Carcinogênese e Tumores Malignos

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PEDRO SANTOS – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
CARCINOGÊNESE 
BIOLOGIA TUMORAL 
A história natural da maioria dos tumores 
malignos pode ser dividida em 4 fases: 
(1) transformação maligna; 
(2) crescimento da célula transformada; 
(3) invasão local; 
(4) metástase. 
O processo de transformação maligna ocorre em 
vários estágios e resulta do acúmulo de alterações 
genéticas. Essas alterações genéticas conhecidas 
como mutações podem ocorrer por ação de agentes 
ambientais como substâncias químicas, radiação 
ou vírus. 
ONCOGENES (TUMORIGÊNESE OU 
CARCINOGÊNESE) 
É um processo de múltiplos eventos, e cada evento 
reflete uma progressiva transformação da célula 
normal para a célula maligna, passando por uma 
série de estados pré-malignos. 
Um câncer fora a partir das alterações genéticas 
(mutações) dos genes que controlam a proliferação 
celular normal. Dentre os genes que podem sofrer 
alterações, destacam-se: 
Oncogenes (genes promotores do 
crescimento ou proto-oncogenes): genes que 
codificam, por exemplo, fatores de crescimento 
que estimula seu próprio crescimento ou o 
crescimento de células vizinhas de uma forma 
ordenada. Uma vez alterado, o oncogene pode 
promover uma maior produção de fatores de 
crescimento ou um aumento na expressão de 
receptores destes fatores, promovendo uma 
aceleração do crescimento celular desordenado. 
Este crescimento acelerado predispõe a alterações 
de outros genes celulares, como o próprio gene que 
regula a síntese de DNA, promovendo, assim, 
mutações celulares. Além disso, quando mutados, 
esses genes inibem a apoptose celular. 
Genes supressores de tumor: estão envolvidos 
na síntese de fatores que inibem o crescimento e a 
divisão celular em casos de falhas durante a 
replicação. Quando mutados, deixam de funcionar 
e a célula passa a se replicar e formar colônias cada 
vez mais defeituosas e pouco diferenciadas. 
Genes de reparação: são genes que sintetizam 
proteínas ou enzimas que reparam os erros 
metabólicos da replicação, como os Genes que 
regulam a apoptose e os Genes envolvidos no 
reparo do DNA. 
Os proto-oncogenes podem transformar-se em 
oncogenes através de 2 formas: 
 Mudanças na estrutura do gene, resultando 
na síntese de oncoproteínas (produtos 
genéticos anormais) tendo função 
aberrante. 
 Mudanças na regulação da expressão do 
gene, resultando um aumento ou produção 
inadequada de proteínas promotoras de 
crescimento estruturalmente normais. 
Mutação em ponto - o oncogene RAS é o 
melhor exemplo de mutação em ponto e está 
associado a um grande número de tumores 
humanos. 
Translocação cromossômica - o rearranjo do 
material genético por translocação cromossômica 
usualmente resulta em aumento da expressão do 
proto-oncogene. 
Amplificação gênica - a ativação do proto-
oncogene associada com aumento da expressão de 
seus produtos pode resultar da reduplicação do 
DNA, produzindo várias cópias de proto-oncogene 
nas células tumorais. 
Os oncogenes codificam proteínas chamadas 
oncoproteínas que participam na transdução de 
sinais durante várias etapas do ciclo celular. 
Existem 4 categorias de oncogenes que estão 
associados a divisão celular e desenvolvimento de 
câncer que são: 
 Fator de crescimento 
 Receptor de fator de crescimento 
 Proteínas envolvidas na transdução de 
sinais 
 Proteínas reguladoras nucleares. 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
Os genes supressores de tumor (anti-oncogenes) 
codificam proteínas que inibem a divisão celular. 
Por desempenharem esta função e terem sido 
descobertos em estudo de tumores receberam esta 
denominação. O primeiro gene supressor de tumor 
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descrito foi o Rb o qual está associado ao 
desenvolvimento do retinoblastoma. 
O p53 é o gene supressor de tumor mais 
comumente relacionado aos cânceres humanos. 
AGENTES CARCINOGÊNICOS 
Vários são os agentes carcinogênicos que 
promovem alterações no DNA transformando as 
células em malignas. Eles dividem-se em três 
categorias: 
(1) Carcinógenos químicos; 
(2) Energia radiante; 
(3) Vírus oncogênicos. 
Carcinogênese Química 
Uma grande quantidade de substâncias químicas 
(naturais ou sintéticas) apresentam potencial 
carcinogênico. Algumas não necessitam de 
transformação química para promover 
carcinogênese e são chamadas de carcinógenos de 
ação direta. Outras requerem conversão 
metabólica in vivo para que os produtos finais 
sejam capazes de transformar as células, sendo 
neste caso conhecidas como carcinógenos de ação 
indireta ou pró - carcinógenos. 
Radiação 
A radiação sob a forma de raios ultravioleta da luz 
solar e as radiações eletromagnéticas (raios x, raios 
gama) e particuladas (partículas alfa, beta, próton 
e neutron) podem provocar alterações celulares e 
desenvolvimento de câncer. 
As radiações ionizantes de origem médica 
(radioterapia), ocupacional (mineiros de 
elementos radioativos) e a bomba atômica 
(Hiroshima e Nagasaki) estão associados a uma 
grande variedade de tumores malignos. 
Carcinogênese Viral 
Vários vírus (DNA ou RNA) têm mostrado 
potencial para induzir transformação maligna. Os 
três principais vírus DNA implicados na causa de 
câncer humano são: 
 Papilomavírus (HPV) 
 Vírus Epstein-Barr (EBV) 
 Vírus Da Hepatite B (HBV) 
ONCOGÊNESE 
O processo de desenvolvimento neoplásico pode 
ser dividido em três etapadas: iniciação, promoção 
e progressão tumoral. Durante a iniciação, 
ocorrem modificações no genótipo da célula que a 
levam à imortalização. Na promoção essa célula 
gera um clone com vantagens proliferativas que 
promoverão, enfim, a progressão tumoral. 
Estágio de iniciação: é o primeiro estágio da 
carcinogênese. Nele as células sofrem o efeito de 
um agente carcinogênico (agente oncoiniciador) 
que provoca modificações em alguns de seus 
genes. Nesta fase as células encontram-se 
geneticamente alteradas, porém ainda não é 
possível se detectar um tumor clinicamente. 
Estágio de promoção: As células geneticamente 
alteradas sofrem o efeito dos agentes cancerígenos 
classificados como oncopromotores. A célula 
iniciada é transformada em célula maligna, de 
forma lenta e gradual. Para que ocorra essa 
transformação, é necessário um longo e 
continuado contato com o agente cancerígeno 
promotor. A suspensão do contato muitas vezes 
interrompe o processo nesse estágio. 
Estágio de progressão: é o terceiro e último 
estágio e caracteriza-se pela multiplicação 
descontrolada, sendo um processo irreversível. O 
câncer já está instalado, evoluindo até o 
surgimento das primeiras manifestações clínicas 
da doença. 
MECANISMOS DE INVASÃO E 
METÁSTASE 
A invasão e metástase são processos relacionados 
aos tumores malignos e se desenvolvem em várias 
etapas. 
Para que uma célula neoplásica obtenha sucesso na 
metastatização ela deve inicialmente se destacar 
do tumor primário, invadir e migrar nos tecidos 
adjacentes, infiltrar e sobreviver na corrente 
circulatória, aderir e atravessar os capilares 
sangüíneos e sobreviver em um tecido estranho ao 
de sua origem. 
As células normais expressam glicoproteínas 
transmembrânicas que promovem adesão 
intercelular, desempenhando importante papel na 
manutenção da integridade estrutural. As 
caderinas são as de maior importância. No tecido 
epitelial são chamadas de E-caderina. Alterações 
nestas proteínas diminuem a adesão entre as 
células e facilitam o desprendimento do tumor 
primário e invasão dos tecidos vizinhos. Para 
invadir e migrar no tecido conjuntivo as células 
metastáticas devem primeiramente se aderir aos 
componentes da matriz extracelular. Esta adesão 
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ocorre devido à expressão de receptores para 
laminina e fibronectina. 
As células tumorais podem também expressar 
integrinas que são uma família de glicoproteínas 
de superfície celular que mediam a adesão célula- 
célula ou de célula com a matriz extracelular. Para 
migrar no tecido conjuntivo, as células 
metastáticas devem ser capazes de secretar 
colagenases e outras enzimas proteolíticas que 
digerem a matriz extracelular. 
Para entrar na corrente circulatória, as células 
devem atravessar a membrana basal (MB). A MB é 
uma fina camada de matriz extracelular que 
envolve vasos sanguíneos, células musculares, 
adiposas, nervosas, além de separar o tecido 
epitelial do conjuntivo. A MB parece ser uma 
barreira particularmente importante à 
disseminação de células metastáticas. Para 
atravessar esta barreira as células precisam 
inicialmente aderir à “laminina” que é um dos 
principais componentes proteicos das membranas 
basais. A interação dos receptores celulares com a 
laminina parece estimular a síntese de 
colagenase IV. 
A degradação do colágeno IV faz com que a 
membrana basal se desintegre, abrindo o caminho 
da célula metastática para a corrente circulatória. 
Ao entrar na corrente circulatória a maior parte 
das células é provavelmente destruída por 
linfócitos NK (natural killer) e fagócitos 
polimorfonucleares. Algumas células tumorais 
aderem às plaquetas circulantes, sendo esta 
interação mediada por integrinas. 
O tropismo para determinados órgãos pode estar 
relacionado a 3 mecanismos: 
 Células tumorais podem expressar 
moléculas de adesão as quais se ligam 
preferencialmente às células endoteliais de 
órgão alvo. 
 Alguns órgãos podem liberar agentes 
quimiotáticos que recrutam células 
tumorais. 
 Em alguns casos o órgão alvo parece não 
ser favorável para a proliferação das células 
tumorais. 
Apesar de existirem alguns fatores que indiquem a 
maior probabilidade de desenvolver metástase em 
determinado local, a precisa localização da 
metástase não pode ser prevista em nenhum tipo 
de câncer. 
 
DISSEMINAÇÃO 
A disseminação da população tumoral pode 
ocorrer por meio dos seguintes mecanismos: 
Disseminação por contiguidade: ocorre quando o 
tumor localizado em um órgão alcança outra 
estrutura graças às relações anatômicas de 
proximidade entre os dois órgãos acometidos. 
Como por exemplo, um CA de estômago pode 
facilmente disseminar-se por contiguidade para o 
baço ou intestino. 
Disseminação linfática: é a principal via de 
disseminação dos carcinomas. Todos os órgãos 
apresentam uma cadeia ganglionar relacionada 
para onde a sua linfa será drenada em um primeiro 
plano. Um tumor invasivo que se origina em um 
determinado órgão, quando chega à via linfática, 
segue para o primeiro linfonodo da cadeia 
ganglionar. A expressão ‘’linfonodo sentinela’’ é o 
conceito anatômico que foi definido para o 
primeiro linfonodo a receber a drenagem da linfa 
de um determinado órgão. Com isso, em casos de 
metástase, trata-se do primeiro linfonodo a 
receber a linfa do órgão que vai apresentar uma 
determinada neoplasia. 
Disseminação hematogênica: é a via preferencial 
dos sarcomas, sendo o fígado (recebe a veia porta) 
e pulmões (sangue de todo o corpo) os principais 
órgãos de predileção. 
Disseminação por esfoliação (por cavidades 
corporais): a metástase pode oorrer por 
implantação pelas cavidades corporais (saco 
pericárdico, espaço pleural, cavidade peritoneal, 
etc). A principal via de disseminação pelas 
cavidades corporais ocorre pela cavidade 
peritoneal (principalmente em tumores de ovário e 
apêndice). O ovário é um órgão que está livre 
dentro do próprio peritônio, daí que é facilmente 
disseminado. 
CONCEITOS 
HIPERPLASIA 
É o aumento do número de células de um órgão ou 
tecido, e não no volume individual de cada uma 
delas. 
HIPOPLASIA 
É a diminuição da população celular de um tecido, 
órgão ou parte do corpo. 
 
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METAPLASIA 
É o que acontece quando um tipo de célula normal 
é convertido em outra célula normal. 
DISPLASIA 
Proliferação celular que ainda consegue ser 
controlada, quando o estímulo é cessado. 
ANAPLASIA 
Perda da diferenciação celular. 
HIPOTROFIA 
É a redução quantitativa dos componentes 
estruturais celulares, com diminuição do volume 
das células e dos órgãos (dependendo do número 
de células envolvidas) ou de parte do corpo. 
HIPERTROFIA 
É o aumento quantitativo dos componentes 
estruturais celulares, com o aumento do volume 
das células e dos órgãos ou de parte do corpo. 
NEOPLASIA 
Neoplasia (novo crescimento) refere-se a um 
crescimento anormal dos tecidos a partir de uma 
proliferação celular rápida que continua mesmo 
após o crescimento do tecido normal ter parado. 
A oncologia é o estudo dos tumores e dos 
problemas decorrentes deles. 
Um neoplasma pode ser: BENIGNO X MALIGNO 
NEOPLASIA BENIGNA 
Enquanto as células neoplásicas ainda não se 
tornaram invasivas, diz que o tumor é benigno. 
Embora os tumores benignos sejam menos 
danosos do que os tumores malignos, eles podem 
causar problemas se estiverem comprimindo os 
tecidos que os cercam e, assim, impedindo seu 
funcionamento normal. 
NEOPLASIA MALIGNA = TUMOR 
Quando as células tiverem adquirido a capacidade 
de invadir tecidos adjacentes. A invasividade é 
uma característica especial das células cancerosas. 
Ela permite à célula maligna se desprender do 
tecido, penetrar a corrente sanguínea ou os vasos 
linfáticos e formar tumores secundários, 
denominados METÁSTASES, em outros locais 
do corpo. 
Os cânceres são classificados de acordo com os 
tecidos e os tipos celulares dos quais eles derivam. 
Carcinomas: cânceres derivados de tecidos 
epiteliais; 
Mais comum em humanos. Chega a atingir 80% 
dos casos, porque em adultos, a maior taxa de 
proliferação celular ocorra nos epitélios. Além 
disso, o tecido epitelial estão mais expostos a 
diversas formas de danos físicos e químicos que 
favorecem o desenvolvimento de câncer. 
SARCOMAS: São os tumores derivados do tecido 
conectivo ou de células musculares. 
Os cânceres que não se enquadram nesses dois são 
as leucemias e linfomas, derivados de leucócitos ou 
de seus precursores (células hematopoiéticas). 
Tumores benignos também recebem nomes. 
ADENOMA: É um tumor epitelial benigno com 
uma estrutura do tipo glandular. O tipo de tumor 
maligno correspondente é o 
ADENOCARCINOMA. 
CONDRIOMA: É um tumor benigno do tecido 
cartilaginoso. Seu respectivo maligno se chama 
CRONDRIOSSARCOMA.