Bioquímica 2 - Metabolismo de Ácidos Graxos

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Bioquímica II
Metabolismo de Ácidos Graxos
Lipídios: Estrutura e Funções
Os ácidos graxos são um tipo de macromoléculas capazes de gerar energia para o organismo quando necessário. Os lipídios, em particular, são uma forma de armazenamento de energia.
Os lipídios são um grupo que engloba diversas classes de moléculas cujo ponto comum é a insolubilidade em água. 
No ponto de vista bioquímico, existem as classes listadas a seguir:
· Triglicerídeos;
· Fosfolipídios;
· Glicolipídios;
· Esfingolipídios;
· Esteróis.
A maior parte são derivados de ácidos graxos, a qual é a forma na qual os lipídios são absorvidos. Portanto, ácidos graxos são as unidades básicas que a maior parte dos lipídios são formados. Por definição, ácidos graxos são ácidos carboxílicos de cadeias longas. O ácido graxo palmítico contém 16 carbonos e é o mais abundante no organismo humano.
Triglicerídeos ou Triacilglicerol
É a principal forma de armazenamento de lipídios. É composto por três ácidos graxos ligados a uma molécula de glicerol.
· Para que servem os Lipídios?
A apolaridade dos lipídios possibilita que estes cumpram importantes funções biológicas. Sendo elas:
· Estrutura de Membranas: separam compartimentos em intracelular ou extracelular;
· Compostos de sinalização que atravessam membranas: não dependem de serem solúveis em água – podem ser utilizados como hormônios;
· Regulação de reações químicas específicas: vitaminas derivadas de lipídios (A e D);
· Isolante térmico e proteção contra choques mecânicos;
· Armazenamento de energia.
· Por que armazenar energia em Lipídios?
Porque são moléculas reduzidas que são capazes de armazenar grande quantidade de energia em ligações carbono-carbono. Essa energia é liberada a partir da oxidação dessas ligações. Além disso, por serem compostos hidrofóbicos, não sofrem solvatação. De acordo com isso, podem ser armazenados em maior quantidade sem o “peso extra” da água.
Obs.: os lipídios são a maior reserva energética do corpo humano. Isto é, a quantidade de energia recebida em um estado alimentado é armazenada em formato de lipídios para quando necessário (estado de jejum).
Fosfolipídios 
São os principais constituintes das membranas plasmáticas celulares. 
Colesterol
É a molécula de lipídio mais complexa. Também é um constituinte de membrana e um precursor de diversos hormônios (corticosteroides, hormônios sexuais). 
Metabolismo de Ácidos Graxos
· De onde vêm os ácidos graxos?
Grande parte é provindo da dieta, sendo alimentos que contenham gordura. Além disso, também é possível sintetizar ácidos graxos através do excesso de energia obtido (síntese endógena).
Absorção de Ácidos Graxos Através da Dieta
A característica apolar dos ácidos graxos cria uma dificuldade para digerir e transportar ao longo do organismo. Dessa maneira, é necessário mecanismos capazes de ultrapassarem essas duas barreiras. Quando são ingeridos alimentos gordurosos, os lipídios precisam ser emulsificados antes de serem digeridos. É por isso que a bile é produzida, uma vez que ela é liberada para interagir com as gotículas de gordura presentes no alimento, de forma a emulsifica-los.
A partir do momento que esses compostos são emulsificados, os lipídios interagem com lipases pancreáticas e essas enzimas, por sua vez, quebram as gotículas de lipídios. Os ácidos graxos e os monoacilgliceróis que resultam dessa quebra são absorvidos no intestino e convertidos em triacilgliceróis. 
Transporte de Ácidos Graxos
O triacilglicerol, como é apolar, não pode circular sozinho na corrente sanguínea. Nas células intestinais os triglicerídeos são conjugados a proteínas e fosfolipídios, de modo que são exportados para a corrente sanguínea como quilomicras ou quilomícrons. 
De um modo geral, os quilomícrons são compostos de lipídios que vieram da dieta. 
· Para onde vão os lipídios?
Existem duas possibilidades de destino desses lipídios, sendo o consumo (oxidar para a liberação de energia) e o armazenamento. Alguns tecidos conseguem usar diretamente os ácidos graxos como fonte energética (fígado, músculo cardíaco, músculo esquelético). Porém, também é importante o armazenamento desses lipídios no tecido adiposo, de forma a ter energia em momentos de jejum – poupança energética. 
Tecido Adiposo
Esse tecido é composto por células chamadas de adipócitos, as quais armazenam as gotículas de gorduras que serão utilizadas posteriormente. 
Principais Funções:
· Reserva de energia na forma de triacilglicerol;
· Isolante térmico;
· Amortecedor de choques mecânicos;
· Função endócrina: síntese de substâncias como hormônios e citocinas (sinalizadores).
Após a dieta, os lipídios circulam como triglicerídeos em quilomícrons. Entretanto, eles precisam ser absorvidos pelo tecido adiposo, músculo e outros tecidos como ácidos graxos. 
Captação de Ácidos Graxos
Para possibilitar a absorção, a lipase lipoprotéica age sobre os triglicerídeos nos capilares sanguíneos. Esta enzima extracelular, presente no tecido adiposo e no músculo, é ativada pelas proteínas dos quilomícrons e quebra triglicerídeos em ácidos graxos. 
O direcionamento dos ácidos graxos para os tecidos alvo ocorre de acordo com a lipoproteína que os carrega. 
Armazenamento de Ácidos Graxos
Uma vez que o ácido graxo consegue entrar no tecido adiposo, ele é novamente convertido a triacilglicerol para armazenamento. 
Resumindo...
A dieta a base de gordura é consumida e elas são emulsificadas no segmento inicial do intestino, o que gera pequenas micelas. Essas micelas sofrem a ação de lipases pancreáticas, o que libera ácidos graxos e monoacilgliceróis. Ao entrarem na célula intestinal, os ácidos graxos são convertidos novamente a triglicerídeos e incorporados em quilomícrons. Os quilomícrons são liberados na corrente sanguínea, circulam pelo organismo e em regiões próximas a vasos sanguíneos que conseguem captar ácidos graxos, ocorre a liberação da lipase lipoprotéica, a qual quebrará os quilomícrons e liberará os ácidos graxos livres. Novamente, os ácidos graxos livres serão incorporados no tecido adiposo, onde eles serão convertidos a triacilgliceróis para serem armazenados até existir uma demanda. 
Dessa maneira, quando o ácido graxo se encontra dentro da célula, geralmente, ele está sob a forma de triacilglicerol. Da mesma forma que quando ele está no sangue, ele está circulando como quilomícron. E quando encontrado no intestino, ele está como gordura emulsificada ou micelas, dependendo da porção do intestino que ele se encontra. 
· E agora, como mobilizamos a energia armazenada?
Hidrólise de Triglicerídeos 
Os triglicerídeos são hidrolisados para que eles possam ser liberados. Isto é, para que os ácidos graxos sejam fornecidos as células, é preciso hidrolisar triacilgliceróis. 
De acordo com isso, é necessária a ação da lipase sensível a hormônios, a qual quebra o triacilglicerol armazenado e libera glicerol e ácidos graxos livres. 
Em um momento de jejum ocorre a ativação do hormônio glucagon ou em um momento de estresse, o qual ocorre a ativação da adrenalina. Esses dois hormônios induzem uma sinalização molecular que ativa a lipase sensível a hormônios. Essa enzima, a qual se encontra dentro de adipócitos, começa a quebrar o triglicerídeo para liberar ácidos graxos. 
Em seguida, são liberados na corrente sanguínea e circulam, agora, associados a albumina (proteína mais abundante presente no sangue). 
Dessa forma, para identificar o que está acontecendo no organismo, é só observar como o ácido graxo está circulando na corrente sanguínea. 
Em quilomícrons: veio da dieta (estado alimentado), associados a albumina: veio do tecido adiposo (jejum)
· Quem capta os ácidos graxos da corrente sanguínea?
Tecidos que utilizam predominantemente ácidos graxos em jejum possuem transportadores para estas moléculas. Alguns exemplos desses tecidos são: muscular cardíaco, muscular esquelético, fígado e rim. O fígado é o principal tecido que capta ácidos graxos, visto que ele os oxida para fazer diversas ações. Uma dessas ações é a geração de potencial energético para gliconeogênese (distribuiçãode glicose).
A conexão entre tecido adiposo e fígado é importante para a manutenção da homeostase energética em um momento de jejum.
· O que controla os níveis circulantes de lipídios? 
· Disponibilidade de nutrientes;
· Capacidade dos tecidos de responder aos estímulos hormonais;
· Níveis de glicose: determina a secreção de hormônios (insulina e glucagon), os quais determinam o que acontece com o metabolismo de ácidos graxos;
Lipídios-β-oxidação 
· Como obter energia a partir de ácidos graxos? Oxidação!
Uma vez que o fígado conseguiu captar alguns ácidos graxos conjugados a albumina, ele os transporta até a mitocôndria para que ocorra a oxidação desses ácidos graxos. A principal forma de oxidação é a beta-oxidação, a qual acontece no interior da mitocôndria. 
· Como transportar ácidos graxos para o interior da mitocôndria?
Quando os ácidos graxos chegam ao citosol do hepatócito, eles são direcionados ao interior da mitocôndria. 
A primeira coisa que acontece ao liberar a albumina e o ácido graxo se instalar no citosol é a etapa de ativação. Isto é, o ácido graxo é unido a coenzima A e forma um Acil-CoA. Quem participa do processo e liga o ácido graxo a coenzima A é a enzima chamada de Acil-CoA sintetase. Existe um gasto de ATP para produzir esse composto altamente energético.
A partir do momento que o Acil-CoA é formado, as células utilizam um sistema de transporte de carnitina. A carnitina é considerada um facilitador da entrada de ácidos graxos ativados de cadeia longa na matriz mitocondrial. Esse facilitador atua na membrana externa da mitocôndria e se associa ao Acil-CoA a partir de um complexo chamado de carnitina aciltransferase 1 (CAT I). Na prática, esse enzima junta o ácido graxo que precisa entrar na mitocôndria junto com a carnitina. Isto é, ela transfere o grupo acil da coenzima A para a carnitina.
Uma vez que o complexo é formado, o ácido graxo passa pela membrana mitocondrial interna por um transportador e na matriz mitocondrial ele será liberado da carnitina. Isso ocorre porque a carnitina aciltransferase 2 (CAT II) desliga o grupo acil da carnitina e liga novamente a coenzima A. 
Dessa maneira, o transportador ou lançadeira de carnitina é um sistema utilizado para facilitar a entrada do ácido graxo na mitocôndria. Isso é importante para controlar que só ácidos graxos ativados vão entrar na mitocôndria e quando eles devem entrar. De acordo com isso, se não houver demanda para a oxidação de ácido graxo, é possível bloquear a sua entrada na mitocôndria através do bloqueio desse sistema. 
β-oxidação
A beta-oxidação é um processo de retirada de carbonos de dois em dois, de forma que é liberado um acetil-CoA por vez. De acordo com isso, para oxidar um acil-CoA, é necessário a retirada de acetil-CoA.
Isto é, a partir de um palmitato que possui 16 carbonos, são gerados 8 moléculas de acetil-CoA. 
Cada acetil-CoA é retirado em quatro etapas, de modo que em duas delas ocorre a transferência de elétrons reduzindo NAD+ a NADH + H+ e FAD a FADH2. Além disso, é produzido acetil-CoA que pode ser oxidado no ciclo de Krebs. 
A partir das imagens, é possível notar o quão energeticamente favorável é a oxidação de ácidos graxos, uma vez que são gerados 8 acetil-CoA que serão utilizados no ciclo de Krebs e resultarão na transformação de energia. E, também, na liberação de acetil-CoA também ocorre o fornecimento de transportadores de elétrons que serão utilizados na cadeia respiratória. 
Glicose vs. Ácidos Graxos
A produção de energia por uma molécula de ácido graxo é muito maior do que por uma molécula de glicose. No entanto, ambos vão acabar degradados em CO2 e água pelo ciclo de Krebs. 
Obs.: nem todas as células possuem a maquinaria enzimática para usar os dois combustíveis. Além disso, em situações em que não há oxigênio suficiente (exercício intenso), a glicose consegue providenciar ATP mais rapidamente do que os ácidos graxos. Isso explica o motivo pelo qual o ácido graxo não é mais utilizado do que a glicose e porque são usados para reserva energética.
O ácido graxo possui muita ligação carbono-carbono, o que garante um armazenamento maior de energia.
Só para mencionar...
A oxidação de ácidos graxos insaturados e de ácidos graxos com carbonos ímpares possui passos adicionais. Ademais, há vias alternativas de oxidação no peroxissomo e no retículo endoplasmático (teta-oxidação).
Regulação da β-oxidação
Ácidos graxos estão disponíveis dentro das células do fígado e do tecido adiposo tanto no estado alimentado, quanto no jejum, Em um caso, é necessário sintetizar triacilgliceróis. No outro, oxidar os ácidos graxos.
· Como os tecidos sabem o que fazer?
O primeiro passo regulável da beta-oxidação é o transporte para dentro da mitocôndria. 
A CAT I é inibida por malonil-CoA, o qual é um intermediário da síntese de ácidos graxos. Dessa maneira, em um momento de síntese (uma situação em que se encontra bastante energia ou alimentado), ocorre a inibição da oxidação para que os dois processos não ocorram simultaneamente – ciclo fútil. 
O malonil-CoA é produzido pela síntese de ácidos graxos e esse processo é favorecido pelo estímulo da insulina. É válido ressaltar que a acetil-CoA carboxilase é inibida por glucagon e adrenalina e estimulada por insulina, a qual é responsável pela síntese de ácido graxo. 
A inibição da beta-oxidação pelo malonil-CoA previne um ciclo fútil (previne que ácidos graxos sejam degradados para acabarem ressintetizados). Em última análise, a oxidação é inibida por insulina e estimulada por glucagon. 
Regulação pelo Estado Energético
Ademais, tanto a degradação quanto a síntese são reguladas pelo estado energético da célula. 
A beta-oxidação produz NADH + H+. De acordo com isso, se existe uma alta concentração desse composto na célula (aumento do produto), ocorre a inibição da beta-oxidação. Da mesma forma que quando a concentração de acetil-CoA já está alta, também ocorre a inibição da beta-oxidação. Essa regulação também é chamada de regulação por produto.
Por outro lado, se o organismo está em um estado desfavorável com pouca energia, existe um consumo maior de ATP e produção de AMP. O AMP ativa a enzima quinase ativada por AMP (AMPK), a qual irá fosforilar e inativar a acetil-CoA carboxilase. Desse modo, ao inativar a acetil-CoA carboxilase, a concentração de malonil-CoA diminui e isso estimula a beta-oxidação. 
Estado alimentado: ↑ ATP, NADH, Acetil-CoA = síntese de ácidos graxos (insulina)
Jejum: ↓ ATP, NADH, Acetil-CoA ↑ NAD+ = beta-oxidação (glucagon/adrenalina)
É necessário observar os dois estados energéticos, sendo eles o da célula e o do organismo, o qual é sinalizado por hormônios. 
Acetil-CoA e Corpos Cetônicos
Destino do Acetil-CoA
1. Oxidação no Ciclo de Krebs;
2. Síntese de Ácidos Graxos: para armazenar ou fazer outras funções celulares importantes;
3. Síntese de outros lipídios (colesterol);
4. Síntese de corpos cetônicos.
Esses corpos cetônicos são muito importantes para o funcionamento de outros tecidos que não conseguem oxidar ácido graxo e também não conseguem utilizar glicose porque ela está em baixa no meio extracelular (jejum).
· O que são Corpos Cetônicos?
São moléculas solúveis derivadas de acetil-CoA que podem circular na corrente sanguínea. 
· Para que servem os Corpos Cetônicos?
Eles podem ser oxidados e utilizados como fonte de energética durante o jejum, gerando acetil-CoA.
Desse modo, é uma forma que o fígado, o qual é o principal produtor de corpos cetônicos, possui de enviar acetil-CoA (energia) para outros tecidos. De acordo com isso, ele não envia acetil-CoA direto e sim corpos cetônicos que serão oxidados por outros tecidos para gerarem acetil-CoA.
O cérebro usa como principal fonte energética a glicose e é um órgão muito sensível as variações de glicose. Em um momento de baixa de glicose ou com perigo de baixa, o fígado favorece a produção de corpos cetônicos para serem lançados na circulação (quebra-galho para o cérebro, por exemplo).
Dessa forma, os corpos cetônicos são sintetizados a partir de Acetil-CoA no fígado, o qual os exportapara a corrente sanguínea para o seu uso pelos tecidos. Eles são utilizados em um período de tempo relativamente baixo, uma vez que em um período alto eles podem se tornar tóxicos, uma vez que alteram o pH sanguíneo.
Obs.: altos períodos de jejum, indivíduos ficam com mal hálito. Isso acontece pelo aumento de corpos cetônicos circulando no sangue.
· Como o processo é regulado?
A entrada de acetil-CoA no ciclo de Krebs requer oxalacetato. A partir do momento que existe muito acetil-CoA, ocorrerá um sobra dessa molécula que não conseguirá se juntar ao oxalacetato para dar início ao ciclo de Krebs. Além disso, também existe uma baixa de oxalacetato que está sendo desviado para a gliconeogênese. 
Portanto, com menos oxalacetato disponível e muito mais acetil-CoA presente, o acetil-CoA excedente é desviado para síntese de corpos cetônicos. Isto é, como outras vias (síntese de ácidos graxos, colesterol) estão inibidas, o acetil-CoA é enviado para a síntese de corpos cetônicos.
Dessa maneira, os corpos cetônicos são sintetizados no jejum e proporcionam mais uma alternativa energética para o sistema nervoso.