Tuberculose

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Tuberculose 
A tuberculose é uma doença crônica contagiosa granulomatosa, causada pelo Mycobacterium tuberculosis. Geralmente, acomete os pulmões, porém pode afetar qualquer órgão ou tecido.
A tuberculose permanece a principal causa de óbitos ao redor do mundo em pessoas privados em termos econômicos e de saúde.
A TB é uma doença que pode ser prevenida e curada, mas ainda prevalece em condições de pobreza e contribui para perpetuação da desigualdade social.
Micobactérias
As bactérias do gênero Mycobacterium são bastonetes delgados, aeróbicos, que crescem em cadeias retas ou ramificadas. 
As micobactérias possuem uma parede celular única, cerácea, composta por glicolipídios e lipídios incomuns, incluindo ácido micólico, que as torna acidorresistentes, significando que elas irão reter colorações mesmo com tratamento com uma mistura de ácido e álcool.
 Elas são fracamente Gram-positivas.
O Mycobacterium tuberculosis hominis é um microrganismo disseminado pelo ar em diminutas partículas invisíveis conhecidas como núcleos goticulares, acumuladas nas secreções respiratórias dos pacientes com tuberculose em atividade. 
Tossir, espirrar e falar produzem gotículas respiratórias. Essas gotículas evaporam e abrigam os microrganismos (núcleos goticulares), que permanecem suspensos no ar e são transportados pelas correntes de ar. Desse modo, viver em condições de aglomeração e ambientes confinados aumenta o risco de disseminação da doença.
Epidemiologia
De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), estima-se que a tuberculose afete mais de um bilhão de indivíduos em todo o mundo, com 8,7 milhões de novos casos e 1,4 milhão de mortes por ano. 
Etiologia
A TB pode ser causada por qualquer uma das sete espécies que integram o complexo Mycobacterium tuberculosis: 
· M. tuberculosis, 
· M. bovis, 
· M. africanum, 
· M. canetti, 
· M. microti, 
· M. pinnipedi 
· M. caprae. 
Em tempo, espécie mais importante é a M. tuberculosis, conhecida também como bacilo de Koch (BK).
O M. tuberculosis é um bacilo álcool-ácido resistente (BAAR), aeróbio, ligeiramente curvo, mede de 0,5 a 3 μm, com parede celular rica em lipídios de ácidos micólicos e arabinogalactano. 
Esses lipídeos prontamente coram-se pela técnica de Ziehl- Neelsen (fucsina carbol) e subsequentemente resistem à descoloração. 
A baixa permeabilidade em sua parede amortiza a efetividade da maioria dos antibióticos e facilita sua sobrevida.
Transmissão 
A infecção com o HIV torna as pessoas suscetíveis à tuberculose rapidamente progressiva.
A tuberculose floresce em qualquer lugar onde exista pobreza, aglomeração, e doença debilitante crônica. 
Certas condições de doença também aumentam o risco: 
· Diabetes melitos, 
· Linfoma de Hodgkin, 
· Doença pulmonar crônica (particularmente silicose), 
· Insuficiência renal crônica,
· Desnutrição, 
· Alcoolismo 
· Imunossupressão.
As fontes de transmissão são os seres humanos com tuberculose ativa, que liberam micobactérias presentes no escarro.
 A maioria das infecções é adquirida pela transmissão de pessoa a pessoa de organismos veiculados pelo ar, de um caso ativo para um hospedeiro suscetível. 
Na maioria das pessoas saudáveis, a tuberculose primária é assintomática, apesar de poder causar febre e derrame pleural. Geralmente, a única evidência da infecção, se alguma permanecer, é um nódulo pulmonar pequenino e fibrocalcificado no local da infecção. 
Organismos viáveis podem permanecer dormentes por décadas em tais lesões. Se as defesas imunes forem diminuídas, a infecção pode ser reativada, causando uma doença transmissível e potencialmente com risco de morte.
A infecção tipicamente leva ao desenvolvimento de hipersensibilidade tardia aos antígenos do M. tuberculosis, que podem ser detectados através do teste dérmico da tuberculina (PPD ou Mantoux). 
Cerca de 2 a 4 semanas após a infecção, a injeção intracutânea de derivado proteico purificado do M. tuberculosis induz uma induração visível e palpável, que tem seu pico em 48 a 72 horas. O teste da tuberculina positivo significa imunidade mediada por células T aos antígenos micobacterianos, porém não faz distinção entre a infecção e a doença ativa. 
Reações falso-negativas podem ocorrer em certas situações como:
· Infecções virais, 
· Sarcoidose, 
· Desnutrição, 
· Linfoma de Hodgkin,
· Imunossupressão e
(notavelmente) doença tuberculosa ativa incontrolável.
Reações falso-positivas podem resultar da infecção por micobactérias atípicas ou vacinação prévia com BCG (Bacilo Calmette-Guerin), uma cepa atenuada de M. bovis que é utilizada como vacina em alguns países.
A evolução da infecção em uma pessoa imunocompetente não previamente exposta depende do desenvolvimento da imunidade antimicobacteriana mediada por células T. Essas células T controlam a resposta do hospedeiro às bactérias e também resultam no desenvolvimento de lesões patológicas, tais como granulomas caseosos e cavitação.
A infecção pelo M. tuberculosis cursa em etapas, da infecção inicial dos macrófagos até uma resposta subsequente de TH1, com ambas contendo bactérias e causando danos teciduais.
Cedo na infecção, o M. tuberculosis se multiplica essencialmente de forma incontrolada dentro dos macrófagos, enquanto mais tarde, na infecção, a resposta celular estimula os macrófagos a controlarem a proliferação da bactéria. 
A chance de uma pessoa se infectar após contato com um paciente bacilífero depende da concentração de bacilos expelidos pelo paciente tuberculoso, da intensidade e frequência do contato, de condições ambientais e da resistência natural do indivíduo exposto. Apenas os que desenvolvem “tuberculose-doença” podem eliminar bacilos e transmiti-lo. Ainda, dos que adoecem, nem todos eliminam bacilos.
Os passos na infecção são os seguintes:
· Entrada nos macrófagos. O M.
tuberculosis entra nos macrófagos pela fagocitose mediada por vários receptores expressos no fagócito, incluindo a lectina ligada à manose e o CR3.
· Replicação nos macrófagos. O M.
tuberculosis inibe a maturação do fagossomo e bloqueia a formação do fagolisossoma, permitindo que a bactéria se multiplique de forma descontrolada dentro da vesícula, protegida dos mecanismos microbicidas dos lisossomos. A bactéria bloqueia a formação do fagolisossoma pela inibição dos sinais de Ca2+ e do recrutamento e montagem das proteínas que medeiam a fusão fagossomo-lisossomo. 
· A resposta TH1. Cerca de 3 semanas
após a infecção, uma resposta T auxiliar 1 (TH1) é montada, a qual ativa os macrófagos, permitindo que eles se tornem bactericidas. A resposta é iniciada pelos antígenos micobacterianos, que entram nos linfonodos de drenagem e são apresentados às células T.
· Ativação dos macrófagos mediada por
TH1 e morte das bactérias. As células TH1, em ambos os linfonodos e os pulmões, produzem IFN-γ. O IFN-γ é o mediador crítico que permite que os macrófagos controlem a infecção pelo M. tuberculosis.
· Inflamação granulomatosa e dano
tecidual. Além de estimular os macrófagos a matar a micobactéria, a resposta TH1 orquestra a formação do granulomas e a necrose caseosa. Os macrófagos ativados pelo IFN-γ se diferenciam em “histiócitos epitelioides” que se agregam para formar granulomas; algumas células epitelioides se fundem para formar células gigantes.
· Papel das outras células imunes. Além
da resposta TH1, as células NKT que reconhecem os antígenos lipídicos micobacterianos ligados ao CD1 nas células apresentadoras de antígenos, ou células T que expressam um receptor γδ de células T, também produzem IFN-γ.
· Suscetibilidade do hospedeiro à
doença. Os polimorfismos em um grande número de genes, incluindo o HLA, o IFN-γ, o receptor IFN-γ e o TLR2, foram identificados como associados com a suscetibilidade à tuberculose, porém a contribuição dessas associações para o desenvolvimento da doença ainda está sob investigação. 
A imunidade ao M. tuberculosis é primariamente mediada pelas células TH1, as quais estimulam os macrófagos a matar as bactérias. Essa resposta imune, embora largamente eficaz, ocorre à custa da destruição tecidual. A reativaçãoda infecção ou reexposição aos bacilos em um hospedeiro previamente sensibilizado resulta em uma rápida mobilização de uma reação defensiva, mas também no aumento da necrose tecidual.
Já que a imunidade e a resistência das células T estão correlacionadas, assim, então, a perda de imunidade das células T (indicada pela negatividade à tuberculina em um indivíduo previamente positivo para a tuberculina) pode ser um sinal ameaçador de que a resistência ao organismo enfraqueceu.
Os macrófagos são as células principais infectadas pelo M. tuberculosis. Os núcleos goticulares inalados descem pela árvore brônquica sem aderir ao epitélio e são depositados nos alvéolos. Pouco depois de entrar nos pulmões, os bacilos são fagocitados pelos macrófagos alveolares, mas resistem à destruição, aparentemente porque os lipídios da parede celular do M. tuberculosis impedem a fusão dos fagossomos e lisossomos. 
Embora os macrófagos que ingerem inicialmente o M. tuberculosis não consigam destruí-lo, estas células iniciam uma reação imune celular que, por fim, contém a infecção. À medida que os bacilos da tuberculose multiplicam-se, os macrófagos infectados decompõem as micobactérias e apresentam seus antígenos aos linfócitos T.
 Por sua vez, os linfócitos T sensibilizados estimulam os macrófagos a aumentar sua concentração de enzimas líticas e sua capacidade de destruir as micobactérias. Quando são liberadas, essas enzimas líticas também destroem os tecidos do pulmão. 
O desenvolvimento de uma população de linfócitos T ativados e a formação concomitante de macrófagos ativados capazes de ingerir e destruir os bacilos constituem a resposta imune celular – um processo que demora cerca de 3 a 6 semanas para que se torne eficaz.
Nos indivíduos com imunidade celular normal, a resposta imune celular resulta na formação de uma lesão granulomatosa brancoacinzentada bem demarcada conhecida como foco de Ghon, que contém os bacilos da tuberculose, macrófagos modificados e outras células imunes.
 Em geral, essa lesão está localizada na área subpleural dos segmentos superiores dos lobos inferiores ou nos segmentos inferiores do lobo superior. Quando a quantidade de microrganismos é grande, uma reação de hipersensibilidade produz necrose significativa dos tecidos e provoca necrose caseosa (semelhante ao queijo) macia.
Durante esse mesmo período, os bacilos da tuberculose liberados dos macrófagos são levados pela drenagem linfática até os linfonodos traqueobrônquicos do pulmão afetado e lá provocam a formação de granulomas caseosos. A combinação da lesão pulmonar primária com os granulomas dos linfonodos é conhecida como complexo de Ghon .
Por fim, o complexo de Ghon cicatriza e sofre retração, fibrose e calcificação – esta última detectável nas radiografias. Entretanto, quantidades pequenas de microrganismos são capazes de permanecer viáveis por alguns anos. Mais tarde, quando os mecanismos imunes decaem ou falham, a infecção tuberculosa latente pode evoluir para tuberculose secundária.
Podemos dividir os infectados em dois grupos: 
Os chamados multibacilíferos: são definidos pela presença de baciloscopia positiva no escarro (“BAAR positivos”) e são os principais responsáveis pela transmissão da tuberculose. 
Os paucibacilíferos, quando a baciloscopia do escarro está negativa, mas com cultura positiva.
Dentre eles, a chance de transmissão domiciliar foi de 50% quando a fonte era multibacilífera e de apenas 5% quando a fonte é paucibacilífera. Lembrando que existem pessoas que são não bacilíferos, representados pelas formas extrapulmonares de tuberculose.
Os pacientes com exame bacteriológico de escarro positivo sustentam a cadeia de transmissão da doença. Estima-se que uma pessoa com baciloscopia positiva infecte de 10 a 15 pessoas em média, em uma comunidade, durante um ano.
Para que haja efetividade, quanto maior o inóculo de bacilos e menor a resistência natural do contactante, maior a chance de infecção. Geralmente, contatos esporádicos raramente são infectados, enquanto os contatos diários e domiciliares possuem maior chance.
Aspectos Clínicos
A tuberculose clínica é separada em dois tipos fisiopatológicos importantes: a tuberculose “primária”, que ocorre em hospedeiro não imune, e a tuberculose “secundária”, que ocorre no hospedeiro que é imune ao M. tuberculosis.
A tuberculose primária é a forma da doença que se desenvolve em uma pessoa previamente não exposta e, portanto, não sensibilizada. Doença clinicamente significativa desenvolve-se em cerca de 5% das pessoas primoinfectadas.
 Na tuberculose primária, a fonte do organismo é exógena. Na maioria das pessoas, a infecção primária é contida, porém, em outras, a tuberculose primária é progressiva. O diagnóstico de tuberculose primária progressiva em adultos pode ser difícil. 
Em contraste com a tuberculose secundária (doença apical com cavitação), a tuberculose primária progressiva mais frequentemente se assemelha a uma pneumonia bacteriana aguda, com consolidação do lóbulo, adenopatia hilar e derrame pleural. 
A disseminação linfo-hematogênica, que segue a infecção primária, pode resultar no desenvolvimento da meningite tuberculosa e na tuberculose miliar.
A tuberculose secundária é o padrão da doença que surge em um hospedeiro previamente sensibilizado. Ela pode seguir logo após a tuberculose primária, porém mais comumente aparece muitos anos após a infecção inicial, usualmente quando a resistência do hospedeiro está enfraquecida.
Ela mais comumente deriva da reativação de uma infecção latente, mas também pode resultar de uma reinfecção exógena, no caso de uma redução da imunidade do hospedeiro, ou quando um grande inóculo de bacilos virulentos sobrecarrega o sistema imune do hospedeiro.
A reativação é mais comum em áreas de baixa prevalência, enquanto a reinfecção desempenha um importante papel em regiões de alto contágio.
A tuberculose pulmonar secundária classicamente envolve o ápice dos lobos superiores de um ou ambos os pulmões. Devido à preexistência de hipersensibilidade, os bacilos elicitam uma imediata e marcante resposta tecidual, que tende a isolar o foco de infecção. 
Como resultado, os linfonodos regionais são menos proeminentemente envolvidos na fase inicial da doença secundária, do que o são na tuberculose primária.
Manifestações Clínicas
Sintomas sistêmicos, provavelmente relacionados com citocinas liberadas pelos macrófagos ativados (p. ex., TNF e IL-1), frequentemente aparecem precocemente no curso da doença e incluem mal-estar, anorexia, perda de peso e febre. Pode haver tosse seca e depois produtiva, com escarro purulento e com sangue (hemoptise, quando há danos no pulmão).
Comumente, a febre é baixa e remitente (aparecendo no fim de cada tarde e então decresce), e ocorrem suores noturnos. Com o envolvimento pulmonar progressivo, aparece um aumento na quantidade de escarro, primeiramente mucoide e depois purulento. 
Algum grau de hemoptise está presente em cerca de metade de todos os casos de tuberculose pulmonar. Dor pleurítica pode resultar da extensão da infecção para as superfícies pleurais. Manifestações extrapulmonares de tuberculose são numerosas e dependem do sistema de órgãos envolvido.
Diagnóstico
O diagnóstico da doença pulmonar é baseado em parte na história e nos achados físicos e radiográficos de consolidação ou cavitação nos ápices dos pulmões. Basicamente, entretanto, os bacilos da tuberculose devem ser identificados. Esfregaços acidorresistentes e culturas do escarro dos pacientes suspeitos de terem tuberculose devem ser realizados.
Os métodos de triagem usados mais comumente para diagnosticar tuberculose pulmonar são testes cutâneos tuberculínicos e radiografias do tórax. O teste cutâneo com tuberculina avalia a hipersensibilidade retardada (i. e., celular, ou do tipo IV) que se segue à exposição ao bacilo da tuberculose
A amplificação do DNA de M. tuberculosis por PCR permite um diagnóstico ainda mais rápido. Um teste de PCR tem sido recentemente utilizado para identificar a presença de M. tuberculosis e, se o organismo for detectado,se ele é resistente à rifampina. Esse ensaio de PCR é tão sensível quanto a cultura de amostras positivas em esfregaços acidorresistentes, porém é um pouco menos sensível na tuberculose com esfregaço negativo, e substancialmente menos sensível em crianças. Desse modo, a cultura permanece sendo o padrão-ouro porque ela também permite o teste de suscetibilidade ao medicamento.
Todos os estágios da infecção pelo HIV estão associados a um aumento no risco de tuberculose. O uso de HAART reduz o risco de tuberculose em pessoas com infecção pelo HIV, mas mesmo com HAART, pessoas infectadas pelo HIV são mais propensas a desenvolver tuberculose sintomática. Uma baixa contagem de CD4 antes do início da HAART é um importante fator de risco para o desenvolvimento da tuberculose, a qual ressalta o papel da resposta imune em manter a reativação do M. tuberculosis sob controle.
Tratamento
Os objetivos do tratamento são erradicar todos os bacilos da tuberculose do paciente infectado, ao mesmo tempo que se evita o desenvolvimento de resistência significativa aos fármacos. 
O tratamento da tuberculose em atividade requer o uso de vários fármacos bacilo da tuberculose é um microrganismo aeróbio que se multiplica lentamente e permanece em estado relativamente latente no material caseoso com nível baixo de oxigênio. O bacilo tem taxa elevada de mutação e tende a adquirir resistência a qualquer fármaco. Por essa razão, os pacientes com tuberculose em atividade usam esquemas com vários fármacos. 
Os fármacos principais usados para tratar tuberculose são INH, rifampicina, pirazinamida (PZA), etambutol e estreptomicina
· A INH é extremamente potente contra
o bacilo da tuberculose e, talvez, o fármaco mais amplamente utilizado para tratar essa doença.
OBS: resistência ao fármaco desenvolvesse rapidamente e a combinação com outros fármacos eficazes dificulta o desenvolvimento de resistência.
· A Rifampicina inibe a síntese de RN
no bacilo.
· Embora o Etambutol e a PZA inibam
comprovadamente a proliferação do bacilo da tuberculose, seus mecanismos de ação são praticamente desconhecidos.
· A estreptomicina – primeiro fármaco
eficaz descoberto para tratar tuberculose – deve ser administrada por injeções, limitando sua utilidade, principalmente no tratamento de longa duração. Entretanto, a estreptomicina ainda é um fármaco importante para o tratamento da tuberculose e é usado em especial nos pacientes com formas graves e potencialmente fatais da doença.
OBS: Administrada inicialmente aos seres humanos em 1921, a vacina de bacilo de CalmetteGuérin (BCG) é usada para evitar o desenvolvimento de tuberculose nos indivíduos muito suscetíveis à doença. O BCG é uma cepa atenuada do M. tuberculosis bovis. A vacina é administrada apenas aos indivíduos com resultado negativo ao teste tuberculínico. A vacina é administrada por via intradérmica e produz uma reação local, que pode persistir por até 3 meses e causar uma cicatriz no local da injeção. Indivíduos antes vacinados com BCG geralmente têm teste positivo à tuberculina.
Tuberculose e População Privada de Liberdade
Celas mal ventiladas, iluminação solar reduzida e dificuldade de acesso aos serviços de saúde, são alguns fatores que contribuem para o coeficiente elevado de tuberculose no sistema prisional. 
A circulação em massa de pessoas (profissionais de saúde e da justiça, familiares), as transferências de uma prisão para outra e as altas taxas de reencarceramento, colocam também em situação de risco as comunidades externas às prisões.
	Populações mais vulneráveis
	Risco de 
Adoecimento por
 Tuberculose
	Carga entre os casos novos
	Indígenas
	3x maior
	1,0%
	Privados de liberdade
	28x maior
	11,1%
	Pessoas que vivem com HIV/aids
	25x maior
	8,4%
	Pessoas em situação de rua
	56x maior*
	2,5%
Notificação Compulsória
De acordo com a portaria nº 1271 de , de 06 de junho de 20144, a tuberculose é um dos agravos de notificação compulsória em todo o território nacional, e deve ser notificada por meio do Sistema de Informação e Agravos e Notificação (SINAN) .