Neoplasias

Prévia do material em texto

Thaís Viana de Ávila Oliveira - 73 A - Patologia Geral 
Conceitos 
o TUMOR: qualquer formação que ocupe espaço e que leve a um aumento de uma região/tecido 
determinada em um organismo. Nem todo tumor é uma neoplasia. 
o NEOPLASIA: tumor relacionado a proliferação e acúmulo descontrolados células. Pode ser 
benigna, se não houver prejuízos morfofuncionais. 
• Componentes: parênquima (células principais que sofrem proliferação desordenada) e 
estroma (demais estruturas que não apresentam distúrbio de crescimento/proliferação). 
o CÂNCER: é uma neoplasia maligna. 
 
Neoplasias benignas 
o Não epiteliais: nomenclatura = nome do tecido/célula + sufixo OMA (EX: Lipoma). 
OBS: Melanoma é câncer que que acomete linfócitos e linfoma acomete os linfócitos, mas ambos são neoplasias malignas. 
o Epiteliais: adenoma (epitélio glandular), papilomas (epitélio papilífero) e cistadenomas 
(formação cística em glândula). 
o As células são bem diferenciadas e não tão diferentes do tecido original, crescendo lentamente 
e unidas entre si e sem infiltrar em tecidos vizinhos, mas podendo comprimi-los (EX: gliomas 
em regiões profundas do encéfalo). A migração das células pode ocorrer em caso de lesão ou 
de rompimento. 
o Há formação de capsula fibrosa e não há formação de zona de necrose nem de hemorragias 
(incomum). 
o Pode haver produção de alguma substância em excesso (EX: tumores pancreáticos secretores 
de insulina podem levar a hipoglicemia fatal). 
Neoplasias malignas 
o Ocorre invasão, atipias celulares e áreas de necrose. 
o Não epiteliais: sarcomas. EX: cartilagem = condrosarcoma, ossos = osteosarcoma, músc liso = 
leiomiosarcoma. 
o Epiteliais: carcinoma. EX: glândula = adenocarcinoma, epitélios de revestimento = carcinoma 
epitelióide. 
o Mistos: mistura de epiteliais e não epiteliais. 
o Tumores diferenciados são - agressivos e crescem + lentamente, já os tumores malignos são - 
diferenciados (+ fora de controle) e tem ritmo de crescimento + rápido. 
o As células malignas induzem a angiogênese (para garantir suprimento durante a fase de 
crescimento rápido), pois liberam fatores de crescimento. 
  Papa Nicolau 
o A perda da diferenciação pode estar relacionada a perda da função, podendo haver até perda 
total da função do tecido original. EX: no Adenoma/carcinoma da suprarrenal, a produção de 
hormônios esteroides continua, mas as células ficam insensíveis aos mecanismos de controle. 
o Bioquimicamente, as células: captam mais aminoácidos, realizam mais glicólise (suportam 
hipoxia) e consomem muita glicose, possuem características de células embrionárias e 
metabolismo/proliferação rápidos. 
o Há reduzida adesividade entre as células, devido a diminuição de estruturas juncionais, 
redução de moléculas de adesão e redução da adesão ao interstício. 
o Há aumento da motilidade (devido a  adesividade e modificação da estrutura), havendo 
infiltração em tecidos adjacentes e disseminação (via de surgimentos de novas colônias 
tumorais e de metástases). Podem ser localmente invasivos, mas não originar metástases. 
Biologia dos tumores 
o A transformação da célula normal em cancerosa ocorre por alteração de seu DNA, podendo 
ser por interferência viral, substâncias químicas do ambiente ou alimentação. Os processos 
envolvidos no surgimento da neoplasia são: 
• Transformação 
• Crescimento: proliferação celular. 
• Invasão local: é um critério de malignidade, pois só ocorre em neoplasias malignas. Inicia 
com a invasão da cápsula dos tumores benignos. Os tumores malignos quando crescem, 
comprimem células vizinhas, gerando atrofia celular e resposta inflamatória (estímulo de 
fibroblasto → colágeno). Quanto mais rápida a velocidade de crescimento, mais rápida a 
invasão local. A invasão define a possibilidade ou não da ressecabilidade da neoplasia. 
• Metástase: invasão de áreas distantes através das vias de disseminação: linfática, 
sanguínea e cavitaria. Só acontece em neoplasias malignas. Os fatores de predição são: 
agressividade do tumor, velocidade de crescimento e tamanho. 
o Diferenciação: mudança e adaptação celular morfológica e fisiológica a partir de uma célula 
tronco. 
o Anaplasia: desdiferenciação. Perda de características morfofuncionais da diferenciação celular 
a partir de mutações. Ocorre em neoplasias malignas. 
• Alterações morfológicas: Pleomorfismo (tamanho e forma), alterações nucleares 
(hipercromasia e ploidia), perda de polaridade (crescimento anárquico), células gigantes. 
o Displasia: perda da uniformidade e orientação arquitetural do tecido. Não é invasiva e não 
necessariamente evolui para câncer. É adjacente a áreas de neoplasia invasiva. 
 
• Ritmo de crescimento: influenciado por: tempo de duplicação; percentual de células em 
proliferação (expressa a fração de crescimento); células perdidas no crescimento da lesão; 
fração de crescimento. 
 
✓ Fração de crescimento: é diferente dependendo da fase do tumor (inicial ou tardia), 
podendo crescer mais no início ou no final. Na fase clínica (1/4, quando aparecem 
sintomas), a FC é de até 20%. Há susceptibilidade do ciclo celular à quimioterapia 
(efeitos citotóxico ou impedidor de proliferação celular), mas como os efeitos são 
sistêmicos, células sadias também são afetadas. 
Infiltração X Metástase 
o INFILTRAÇÃO é diferente de metástase, pois pode ocorrer em tumores benignos também. 
Acontece por contiguidade ou por continuidade. 
• CONTIGUIDADE: infiltra em órgãos vizinhos, mas que não fazem parte do mesmo sistema. 
EX: câncer na vagina que invade o reto ou a bexiga. 
• CONTINUIDADE: infiltra em tecidos/órgãos vizinhos e que fazem parte do mesmo sistema. 
EX: câncer na vagina que segue em direção ao útero. 
o A invasão local ocorre em estruturas fisicamente contínuas e na metástase há colonização de 
estruturas não contínuas. 
 
o METÁSTASE se dá pelo deslocamento de células isoladas ou em bloco. Para que haja 
deslocamento de células isoladas na matriz extracelular, é necessário que haja liberação que 
quimiotáticos de atração (produzidos pela própria célula ou pelo estroma). As células em bloco 
deslocam, pois produzem metaloproteáses (moléculas TIMP são inibitórias da invasão) e 
moléculas de adesão ao estroma. Depois, as células caem nas circulações linfática e sanguínea 
para a propagação, com auxílio das células endoteliais de capilares/vênulas que produzem 
quimiocinas, como CCL19 E CCL21, que se ligam a receptores de membrana das células 
tumorais, como o CCR7, e dos macrófagos que produzem metaloproteáses e fatores de 
crescimento. 
• Via linfática: principal via de disseminação dos carcinomas (neoplasia maligna epitelial). O 
1º linfonodo atingido é o Linfonodo Sentinela (primeiro sítio de ocupação), que aumenta 
em volume. 
✓ Câncer de mama: atinge cadeia linfática (infraclaviculares, supraclaviculares e axilares). 
A biopsia é feita no linfonodo axilar e a mastectomia inclui a retirada da cadeia linfática 
mamária. 
• Via sanguínea: 99% das células tumorais são destruídas nessa via (LTCD8, complemento, 
Ac), por isso elas estimulam a coagulação e se revestem por uma capa de fibrina para se 
defenderem. Via mais comum entre os sarcomas (neoplasia maligna não epitelial) e no 
pulmão e fígado (devido a circulação dupla). Pelas artérias pode haver formação de 
êmbolos metastáticos e pelas veias há invasão de outras veias normalmente (fígado: vv 
porta → vv hepática). 
• Há tropismo pelo sítio metastático: neoplasias específicas tem como alvo metastático um 
grupo limitado de órgãos (“células neoplásicas circulantes são aprisionadas na microvasculatura 
de determinados órgãos que tem características moleculares e de microambiente específicas 
(liberação de quimio e citocinas), para então colonizarem esse órgão, proliferarem e se 
estabelecerem como um novo sítio tumoral secundário”). Teorias: semente solo; nicho pré-
metastático; anatômica para as metástases. 
Neoplasia benigna X malignaLeiomioma uterino 
o Neoplasia benigna não epitelial. Não há invasão de demais tecidos. É a neoplasia mais comum 
da espécie humana e normalmente são múltiplos os leiomiomas, podendo causar diversos 
sintomas (EX: compressão e deformação na cavidade do miométrio). 
o Observam-se fibras em direções distintas, podendo até ser perpendiculares. Há mais 
núcleos/maior celularidade, mas há poucas mitoses e as células são monomórficas. 
o O grau de diferenciação das células neoplásicas é muito baixo (grau histológico I) = taxa de 
anaplasia baixa. 
o Peça GF-61 anatpat: 
 
 
Leiomiossarcoma 
o Neoplasia maligna não epitelial. 
o Há áreas normais (periferia) e áreas com alterações típicas. 
o Há pleiomorfismo, aberrações nucleares e multinucleação. 
 
 
 
Bases moleculares do câncer 
o CONCEITOS 
 
o ORIGEM: células subclones (que se originam de um clone imortal) com série de mutações em 
seus materiais genéticos surgem a partir de um distúrbio no desenvolvimento (mutação genica 
ou alterações epigenéticas) , passando a se comportarem de maneira desordenada e a 
invadirem outros tecidos. O surgimento de uma mutação favorável permite a proliferação e a 
invasão de tecidos vizinhos, com possível metástase. 
 
o CICLO CELULAR 
• Interfase: célula não se divide. Inclui os períodos: G1 (antecede a replicação do material 
genético), S (replicação do material genético) e G2 (DNA já replicado). 
 
• Modulado pelas CDKs (quinases: fosforilam proteínas alvo para passar de fase no ciclo) e 
pelas Ciclinas, que formam complexos (definidos para cada etapa) para que as CDKs se 
tornem ativas e a célula pode passar pelas etapas pelo ciclo. 
• E2F + Retinoblastoma (Rb) = inibição de E2F. CDK4/6 + Ciclina D = fosforilação/liberação de 
Rb = síntese de proteínas no período S. 
• Check-points: Rb, G1/S (P53 “guardiã do genoma” → analisa a qualidade do DNA e 
determina a produção de P21, que inibe a passagem G1/S até que haja o reparo do DNA ou 
apoptose), G2/M (se o DNA está completo e se a maquinaria de separação está ok). 
Origem e desenvolvimento do câncer 
o Os genes alvo de mutações no câncer: estimulam multiplicação celular, inibem proliferação 
celular, regulam apoptose, regulam reparo do DNA, regulam metilação e acetilação de DNA. A 
mutação promove maior sobrevivência celular, redução da apoptose e crescimento autônomo. 
• Promotores: proto-oncogenes. Promovem proliferação. Ativação. 
• Inibidores: genes supressores de tumor (p53). Mutação ou perda. 
• Reguladores de apoptose. Ativação de anti-apoptóticos ou perda de pró-apoptóticos. 
• Reparadores do DNA. 
 
o Genes supressores de tumor: P53, BRCA-1 e BRCA-2 (atuam no reparo do DNA). 
OBS: As neoplasias malignas estão relacionadas com idade mais avançada, uma vez que há a 
necessidade de várias mutações para que seja instalado o câncer. 
o COMPORTAMENTO DAS CÉLULAS MALÍGNAS 
• Realizam auto-sinalização: sinais permitem o estímulo para a proliferação celular, perdendo 
a inibição por contato. 
• Insensíveis a inibidores de crescimento. 
• Evadem a apoptose: não respondem aos estímulos. 
• Replicação é ilimitada: o reparo do DNA não é permitido, a P53 não funciona direito nessas 
células. São imortais. 
• Angiogênese persistente:  nutrição. 
• Potencial de invasão e metástase. 
o Alteração genética não letal na primeira célula e mutações nos clones. 
o ONCOGENES: resultam da mutação de proto-oncogenes (codificam proteínas que estimulam o 
crescimento e a divisão celular. Têm função essencial nas células normais, como durante o 
desenvolvimento embrionário e a reparação de tecidos lesados). Quando indevidamente 
ativados, promovem uma proliferação celular excessiva. 
 
EX: Gene RAS: 
o GENES SUPRESSORES DE TUMOR: inibem a divisão celular, impedindo que as células se 
multipliquem descontroladamente. Originam tumores quando sofrem mutações como: 
deleções; substituição de bases do DNA (resulta em perda de função). 
 
o ENVOLVIDOS NO REPARO DE DNA: mutações neles permitem a acumulação de outras 
mutações, das quais, algumas atingem proto-oncogenes ou genes supressores de tumores. 
 
Fatores que interferem na epidemiologia do câncer 
o Fatores geográficos e ambientais 
 
o Idade 
 
o Predisposição genética 
 
Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) 
o Doença autossômica dominante com penetrância completa e progressiva que afeta 
primariamente o crescimento celular de tecidos neurais. 
o Incidência de 1:3500 nativivos. 
o Critério diagnóstico: 
 
o Mutação (translocação de ponto) no gene NF1 (17q11.2) gera produção de proteína mutante 
Neurofibromina. O gene apresenta um domínio relacionado a GAP (proteína ativadora de 
GTP), supressão do RAS (transdução de sinal). Esse gene é responsável pela produção de p53 
(induz a parada do ciclo celular e a apoptose) e também por um câncer de célula germinativa e 
herdável, a Síndrome de Li-Fraumene (AD). 
Câncer de cólon 
 
Polipose adenomatosa familiar (APC) 
o Gene APC é um gene supressor de tumor envolvido na via Wnt, no controle da adesão celular 
e na estabilidade cromossômica durante a mitose. Ele predispõe ao câncer de cólon e ao 
câncer esporádico. 
 
Câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC) 
o Genes de reparo do DNA são mutados, fazendo com que haja acúmulo de erros de replicação 
das células da mucosa intestinal, que assumem características neoplásicas. 
Melanoma familiar 
o Mutação de perda de função ou de ganho de função do gene supressor de tumor p16, 
mutações no proto-oncogene cdk4 e a perda de controle do ciclo celular (mutações do 
retinoblastoma). 
Retinoblastoma 
o Mutação no locus RB1 em 13q14 (supressor de tumor), com penetrância de 90%. Essa 
mutação pode resultar em várias formas de câncer. Esse gene codifica a proteína pRb que 
impede a proliferação celular e inibe o ciclo celular. 
 
o ESPORÁDICO: 60% dos casos. Início tardio, é unilateral e é único. 
o HEREDITÁRIO: 40% dos casos. Início precoce, é múltiplo e é bilateral (15% unilateral). Há risco 
de 2º tumor (400x maior de desenvolver tumores mesenquimais, principalmente nos ossos 
como: sarcomas, osteogênicos, fibrossarcomas e melanomas). 
Câncer de mama herdado 
o Mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 (reparadores de DNA) que gera produto gênico truncado e 
perda de função. Início é precoce. 
 
Carcinogênese 
o Processo de desenvolvimento de neoplasias desde as alterações no DNA até a formação do 
tumor. São modificações progressivas da fisiologia da célula com alterações nos processos de 
proliferação e diferenciação. 
o FATORES CARCINÓGENOS (agentes cancerígenos) 
• Biológicos: Vírus: Hepatite B (HBV → câncer de fígado e de pâncreas); Epstein-Barr (EBV); 
Papiloma vírus humano (HPV → colo de útero). 
• Químicos: Amianto; Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (do cigarro); Nitrosaminas 
(alimentos); Metabólitos de aflatoxina (fungos). 
• Físicos: Radiação ultravioleta (dimerização); Radiação ionizante. 
o ETAPAS 
 
• Iniciação: genes sofrem ação dos agentes cancerígenos. EX: benzopireno (fumaça do 
cigarro), vírus oncogênicos. 
• Promoção: agentes oncopromotores atuam na célula já alterada. Necessário contato 
contínuo/longo com o agente cancerígeno promotor. 
• Progressão: multiplicação descontrolada e irreversível da célula (câncer já está instalado). 
Evolui até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença. 
o EVOLUÇÃO DO TUMOR 
• Fatores determinantes: velocidade do crescimento tumoral; Órgão onde está localizado; 
Fatores constitucionais individuais; Fatores ambientais. 
• Fases: pré-neoplásica (antes do desenvolvimento da doença); Pré-clínica/microscópica 
(sem sintomas); Clínica (com sintomas). 
o ESTADIAMENTO: descrição da localização e do tamanho do tumor primário e determinação do 
envolvimento de linfonodos e de metástases. 
• Exames utilizados: físico, de imagem, de laboratório, histopatológico e relatório cirúrgico. 
• TIPOS 
✓ Clínico: baseado em: examesfísico, de imagem e de biópsias. 
✓ Patológico: baseado na biópsia cirúrgica do tumor e seus resultados, combinado com 
estadiamento clínico. 
✓ Reestadiamento: avaliação da extensão da doença se houver recidiva do câncer após o 
tratamento. Auxilia na escolha de um novo tratamento. 
• SISTEMA TNM DE ESTADIAMENTO: aplicado somente em casos de carcinoma. Em caso de 
tumores múltiplos, o com maior categoria T é que é utilizado para a classificação. É baseado 
na extensão anatômica da doença, a partir de exame físico e diagnostico por imagem para 
cada uma das categorias: 
✓ T: Características do tumor primário (tamanho). 
 
✓ N: Características dos linfonodos das cadeias de drenagem linfática do órgão sítio do 
tumor. 
 
✓ M: Ausência/presença de metástases a distância 
 
✓ O TNM permite o estadiamento clínico (classificar em estádios 0, I, II e III). 
 
Quadro clínico do câncer 
o A sintomatologia é variada e dependente do tumor primário e das complicações locais e 
distantes. 
o As síndromes consumptivas também influenciam a clínica. Os sinais e sintomas são: febre 
idiopática, anorexia, emagrecimento e manifestações de substâncias biologicamente ativas 
que são produzidas por determinados tipos tumores. 
o DESCRIÇÃO DO QUADRO CLÍNICO: fundamental na condução dos processos de diagnóstico e 
de tratamento. 
 
• As síndromes paraneoplásicas ocorrem quando um câncer causa sintomas incomuns devido 
a substâncias que circulam na corrente sanguínea. São agravantes para o prognóstico e seu 
controle depende do controle do tumor. 
• As emergências oncológicas podem ser a primeira manifestação do carcinoma, podendo 
surgir quando o tumor já foi diagnosticado ou como uma complicação do tratamento.