HISTAMINA E ANTI-HISTAMÍNICOS

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Raphaela Carvalho - 2024.2
HISTAMINA E ANTI-HISTAMÍNICOS
08/05/2020 - MARTA
Fisiologicamente a histamina exerce papéis não só nos processos alérgicos como também na
produção de secreção gástrica e na neurotransmissão/modulação. Os antagonistas competitivos
dos receptores H1 têm diversas ações e são utilizados terapeuticamente para tratar alergias,
urticária, reações anafiláticas, náuseas, cinetose, insônia e alguns sintomas de asma. Os
antagonistas do receptor H2 são eficazes para reduzir a secreção ácida do estômago.
As concentrações de histamina no plasma e nos outros líquidos corporais são geralmente muito
baixas, mas o líquido cerebrospinal (LCS) humano contém quantidades significativas. O mastócito
é o principal local de armazenamento da histamina na maior parte dos tecidos. A concentração de
histamina é particularmente alta nos tecidos que contêm grandes quantidades de mastócitos, como
a pele, a mucosa brônquica e a mucosa intestinal.
Síntese e metabolismo
Para que haja a síntese da histamina é necessário que haja uma conversão de histidina (aas) a
histamina, através de uma descarboxilação, pela enzima L-histidina descarboxilase, presente não
só nos mastócitos e basófilos - que não só sintetizam como também armazenam essa histamina
dentro de grânulos, porém em locais diferentes: os mastócitos armazenam histamina nos tecidos e
os basófilos no sangue -, como também nas células de tecidos como epiderme, da mucosa
gástrica, dos neurônios e tecidos em que há um rápido crescimento/regeneração. A principal
diferença entre os mastócitos e basófilos das outras células produtoras de histamina é a
capacidade de armazenamento.
Quando liberada a histamina rapidamente é metabolizada para ser eliminada, principalmente via
urina. São duas vias de metabolização:
1. Via N-metiltransferase que converte histamina em N-metil-histamina, que é novamente
convertida em ácido acético N-metilimidazol pela enzima MAO-B. (essa última reação pode
ser bloqueada pelos inibidores da MAO).
2. Via diaminoxidase que converte histamina em ácido imidazolacético que é convertido em
ribosídeo do ácido imidazolacético via fosforribosil-transferase.
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Importante:
● A L-histidina-descarboxilase é uma enzima induzível, ou seja, sua expressão varia de
acordo com as demandas de histamina pelo organismo.
● A histamina ingerida ou sintetizada pelas bactérias do trato GI não contribui para as reservas
corporais; pelo contrário, ela é rapidamente metabolizada e seus metabólitos são eliminados
na urina.
● A determinação do nível de N-metil-histamina na urina é um índice mais confiável da
produção de histamina que a dosagem da própria histamina. Níveis artificialmente elevados
de histamina na urina podem resultar da ação das bactérias do trato urinário, que podem
descarboxilar a histidina.
Liberação
Depois da sua liberação dos grânulos de armazenamento, em consequência da interação do
antígeno com anticorpos IgE presentes na superfície do mastócito, a histamina desempenha
função primordial na hipersensibilidade imediata e nas respostas alérgicas.
Hipersensibilidade do tipo I (alergia): pode ser gerada por diferentes patógenos potencialmente
danosos que ativam mastócitos, como poeira, fumaça, vírus, etc.
Mecanismo fisiopatológico (reação de
degranulação): a partir do momento que IgE
se liga à membrana do mastócito/basófilo ele
é sensibilizado e ele consegue responder ao
alérgeno liberando grânulos de histamina.
A asma é um exemplo de hiper reatividade
brônquica (aumento da broncoconstrição e da
produção de muco) mediada pela histamina.
- Os indivíduos atópicos são indivíduos que
desenvolvem anticorpos IgE contra antígenos
“comuns”. Esse traço é hereditário e é
responsável pela predisposição à rinite, a
asma e à dermatite atópica
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A estimulação de receptores de IgE também ativa a fosfolipase A2, levando à produção de
inúmeros mediadores, como o fator de ativação das plaquetas (PAF) e metabólitos do ácido
araquidônico, como os leucotrienos C4 e D4, que causam contração dos músculos lisos da árvore
brônquica. Assim, o mastócito secreta uma variedade de mediadores inflamatórios além da
histamina, contribuindo cada um deles para os principais sintomas da resposta alérgica.
Existem alguns medicamentos que liberam histamina/outros mediadores por meio da sensibilização
direta do mastócito, geralmente são feitos via IV sendo eles as bases orgânicas, como amidas,
amina, compostos de amônio quaternário, compostos de piridina, piperidinas e alcalóides.
Mecanismo de ação
Depois de liberada, a histamina vai atuar em diferentes órgãos e sistemas promovendo ações
como regulação da secreção gástrica, vasodilatação, broncoconstrição e prurido.
As substâncias que promovem a liberação de histamina ativam as respostas secretórias dos
mastócitos e basófilos por meio do aumento do Ca2+ intracelular. Todos são acoplados à proteína
G, não necessariamente o mesmo tipo de proteína G.
A ação da histamina varia em cada local de acordo com o receptor histaminérgico presente, que
pode ser de 4 tipos: H1, H2, H3 e H4.
Tanto H1 quanto H2 visam a ativação das suas células. Já H3 e H4 estão acoplados à proteína Gi
(inibitória).
O H3 funciona como autor receptor, ou seja, possui um mecanismo de feedback negativo: quanto
mais moléculas de histamina se ligarem a ele, significa que precisa haver um bloqueio da liberação
de histamina pois entende-se que já tem muito. Quando não há interação com ele ou quando há
um bloqueio do autorreceptor, a célula entende que tem pouca histamina no meio e precisa ser
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liberada mais. Ainda, ele funciona como heteroreceptor, ou seja, regula a liberação de substâncias
que não são a histamina.
Atividade constitutiva do receptor: em repouso possui alguma atividade constitutiva (não fica
totalmente inativo) e fica oscilando entre ativado e inativado. Se chega um agonista ele promove
uma estabilização na forma ativa pelo aumento do influxo de íons. Agora se o receptor é travado no
estado inativo, a droga representa um agonista inverso, no final tem mesmo efeito que o
antagonista. É chamado de agonista inverso apenas por atuar em receptores com atividade
constitutiva
➔ Secreção gástrica: a secreção de HCl pelas células parietais também é causada pela
estimulação do nervo vago e pelo hormônio entérico conhecido como gastrina. Mas, a
histamina é o mediador fisiológico mais importante na secreção ácida. O bloqueio dos
receptores H2 não apenas antagoniza a secreção ácida em resposta à histamina, como
também inibe as respostas à gastrina e à estimulação vagal.
➔ No SNC: como neurotransmissor, a histamina controla funções homeostáticas e cerebrais
superiores, inclusive regulação do ciclo de sono-vigília, ritmos circadiano e alimentar,
imunidade, aprendizagem, memória, ingestão de líquidos e temperatura corporal. A
histamina, a histidina-descarboxilase e as enzimas que metabolizam a histamina e os
receptores H1, H2 e H3 estão amplamente distribuídos no SNC. A histamina inibe o apetite
e estimula a atenção por meio dos receptores H1 e isto explica a sedação causada pelos
anti-histamínicos clássicos.
Receptores e seus efeitos
Os receptores H1 e H2 estão amplamente distribuídos nos tecidos periféricos e no SNC. A
histamina pode produzir efeitos locais ou sistêmicos nos músculos lisos e nas glândulas e causa
prurido, estimulando a secreção na mucosa nasal. Além disso, a histamina contrai alguns músculos
lisos (p. ex., dos brônquios e do intestino) enquanto relaxa acentuadamente outros (p. ex., vasos
sanguíneos). A broncoconstrição e a contração do intestino são mediadas pelos receptores H1. A
secreção gástrica resulta da ativação dos receptores H2 e, consequentemente, pode ser inibida
pelos antagonistas destes receptores.
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H1 (Gq)
➔ Endotélio: vasodilatação (pela produção de NO através da NOs) e aumento da
permeabilidade vascular -> edema. Essa vasodilatação via H1 é rápida e de curta duração.
➔ SNC: regulação do controle de fome e saciedade, padrõesde ventilação, percepção de dor
e prurido, etc.
➔ Musculatura lisa: broncoconstrição e contração uterina e intestinal. A contração é causada
pela ativação desses receptores do músculo liso, que aumenta o Ca2+ intracelular.
➔ Resposta tríplice de lewis (histamina injetada por via intradérmica):
1- vasodilatação (eritema local);
2- reflexo axônico (eritema periférico) devido à percepção de neurônios próximos que a
área está vaso dilatada, então através da fibra C aumentam a liberação de histamina para
esse local (transporte retrógrado) e é esse aumento que leva ao alargamento do eritema;
3- formação de pápula devido ao aumento da permeabilidade vascular que tem como
resultado o edema (interrupção do equilíbrio coloidosmótico). O receptor H2 também pode
participar nesse processo!!!
➔ Sistema cardiovascular: a ação vasodilatadora pode influenciar na PA - o aumento da
vasodilatação -> diminuição da RVP -> diminuição da PA -> aumento de FC (reflexo
barorreceptor tentando compensar a diminuição da pressão com taquicardia reflexa ou
estimulação direta da histamina sobre o coração). A atuação da histamina no relaxamento
dos esfíncteres pré capilares também é importante nesse mecanismo de redução de PA.
H2 (Gs)
➔ A ação mais relevante do receptor H2 é sobre a secreção gástrica!!! Fisiologia: em uma
célula parietal está presente a bomba de prótons que faz contra-transporte de H+ (efluxo) e
K+ (influxo). Nas células enterocromafins ocorre a produção de histamina que vai se ligar
ao H2 na célula parietal e com essa ligação ocorre uma potencialização da bomba, ou seja,
mais H+ vai ser jogado para fora da célula parietal, vai se ligar ao Cl- e formar o ácido
clorídrico.
➔ No endotélio também causa vasodilatação que diferentemente da vasodilatação via H1 é
mais lenta e mais persistente.
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➔ SCV: aumenta a força contrátil dos músculos atrial e ventricular, porque facilita a entrada de
Ca2+, e acelera a frequência cardíaca, porque abrevia a despolarização diastólica no nódulo
sinoatrial (SA).
➔ Relaxamento da musculatura lisa sem ser do endotélio (extravascular).
Os receptores H3 são expressos principalmente no SNC, em especial nos gânglios da base, no
hipocampo e no córtex, funcionam como auto receptores nos neurônios histaminérgicos, de forma
muito semelhante aos receptores α2 pré-sinápticos, inibindo a liberação de histamina e modulando
a liberação de outros neurotransmissores. Os agonistas H3 estimulam o sono. Por esta razão, os
antagonistas H3 facilitam a manutenção da vigília. Os receptores H4 são encontrados
principalmente nas células de origem hematopoiéticas (eosinófilos, células dendríticas, mastócitos,
monócitos, basófilos e linfócitos T), mas também são detectados no trato GI, nos fibroblastos da
derme, no SNC e nos neurônios aferentes sensoriais primários.
Anti-histamínicos
Anti-H1
Todos os antagonistas do receptor H1 são agonistas inversos, que reduzem a atividade constitutiva
do receptor e competem com a histamina. Embora a ligação da histamina ao receptor induza a
conformação plenamente ativa, a ligação do anti-histamínico provoca uma conformação inativa
➔ Efeitos
● Broncodilatação leve;
● Bloqueiam fortemente o aumento da permeabilidade capilar e a formação de edema e
das lesões urticadas produzidos pela histamina;
● Inibem as secreções salivares, lacrimais e outras secreções exógenas estimuladas
pela histamina;
● Pode tanto excitar quanto deprimir o SNC: a estimulação ocorre nos pacientes
tratados com doses convencionais e evidencia-se por inquietude, nervosismo e
insônia; com relação a depressão central são observados efeitos como depressão da
atenção, tempos de reação mais lentos e sonolência são manifestações comuns
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● Os de 2ª geração tem um efeito anti-inflamatório adicional (diminuição de citocinas
inflamatórias, estabilização de mastócitos e basófilos, etc), que não é observado nos
de 1ª geração.
O polaramine é um fármaco de primeira geração. Em pH fisiológico ele apresenta grande
lipossolubilidade, o que faz com que ele consiga atravessar a BHE e atue em receptores H1 e
receptores que regulam o estado de alerta -> são os que causam sono!!!
A loratadina é um fármaco de segunda geração. A diferença é que em pH fisiológico ela não
ultrapassa a BHE, restringindo seus efeitos a nível periférico. Fármacos como a loratadina são
substratos da glicoproteína P: transportador de efluxo presente na BHE com a função de proteger o
encéfalo de possíveis invasores. A loratadina é metabolizada no fígado a um metabólito ativo pelas
CYPs. Por essa razão, o seu metabolismo pode ser afetado por outros fármacos que competem
pelas enzimas P450.
Para crianças é mais
recomendado os de 2ª
geração porque seus efeitos
sedativos podem dificultar a
aprendizagem e comprometer
o desempenho escolar.
1. Doxepina: pode causar sonolência e está associada aos efeitos anticolinérgicos. Esse
fármaco é mais bem tolerado pelos pacientes com depressão que pelos indivíduos que não
estão deprimidos, nos quais mesmo as doses pequenas podem causar desorientação e
confusão mental. É comercializada como antidepressivo tricíclico.
2. Etanolaminas (difenidramina): exercem atividade antimuscarínica signifi cativa e mostram
tendência marcante de causar sedação.
3. Etilenodiaminas (pirilamina): seus efeitos centrais são relativamente fracos, ocorre
sonolência em uma porcentagem significativa dos pacientes. Os efeitos adversos GI são
muito comuns.
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4. Alquilaminas (clorfeniramina): esses fármacos estão entre os mais potentes antagonistas
H1, têm menos tendência de causar sonolência e são mais apropriados para uso diurno. Os
efeitos adversos de estimulação do SNC são mais comuns que com os outros grupos.
Farmacocinética: boa absorção oral, concentrações máximas são atingidas dentro de 1 a 3h, a
distribuição é ampla (serão encontrados em diferentes tecidos), metabolização hepática (produzem
muitos metabólitos ativos que prolongam sua ação).
os antagonistas H1 são eliminados mais rapidamente pelas crianças que pelos adultos e mais
lentamente pelos pacientes com doença hepática grave. Os antagonistas dos receptores H1
também induzem as CYPs hepáticas o que acaba por facilitar seu próprio metabolismo.
Farmacodinâmica: são antagonistas/agonistas inversos, ligação competitiva reversível
(anti-histamínico e histamina competindo pelo mesmo sítio, porém se houver um aumento na
concentração de qualquer um dos dois, o outro se desloca), baixa atuação nos demais receptores
de histamina.
Usos clínicos: rinite alérgica, conjuntivite alérgica, urticária, cinetose (apenas profilaxia), êmese
gravídica.
Efeitos adversos: os mais frequentes são a sedação, perda do apetite, náuseas, vômitos,
desconforto epigástrico e constipação ou diarreia, mas também pode ocorrer tonturas, tinido,
lassidão, perda da coordenação motora, fadiga, borramento visual, diplopia, euforia, nervosismo,
insônia e tremores.
Como os anti-histamínicos atravessam a placenta, deve-se ter cautela quando eles são
administrados às gestantes ou a mulheres que pretendem engravidar. Anti-histamínicos como
azelastina, hidroxizina e fexofenadina produziram efeitos teratogênicos em estudos em animais,
enquanto outros como clorfeniramina, difenidramina, cetirizina e loratadina não demonstraram
esses mesmos efeitos. Ainda, eles podem ser excretados no leite materno em pequenas
quantidades.
Intoxicação: os sintomas de intoxicação constituem alucinações, excitação, ataxia, perda da
coordenação motora, atetose e convulsões. Pupilas fixas e dilatadas com face ruborizada,
taquicardia sinusal, retenção urinária, boca seca e febre conferem à síndrome uma notável
semelhança com a intoxicação por atropina. Na fase terminal, há aprofundamento do coma com
colapso cardiorrespiratório e morte, em geral em 2-18 h. O tratamento consiste em medidas
sintomáticas gerais e de suporte.
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Interações medicamentosas: com álcool (potencialização da depressão do SNC);
benzodiazepínicos (além de contribuircom a depressão do SNC, também são indutores das CYPs
hepáticas que metabolizam o anti-H1 -> redução do efeito do anti-histamínico); eritromicina,
cetoconazol e antidepressivos (inibem as CYPs -> potencialização dos efeitos).
Anti-H2
Também são antagonistas competitivos reversíveis. Os mais usados são: cimetidina, ranitidina,
famotidina e nizatidina.
Ainda que sejam menos potentes no antagonismo de inibição da secreção gástrica do que os
inibidores da bomba de prótons, eles possuem uma ação prolongada, o que faz com que em 24h
cerca de 70% da secreção gástrica seja suprimida.
Farmacocinética: são bem absorvidos via oral (podem ser utilizados por injeções IV que alcançam
o nível terapêutico rapidamente e se sustentam por até 12h, como no caso da famotidina).
Reações adversas (baixa incidência): com relação a efeitos menos específicos pode ocorrer
diarréia, cefaléia, sonolência, fadiga, dor muscular, constipação, confusão, delírio, alucinações e
fala arrastada; os efeitos específicos constituem galactorreia (lactação em homens ou em
mulheres que não estão grávidas), ginecomastia, redução da contagem de sptz, impotência e
trombocitopenia.
Tolerância e resistência: pode ocorrer redução do efeito terapêutico caso haja uma administração
contínua, aumento da resistência a doses maiores, pode gerar aumentos de rebote na acidez
gástrica. As formas de resolver esses problemas são redução gradual do fármaco ou substituição
por agentes alternativos (como antiácidos).
Usos clínicos: cicatrização de úlceras gástricas e duodenais, tratamento de doença do refluxo
gastroesofágico (DRGE) não complicada e para evitar a ocorrência de úlceras de estresse.
Interações medicamentosas: a cimetidina inibe o metabolismo de outros medicamentos como
benzodiazepínicos (aumento do efeito sedativo); anti hipertensivos como propranolol (hipotensão e
bradicardia); lidocaína, quinidina, procainamida e antagonistas do cálcio (nistagmo, sedação e
letargia, bradicardia, hipotensão e arritmias). Ela também pode potencializar os efeitos da varfarina,
causando sangramentos indesejados.
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anti-H3
Estão em estudos para tratamento de distúrbios do sono, TDAH, epilepsia, disfunção cognitiva,
esquizofrenia, obesidade, dor neuropática e doença de Alzheimer.
anti-H4
Estão sendo estudados para o tratamento de distúrbios inflamatórios, prurido, dor neuropática,
asma persistente, dermatite e artrite reumatóide.
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