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Reações de Hipersensibilidade e Hipersensibilidade tipo I: Introdução: As reações de hipersensibilidade são reações exacerbadas do sistema imunológica que causam lesão tecidual. As reações de hipersensibilidade podem ser classificadas em: Humorais: tipo I, II e III, realizada por linfócitos B. Celulares: tipo IV, realizada por linfócitos Th1 e linfócitos citotóxicos. Reações de Hipersensibilidade tipo I (IgE mediadas): Reações de hipersensibilidade tipo I são processos inflamatórios, com a produção de IgE específica ao alérgeno, participação de mastócitos e de eosinófilos. Etiopatogenia das reações IgE mediadas: Etapa de sensibilização: A APC realiza a apresentação do epítopo do alérgeno ao linfócito Th2, ativando-o para a liberação de IL-4 e IL-13. Essas interleucinas, com a cooperação do CD40L do Th2 e o CD40 no linfócito B, promovem a mudança clonal de IgM para IgE específica. O mastócito apresenta o receptor RFcε1 (receptor FCε de alta afinidade) com elevada afinidade para IgE, ocorrendo a união da região constante da IgE com o receptor RFcε1 para a sensibilização do mastócito. O Th2 ativado também secreta IL-5 responsável pelo aumento do tempo de meia vida, atividade e afluxo dos eosinófilos. Além disso, o Th2 e Th3 secretam IL-9, TGF-B, IL-10 e IL-13. A IL-9 e TGF-B realizam o remodelamento das mucosas com a formação de fibrose (alergia irreversível). A IL-10 e a IL-13 realizam uma imunossupressão local. Os linfócitos T auxiliares podem secretar IL-23 para a ativação do Th17, que libera IL-17 responsável por piorar as alergias. Por fim, vale notar que é possível realizar a amplificação da população de Th1 e Th2. A conversão de Th2 em Th1 ocorre através da IL-12 e interferon-gama. Já a conversão de Th1 em Th2 ocorre via citocinas (IL-4, IL-9, IL-13, TGF-B). Etapa efetora imediata: A região hipervariável e a região constante do IgE se ligam, respectivamente, ao alérgeno e ao receptor RFcε1 do mastócito, sensibilizando o mastócito, o que provoca sua degranulação a partir do influxo de íons Ca2+ e a redução de AMPc. Em seguida, ocorre a degranulação de grânulos pré-formados (histamina e triptase) e grânulos neo-formados (leucotrienos). Para verificar se uma reação é IgE mediada (alergia) se realiza a dosagem de triptase. Etapa efetora tardia: Os eosinófilos atraídos (4h-10h) pela IL-5 chegam ao local da infecção e secretam proteína básica principal e proteína catiônica eosinofílica, que provocam lesão tecidual e aumento do SNAP. Fisiopatologia das reações IgE mediadas: Etapa efetora primária: Grânulos pré-formados - histamina provoca eritema e edema broncoconstrição. Grânulos neoformados - PAF, leucotrienos C4, D4, E4, provocam a broncoconstrição. Teste cutâneo de hipersensibilidade imediata: Utiliza-se um alérgeno para interagir com os mastócitos na pele. Se o mastócito não estiver sensibilizado, não ocorre a reação de hipersensibilidade imediata mediante o contato com o alérgeno. Se o mastócito estiver sensibilizado, ocorre a reação de hipersensibilidade imediata mediante o contato com o alérgeno. Alérgenos: Os tipos de alérgenos são aeroalérgenos, alérgeno de mofo, alérgeno de gramíneas, alérgenos de pólens. Alguns agravantes de piora das alergias são a fumaça de tabaco, odores de produtos de limpeza, poluição, fiapos de tecido e mudança de temperatura. Aeroalérgenos: ácaros da poeira doméstica, pelos dos animais, baratas. Alérgenos alimentares (crianças): ovo e leite. Alérgenos alimentares (adultos): amendoim, castanhas, peixes, crustáceos, soja, trigo, milho. Tratamento: O tratamento para o indivíduo alérgico consiste na retirada do alérgeno e o controle das exposições de agravantes. Hipersensibilidade tipo II, Sistema ABO e Rh: Introdução: Hipersensibilidade tipo II (ADCC ou citotoxicidade celular dependente de anticorpo: O sistema imunológico realiza a produção de IgG específico contra os antígenos das células alvos. Em seguida, as células líticas realizam a lise das células alvo. Etiopatogenia: A união do epítopo do antígeno das células alvo com o anticorpo IgG promove a ativação das células líticas (ex. neutrófilos, monocitos/macrófagos, eosinófilos, células NK, linfócitos T citotóxicos e linfócitos Th1). Nota-se que o antígeno se liga ao Fab do determinante de complementaridade do anticorpo IgG. A partir do momento em que ocorre a ligação do fragmento Fc do anticorpo com o receptor Fc da célula lítica, há a lise da célula alvo. Caso o antígeno possua membrana e não seja possível realizar a fagocitose, ocorre a produção de IgG com porção Fc, que interage com a célula lítica, e com porção Fab, que interage com o antígeno, de modo que ocorre a liberação de grânulos para o meio extracelular, resultando em lesão. Isso ocorre em alvéolos, glomérulos, sinóvia, plaquetas. Manifestações clínicas da ADCC: Doenças autoimunes: nefrite e febre reumáticas. Reações adversas a medicamentos: plaquetopenia e anemia hemolítica. Incompatibilidade sanguínea: sistema ABO e Rh. Sistema ABO: Antígenos A, B e AB: Os antígenos A, B e AB são oligossacarídeos adicionados sob controle genético. Substância H: A substância H (galactose + frutose) é adicionada sob os esfingolipídeos de membrana a partir do controle genético (gene H). Antígeno A: Na superfície da membrana da hemácia, há esfingolipídeo ligada à substância H. Com a adição do N-acetilglicosamina, forma-se o antígeno A. Antígeno B: Na superfície da membrana da hemácia, há esfingolipídeo ligada à substância H. Com a adição da galactose, forma-se o antígeno B. Antígeno AB: Na superfície da membrana da hemácia, há esfingolipídeo ligada a substância H. Com a adição de N-acetilglicosamina e galactose, forma-se o antígeno AB. Indivíduo O: Há esfingolipídeo com ou sem a substância H. Anticorpos do sistema ABO: Indivíduo A: O indivíduo A apresenta hemácia com antígeno A e soro com anticorpo anti-B. Indivíduo B: O indivíduo B apresenta hemácia com antígeno B e soro com anticorpo anti-A. Indivíduo AB: O indivíduo AB apresenta hemácias com antígeno A e B e soro sem anticorpos anti-A e anti-B. Indivíduo O: O indivíduo O apresenta hemácias sem antígenos A e B e soro com anticorpos anti-A e anti-B. Vale notar que o sistema imune do neonato passa a produzir anticorpo anti-A e/ou anti-B a partir da reatividade cruzada com os epítopos da E. coli da flora intestinal normal. Métodos de tipagem sanguínea: Os métodos de tipagem sanguínea são teste de lâmina (mais utilizado), teste de tubo, teste do soro, titulação de isohemaglutininas, prova cruzada. Sistema Rh: Indivíduo Rh+: O indivíduo Rh+ apresenta hemácia com antígeno-D e soro sem anticorpos anti-D. Não há reatividade cruzada com os epítopos dos antígenos da flora intestinal normal. Indivíduo Rh-: O indivíduo Rh- apresenta hemácia sem antígeno D e soro com anticorpo anti-D. Tipagem sanguínea: Indivíduo Rh+ recebe soro com anticorpos anti-Rh → hemaglutinação. Indivíduo Rh- recebe soro com anticorpos anti-Rh → não ocorre hemaglutinação. A não hemaglutinação pode significar 4 situações: 1- Indivíduo Rh- e sem anticorpo anti-D. Falso Rh-: 2- Antígeno D em cripta profunda da hemácia em indivíduo Rh+ (falso Rh-). 3- Antígeno D apresenta atividade aglutinante em meio coloidal (falso Rh-). 4- Hemácia com carga elétrica elevada, não permitindo aproximação do anticorpo anti-D (falso Rh-). Soro de Coombs: Hemácia com tipo ORh+ apresenta, apenas, antígeno D na hemácia. Esse soro é administrado em um coelho, de modo que haja a produção do anticorpo anti-D. Em seguida, ocorre a administração do anticorpo anti-D em outro coelho, que passa a produzir anticorpo anti anti-D (soro de coombs). Teste de Coombs: O teste de Coombs é utilizado para avaliar resultados falso Rh-. Em um indivíduo Rh+ (falso Rh-), acrescenta-se o anticorpo anti-D para sensibilizar a hemácia, porém não ocorre a hemaglutinação por antígeno-D em criptas profundas, antígeno-D apresenta atividade hemaglutinante em meio coloidal ou hemácias com carga negativa não permitiu a chegada de anticorpos anti-D. Em seguida, adiciona-seo soro de Coombs (anticorpo anti-anti-D), que promove a hemaglutinação em reação visível. O teste de Coombs positivo identifica falso Rh-. Incompatibilidade ABO: Exemplo: indivíduo A recebe sangue de doador B. Nessa situação, ocorre a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (hipersensibilidade do tipo II) das hemácias com antígeno B pelas células líticas. A recepção de hemácias com antígeno B promove a formação de anticorpos anti-B imunes (classe IgG). Por fim, os anticorpos anti-B naturais (IgM) e anticorpos anti-B imunes (IgG) promovem a hipersensibilidade do tipo II das hemácias com antígeno B pelas células líticas. Antes de qualquer transfusão, deve-se realizar o teste da lâmina e o teste da prova cruzada. Incompatibilidade do sistema Rh: A incompatibilidade do sistema Rh ocorre em mãe Rh- e feto Rh+. No último trimestre de gestação, o feto transmite hemácias com antígeno D para a mãe, que passa a produzir anticorpos anti-D imunes (IgG). Em seguida receptores placentários Fcgamma para IgG permitem a passagem do anticorpo anti-D pela a placenta para o feto. Os anticorpos anti-D imunes (IgG) promovem a hipersensibilidade do tipo II nas hemácias com antígeno D do feto (Rh+). Doença hemolítica do recém nascido: A mãe Rh- produz anticorpo anti-D que promove lesão das hemácias com antígeno D do feto. A conduta para o tratamento da doença hemolítica do recém nascido é a adição do Soro de Coombs com anticorpos anti-anti-D para a destruição do anticorpo anti-D, impedindo a destruição da hemácia com antígeno D. Hipersensibilidade do tipo III e IV: Hipersensibilidade do tipo III: A hipersensibilidade do tipo III também é chamada de reação por imunocomplexo circulantes, formados por antígeno, anticorpo e complemento. Quando ocorre a deposição dos imunocomplexo circulantes, há a lesão tecidual. Etiopatogenia da reação de hipersensibilidade do tipo III: Etiopatogenia das reações por imunocomplexo: Inicialmente, ocorre a formação de imunocomplexos intermediários solúveis e circulantes a partir da persistência do antígeno e um excesso relativo do antígeno em relação ao anticorpo. Em seguida, ocorre a deposição do imunocomplexo intermediários nas barreiras físicas (pele, vasos, alvéolos, glomérulos e sinovia). Após a sua deposição, o imunocomplexo intermediário promove a lise da célula a partir da ativação do sistema complemento através da via clássica. A ativação do sistema complemento culmina na formação do MAC, que origina um buraco funcional através do afastamento dos fosfolipídeos de membrana da célula da barreira física. *Quadro clínico da hipersensibilidade tipo III: Um exemplo clássico de hipersensibilidade tipo III é a utilização do medicamento reconhecido como antígeno. Quadro clínico: Período de latência: 3 a 4 semanas. Febre: baixa. Adeno Esplenomegalia: proliferação de linfócitos B que produzem os anticorpos do imunocomplexo intermediário. Erupção cutânea: deposição do imunocomplexo intermediário na pele. Dor articular: deposição dos imunocomplexos nas articulações sinoviais. Quadro clínico específico: O quadro clínico específico ocorre a partir de qual tecido/órgão ocorre a maior deposição dos imunocomplexos (ex. glomérulo (insuficiência renal) e alvéolos (insuficiência respiratória)). O quadro clínico pode evoluir para óbito. Exame para avaliar o imunocomplexo: coleta de sangue e avaliação da formação do crioprecipitado. Doença da reação de hipersensibilidade do tipo III: Doenças por imunocomplexo: Reação de Arthus: deposição de imunocomplexos nos vasos sanguíneos da derme. Doença do soro: soro heterológo (soro equino), anti-veneno de cobra. Doenças auto-imunes: artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistêmico. Pneumonite de hipersensibilidade em sua fase inicial: Doença pulmonar do fazendeiro: antígeno - mofo do feno. Doença pulmonar do criador de pombos: antígenos - nas fezes do pombo. Doença pulmonar do tratador de ratos: antígenos - no pelo e na urina dos ratos. Vasculites. Infecções persistentes: hanseníase, dengue, malária, endocardite bacteriana. Reação de hipersensibilidade tipo IV: A hipersensibilidade do tipo IV ocorre a partir de linfócitos T citotóxicos e linfócitos Th1. Quando os linfócitos T citotóxicos e linfócitos Th1 estão excessivamente ativados, ocorre a lise e apoptose da célula alvo, provocando a lesão tecidual. Etiopatogenia da hipersensibilidade tipo IV: Um exemplo clássico da hipersensibilidade tipo IV é a dermatite de contato alérgico. Etapa de sensibilização: Na pele, o contato do hapteno (ex. Ni, Cr e borracha) com o carreador, uma proteína do indivíduo predisposto, origina o antígeno completo ou imunógeno. Então, as células de Langerhans fagocitam o imunógeno e se direcionam ao linfonodo regional. Na migração para o linfonodo regional, as células de Langerhans se diferenciam em célula dendríticas ou APCs com grande expressão de HLA-1 e HLA-2. A APC secreta a citocina TNF responsável por aumentar a migração transendotelial dos linfócitos T citotóxicos e Th1 da circulação sistêmica para o linfonodo. No linfonodo regional, a APC realiza a apresentação do imunógeno para o linfócitos citotóxicos e Th1, com comprometimento antigênico com o imunógeno alcançam a circulação sistêmica. Etapa de desencadeamento: O alérgeno aumenta a expressão das moléculas de adesão, de modo que ocorre maior migração transendotelial do linfócitos T citotóxicos e Th1 da circulação sistêmica para o local do alérgeno na pele. Em seguida, os linfócitos T citotóxicos e Th1 aumentam a síntese de IL-2, que promove a ativação e proliferação desses linfócitos e a formação de uma rede de fibrina para a retenção dos linfócitos. Os linfócitos T citotóxicos e o Th1 promovem a lise e a apoptose das células do local do antígeno. Após 48h-72h, ocorre inflamação e lesão da epiderme e derme, causando o quadro clínico da dermatite de contato alérgica. Fase de resolução: Após a retirada do alérgeno da pele, os linfócitos Th1 sintetizam interferon-gama responsável por aumentar a fagocitose do imunógeno por macrófagos para a eliminação do alérgeno. Exemplos de hipersensibilidade tipo IV: 1- Dermatite de contato alérgica. 2- Fotodermatites alérgicas (protetor solar, AINES, anti histamínicos e antimicóticos tópicos). 3- Dermatite alérgica ocular de contato (ex. colírio). 4- Infecção por MOs intracelulares persistentes. 5- Mantoux e PPD 6- Patch tests.