
sistema complemento. 
 Identificar as principais moléculas do sistema. 
 Conceituar as atividades clínicas decorrentes do 
sistema complemento. 
SISTEMA COMPLEMENTO 
 Esse sistema possui ação complementar aos 
anticorpos. 
 O sistema complemento compreende um conjunto 
de cerca de 30 proteínas presentes no sangue, as quais são 
produzidas por vários tipos de células (desde hepatócitos até 
macrófagos). 
Atividades biológicas do sistema 
complemento 
 Possui quatro atividades biológicas importantes: 
 Opsonização: o sistema complemento pode 
se ligar a superfície de patógenos e 
favorecer a fagocitose. Ex: a proteína C3b 
é a opsonina do sistema complemento, 
sendo que é ela que faz o revestimento de 
microrganismos e, com isso, ela estimula 
as APC’s, principalmente os macrófagos e 
as células dendríticas, pois essas células tem 
o receptor CR1 (receptor de quimiocina, 
citocina e interleucina) especifico para 
reconhecer a fração C3b sobre a superfície 
de patógenos, realizando, assim, a 
fagocitose. 
 Seguindo o mesmo exemple, se há 
um patógeno revestido por anticorpos, os 
quais podem apresentar alto peso 
molecular, ex. IgM que é um pentâmero, 
associado a um antígeno, ou seja, fazendo a 
sua opsonização, aumentará ainda mais o 
seu peso molecular. Isso significa que se 
houver um aumento na formação de 
imunocomplexos (antígeno+anticorpos) e 
o seu consequente acúmulo, eles podem se 
depositar em tecidos e gerar processo 
inflamatório por vários mecanismos – 
tanto pela deposição do tecido, quanto pela 
produção de mediadores químicos 
inflamatórios –, levando a lesão tecidual. 
Assim, não é interessante formar 
imunocomplexos em grande quantidade e 
eles ficarem circulando no nosso sangue. 
Dessa maneira, a molécula C3b realizando 
a opsonização ela consegue evitar ou 
remover esses imunocomplexos, pois ela 
compete com os anticorpos pelos 
antígenos, fazendo com que a opsonização 
ocorra com o peso molecular menor ao do 
imunocomplexo. Consequentemente, para 
o sistema fagocitário (macrófago, células 
dendríticas, etc) é mais fácil remover algo 
de baixo peso molecular (ou seja, um 
antígeno revestido de C3b) do que 
remover um antígeno revestido de 
anticorpo. 
 Dessa maneira, o sistema 
complemento favorece a remoção ou 
clearance de imunocomplexos. 
 Ação pró-inflamatória do sistema 
complemento: todas as vezes em que 
houver a ação do sistema complemento, 
moléculas pró-inflamatórias serão 
produzidas – C3a, C4a (produzida em 
menor quantidade) e C5a –, as quais 
estimulam o processo inflamatório, 
através, principalmente, da estimulação da 
degranulação dos mastócitos. 
 Lise osmótica: o sistema complemento 
forma um complexo de ataque à membrana 
(MAC), formado pelas proteínas C5b, C6, 
C7, C8 e C9. Quando essas proteínas 
realizam um complexo sobre superfície dos 
patógenos, elas formam poros/perfurações 
na membrana do patógeno. 
Consequentemente, ocorre a perda dos 
gradientes de concentração, entrada de 
água e de íons, tumefação celular e, por 
fim, rompimento das membranas internas 
e externas dessas células, levando-a a 
morte. 
 Dessa forma, o sistema complemento atua por meio 
de cascata enzimática, ou seja, há enzimas inativas (ou 
proteínas inativas) que quando se juntam se tornam enzimas 
ativas, resultando à consequências diversas. 
Vias de ativação do sistema complemento 
 Basicamente, o sistema complemento possui três 
vias de ativação, que podem ser determinadas com a presença 
ou não de anticorpos e a presença de carboidratos 
específicos. São elas: 
 Via alternativa: é uma via que não necessita de 
anticorpo, ou seja, ela é independente da presença 
de anticorpos. 
 Via clássica: para a sua ativação, necessita ter a 
presença de anticorpos, principalmente os da classe 
IgM e IgG. 
 Via das lectinas (proteína solúvel no sangue): as 
proteínas lectinas reconhecem carboidratos 
complexos de membrana (ex. carboidratos 
complexos – manose – presentes na superfície do 
fungo Candida pode ser reconhecido pela via das 
lectinas). A via das lectinas também é denominada 
de Manose-Binding Protein. Essa via reconhece não 
só a manose como também outros carboidratos 
complexos da superfície de fungos, principalmente 
fungos. 
Via alternativa 
 A via alternativa acontece na ausência de anticorpos. 
Nessa via, a molécula inicial que dará início a essa via é a C3, 
a qual é a principal molécula do sistema complemento e é 
produzida em grande quantidade pelo fígado e pelos 
macrófagos – em torno de 1-2 mg/ml. 
 As moléculas C3, assim como todas as outras 
moléculas do sistema complemento, estão inativadas e 
somente se tornarão ativas na presença de um patógeno, de 
anticorpos e de carboidratos complexos. Essa moléculas C3 
estão solúveis no sangue na forma inativa devido a ligação 
S-C=O. Ela se tornará ativa na presença de um patógeno, o 
qual possui PAMPs (moléculas associadas a padrões de 
patógenos). Esses PAMPs são reconhecidos pela C3 inativa e, 
dessa forma, essa última sofre hidrólise, ativa-se e interage de 
forma covalente com a superfície do patógeno, ligando-se a 
ele. Dessa forma, o resultado é a C3 hidrolisada ligada 
covalentemente ao patógeno. 
 Uma vez a ligação covalente entre C3 hidrolisada e o 
patógeno esteja estabelecida, não haverá como remover a 
primeira. Dessa forma, inicia-se a via alternativa. 
 Após a ligação de C3, haverá a ativação da proteína 
B (solúvel no sangue) através do recrutamento realizado pela 
C3 hidrolisada presente na superfície do patógeno. Dessa 
forma, B se complexa a C3, no entanto, não apresentam 
atividade enzimática. Nessa hora, entra a participação da 
enzima fator D, o qual cliva a enzima em duas partes. 
  
Convenções: 
 A fração “a” é solúvel e pode ou não desempenhar 
ação imunológica. 
A fração “b” vai ser complexada, ou seja, ficará ligada 
ao complexo e irá desempenhar uma ação, ativando o 
complexo na maioria das vezes. 
 Assim, B que está ligado ao complexo C3 recruta a 
enzima fator D, a qual irá clivar B e formar duas subunidades 
– “a” (solúvel) e “b” complexado. Bb fica complexado a C3 
sobre a superfície do patógeno e Ba vai embora e, por isso, 
não apresenta atividade imunológica reconhecida. 
  
 Dessa forma, o novo complexo é formado por C3 
hidrolisado + Bb. Agora, esse complexo apresenta atividade 
enzimática, ou seja, se transformou em uma C3 convertase. 
Com isso, as C3 presentes no sangue serão recrutadas pela 
C3 convertase, a qual irá clivar a C3 em duas frações – “a” e 
“b”, C3a fica solúvel e C3b fica integrado ao complexo. Obs: 
a C3 convertase possui capacidade quimioatrativa. 
 
 
 C3a é uma anafilotoxina e C3b é uma opsonina 
(realiza opsonização). 
 C3b liga-se à superfície do patógeno para formar um 
novo complexo, ou seja, recrutará a molécula B e, 
posteriormente, a enzima com capacidade catalítica de cliva B 
em duas frações (Ba e Bb), que é a enzima D. Isso resulta em 
um novo complexo, que também é C uma C3 convertase, no 
entanto há uma diferença, o primeiro complexo sempre terá 
a C3 hidrolisada, já essa, como o seu recrutamento foi 
através do C3 hidrolisada inicial e não sofreu influencia dos 
PAMPs, apresenta C3b. 
 
 
 
 Agora, a C3bBb secundária formada irá recrutar 
mais C3 (molécula mais abundante e principal do sistema 
complemento). Dessa forma, a C3bBb cliva a C3, formando 
duas frações – C3a e C3b. Assim, o ciclo se repete. 
 
 
 
 Com isso, centenas ou milhares de C3b iram 
revestir esse patógeno. Isso é importante porque os 
macrófagos e as células dendríticas apresentam o receptor 
CR1, o qual reconhece moléculas revestidas pelo C3b e 
realiza a fagocitose. Assim, podemos dizer que a deposição 
de C3b facilita a fagocitose, em outras palavras, a 
opsonização facilita a fagocitose. 
Opsonização – facilita a fagocitose.Nesse caso, o receptor é 
o CR1 (receptor de quimiocina, citocina e interleucinas; 
principal receptor). O macrófago (principalmente) e as 
células dendríticas possuem outros receptores da fração C3, 
como: 
 A C3bi (inativada): está relacionada à regulação do 
sistema complemento, dessa forma, pode-se ter a 
ligação de forma espontânea de C3 com outras 
moléculas próprias – nesse caso será inativado por 
vários mecanismos. Assim, formará a fração C3bi, 
que da mesma maneira, será reconhecida pelo 
receptor CR3 e CR4. 
Obs: se tiver C3b no complexo, será reconhecida por CR1. 
 
 
 
 O complexo C3bBb + C3b, ao ser formado, ganha a 
capacidade de clivar mais uma molécula. Assim, além de 
clivar C3, cliva também C5, dessa forma, esse complexo 
(C3bBb + C3b) é denominado de C5 convertase. Obs: 
continua clivando C3!!! 
 Ao ser recrutado, C5 é clivado em C5a e C5b, 
sendo que somente C5b se deposita no complexo, pois C5a 
fica solúvel. 
 
 
 Ao se ligar, C5b, que é uma fração fortemente 
quimioatrativa específica, atrai C6, que por sua vez atrai C7, 
o qual atrai C8, que, finalmente, atrai C9. Assim, uma é 
quimioatrativa da outra (C5 de C6, C6 de C7 e assim por 
diante). Obs: a partir de C6 não ocorre mais clivagem em “a” 
e “b”. 
 C9 é uma proteína laminar, dessa forma, quando ela 
for recrutada, ela irá perfurar a membrana do patógeno, 
formando complexo de ataque à membrana (MAC), o qual 
possui poros que causam a lise por quebra da osmolaridade. 
Obs: o MAC é consequência do complexo C5b, C6, C7, C8 
e C9. 
 
- Anafilotixinas 
 C3a, C5a e C4a (essa última pertencente não 
acontece na via alternativa, e sim na via clássica e na via das 
lectinas) são anafilotoxinas. 
 Quando as anafilotoxinas são liberadas e ficam 
solúveis no sangue, elas se dirigem aos mastócitos, estimulam 
os seus receptores CR1 (receptores de citocina, quimiocina e 
interleucinas) a degranularem. Obs: os mastócitos possuem 
grânulos de histaminas, prostaglandinas, leucotrienos e 
outras moléculas que são, a maioria, fortemente vasoativas. 
Realizam vasodilatação, aumentam a permeabilidade capilar 
de agrupamento de leucócitos, que, por sua vez, promovem 
o processo inflamatório. Dessa forma, quanto maior a 
ativação do sistema complemento, maior será a resposta 
inflamatória que o indivíduo irá apresentar. Os mastócitos 
também podem ser ativados por outros meios, como traumas 
(com outras interleucinas relacionadas) e neuropeptídios, que 
podem fazer a estimulação dos mesmos receptores. 
- Remoção de imunocomplexos (IC) 
 Está relacionada a via alternativa e todas as demais 
vias. Imunocomplexos podem se formar ao longo de toda a 
vida de um indivíduo, o entanto, somente não pode ocorrer 
o acúmulo, pois em excesso, geram problemas. 
 A presença de antígeno e anticorpo resulta em 
imunocomplexos. Portanto, os imunocomplexos são 
formados pela interação entre antígeno e anticorpo. 
 
 Existem três tipos de IC: (1) por excesso de 
anticorpos; (2) por excesso de antígenos; (3) em equivalência 
(anticorpos = antígenos). 
 O principal responsável pela remoção IC é o sistema 
fagocitário mononuclear, ou seja, os macrófagos e as células 
dendríticas. 
 No entanto, para evitar a formação desses IC e, 
consequentemente, favorecer a sua remoção, a C3b pode 
agir, pois, com ela, pode-se haver a opsonização, que resulta 
em uma fração proteica com peso molecular muito mais 
baixo do que se estivesse na presença de anticorpos. Assim, 
fica mais fácil para o macrófago ou para a célula dendrítica 
fagocitar a molécula opsonizada por C3b do que a molécula 
opsonizada por anticorpo. 
 Resumindo, o sistema complemento compete com 
os anticorpos pelo sítio de ligação do antígeno, assim, 
consequentemente favorecem a fagocitose e, até mesmo, 
solubilizam os ICs. Dessa forma, evitam a 
agregação/acúmulo dos IC em órgãos específicos como em 
peles, articulações e vasos, que levam a doenças importantes 
como Lupus Eritematoso Sistêmico (LES), glomerulonefrite, 
podendo resultar na morte do indivíduo. 
Via clássica 
 O antígeno, revestido por anticorpos do tipo IgM 
ou IgG – que são os principais anticorpos relacionados a 
ativação da via clássica – e C1qrs – C1q é uma proteína 
estrutural do sistema complemento, que, aderida a ela, 
possui proteínas menores, as proteínas C1r e C1s, as quais 
são enzimas. 
 C1r e C1s realizam um papel muito semelhante ao 
fator D, assim, essas enzimas irão clivar as demais moléculas. 
E como isso ocorre? Quando um anticorpo interage com um 
antígeno, ele muda a região/conformação de FC, o que 
favorece o recrutamento de C1qrs. Assim, C1qrs se liga ao 
lado de um anticorpo (IgM ou IgG), com isso, haverá o 
recrutamento de C4. Quando C4 se aproximar, C1qrs irão 
clivar C4 em duas frações – C4a e C4b. Assim, C4b se liga a 
superfície do patógeno e recruta a próxima molécula – a C2. 
 Quando C2 se aproximar de C1qrs também será 
clivada em C2a e C2b. No entanto, não se sabe ao certo qual 
das frações irá se ligar a superfície do patógeno, mas é mais 
aceito que a fração ligante seja a C2a. Dessa forma, outro 
complexo é formado, o C4bC2a, que é uma C3 convertase, 
pois possui a capacidade de clivar C3. 
 Com isso, haverá o recrutamento de C3, que será 
clivado em C3a (solúvel; anafilotoxina) e C3b – fração 
ligante ao patógeno. 
 Esse novo complexo C4bC2aC3b ganha a 
capacidade de clivar C5, sendo, portanto, uma 
C5 convertase. A partir daí, o processo continua da mesma 
maneira como ocorre na via alternativa – ou seja, recruta C5, 
que cliva em C5a e C5b; C5b se deposita ao patógeno e 
recruta C6, que recruta C7, que recruta C8 e que, por fim, 
recruta C9, formando poros na membrana do patógeno e 
resulta, consequentemente, na lise osmótica. 
Via das lectinas 
 A lectina é uma proteína construída de forma 
endógena no nosso organismo, entretanto, o substrato para a 
sua formação provém da alimentação. 
 Essas proteínas podem se ligar a carboidratos 
complexos de patógenos, como a manose (Mannan-Binding 
Protein ou MPB; presente no fungo Candida) ou a N-
acetilglicosamina (GlcNAc) – presente na superfície de 
diferentes microrganismos. 
 Avia das lectinas possui, principalmente, a função de 
combater patógenos que apresentam carboidratos complexos 
em sua superfície, os quais são diferentes dos carboidratos 
presentes no organismo humano, sendo, assim, considerados 
PAMPs. Dessa forma, a ligação de MBP ativa a via das 
lectinas. 
 Assim, ao encontrar um patógeno que apresenta 
carboidratos complexos em sua membrana, as lectinas (MBP) 
se aproximam junto a outras proteínas – a MASP1 e MASP2 
(MBL – associated serine protease). 
 Então, a lectina é estrutural, da mesma forma que 
ocorria na via clássica, no entanto, ao invés de CR1s e CR1r, 
agora são as enzimas MASP1 e MASP2 (além da proteína 
sMASP – small – descrita em algumas literaturas. 
 Com isso, se houver um carboidrato complexo 
haverá o recrutamento de lectina e, junto, as MASP1, 2 e a 
sMASP. Por sua vez, essas irão recrutar C4, que irá ser 
clivada por uma das MASP’s em frações C4a e C4b. C4b se 
complexa com o patógeno e recruta a próxima molécula, a 
C2, que também é clivada, mas dessa vez, quem se junta ao 
patógeno é a C2a. 
 Esse novo complexo formado, C4BC2a, é uma C3 
convertase, dessa forma, haverá o recrutamento C3, que será 
clivada em C3a e C3b, e esse ultimo se juntará ao patógeno 
enquanto o primeiro se solubilizará no sangue. 
 Quando formar o complexo C4bC2aC3b, essas três 
frações proteicas terão a capacidade, além da função de C3 
convertase, de clivar C5, ou seja, sendo também uma 
C5 convertase. Assim, recrutará C5, clivará, C5b se juntará 
ao complexo da membrana do patógeno e daí em diante 
começa a recrutar C6, que recruta, C7, que recruta C8 e 
que, por fim, recruta C9, ocasionando poros no patógeno, 
gerando como consequência a lise osmótica. 
 Com essemapa mental, concluímos que a principal 
molécula do sistema complemento é a C3, sem ela, não há 
como ocorrer a ativação da via alternativa, no entanto, as vias 
clássica e lectina irão ser ativadas, embora essas não terão 
sequência de suas atividades biológicas na ausência de C3, já 
que para todas as atividades biológicas, essencialmente, há a 
necessidade da presença de C3.