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Analgésicos
DOR
Experiência subjetiva e difícil de definir.
Presente em diferentes patologias e seu controle é um
dos principais objetivos terapêuticos.
Diferencia-se da nocicepção, que está estritamente
relacionada à percepção de estímulos nocivos, sem
componentes emocionais (afetivos) da dor.
Nocicepção aguda e lesão tecidual
Nocicepção aguda associa-se a atividade de
impulsos em fibras aferentes primárias de pequeno
diâmetro (fibras C e Aδ) em nervos periféricos.
A lesão tecidual leva a liberação de um fator, como
prostaglandinas (PG), bradicinina (BK) e citocinas, que
atuam sobre terminações nervosas, seja ativando-as
diretamente, ou potencializando sua sensibilidade. As
fibras aferentes nociceptivas entram na medula
espinal e conectam-se a vias de projeção até o tálamo
→ córtex somatossensitivo, além de áreas afetivas e
cognitivas.
Lesão tecidual X D� neuropática
Ainda na lesão tecidual, o tráfego contínuo de sinais
provoca a ativação de vias facilitadoras espinais,
ampliando o grau de ativação do cérebro por um
determinado estímulo.
Essa facilitação parece ser a responsável pelo
fenômeno de hiperalgesia, aumento da intensidade
da dor associada a estímulo nocivo leve.
A dor neuropática – não relacionada com qualquer
lesão de tecido periférico – é desencadeada por
alterações anatômicas e bioquímicas complexas no
nervo e na medula espinal que causam dores
espontâneas e alodinia, dor provocada por estímulo
não nocivo.
Esse estado doloroso parece depender da ativação
dos aferentes sensoriais de limiar baixo (fibras Aβ).
Vias inibitórias descendentes
Via que auxilia no controle dos impulsos no corno
posterior da medula espinal.
Uma parte chave desse sistema é a área cinzenta
periaquedutal (CPA) do mesencéfalo, que ao ser
estimulada eletricamente é capaz de produzir
analgesia.
Projeções da CPA estimulam o bulbo rostroventral
que, por sua vez, inibe os neurônios espinotalâmicos
que conduzem o sinal doloroso.
Opióides
O ópio, obtido a partir da papoula (Papaver
somniferum), é utilizado pela humanidade há milhares
de anos tanto com finalidades sociais (promotor de
euforia) quanto medicinais (analgésico e anti
diarreico).
Em 1806 ocorreu o primeiro isolamento da morfina.
Além dos notáveis efeitos benéficos, dependência e
efeitos adversos também são conhecidos há bastante
tempo, o que impulsionou a busca por analgésicos
opióides sintéticos.
Recept�es opióides
Somente na década de 1950 foi proposto que o efeito
analgésico de opioides ocorria através da interação
com receptores específicos.
Evidências farmacológicas apontaram para existência
de três receptores opioides: mu (μ), kappa (κ) e delta
(δ).
Um quarto receptor, o ORL1, foi clonado com base na
sua homologia estrutural com outros membros da
família.
Receptores opióides estão distribuem-se pelo cérebro
e medula espinal. São GPCRs, principalmente do tipo
Gi/G0.
“Por que temos receptores para substâncias da
papoula em nosso corpo?”
Em 1970 começam a ser descritos ligantes
fisiológicos, os peptídeos opióides endógenos: as
endorfinas, as encefalinas e as dinorfinas.
Efeito analgésico dos opióides
Existem locais de ação supraespinais e espinais.
Na ação supraespinal, ativação de receptores opioides
μ na membrana de interneurônios GABAérgicos
tonicamente ativos resulta na ativação de uma via
descendente inibitória da dor (1).
Outros efeitos de opioides
Euf�ia
Receptores μ - A morfina causa sensação de euforia
(contentamento e bem-estar), útil para os efeitos
analgésicos por reduzir ansiedade e agitação (lembrar
que heroína também é um opioide).
MAS também pode ocorrer disforia -receptores κ, um
estado desagradável, caracterizado por inquietação e
mal-estar.
Depressão respiratória
Os analgésicos opióides podem produzir depressão
respiratória significativa ao inibirem os mecanismos
respiratórios do tronco encefálico.
Consiste na causa principal de morbidade secundária
ao tratamento com opioides (mortes por intoxicação
quase sempre se devem à parada respiratória ou à
obstrução respiratória).
Depressão do reflexo da tosse
A codeína suprime a tosse em doses subanalgésicas
(ação antitussígena), por um mecanismo central não
relacionado aos seus efeitos analgésicos, contudo
ainda não totalmente esclarecido.
Codeína normalmente também é empregada em
dores leves a moderadas (Tylex® - codeína +
paracetamol; Codaten® - codeína + diclofenaco
sódico)
Trato gastrintestinal
Os receptores opióides distribuem-se nos neurônios
entéricos entre os plexos mioentérico e submucoso, e
sua ativação resulta em aumento do tônus e redução
da motilidade.
Estimativas sugeriram que 40 a 95% dos pacientes
tratados com opióides tenham constipação.
Tolerância farmacológica
Necessidade de doses crescentes de opioides para
obter a analgesia observada no início do tratamento.
Dessensibilização
Estende-se a maioria dos efeitos farmacológicos dos
opioides incluindo analgesia e depressão respiratória,
mas afeta bem menos as ações constipantes.
Antagonista opióide
O antagonista opioide puro, naloxona, é derivado da
morfina e apresenta afinidade elevada pelos
receptores μ.
Quando administrado na ausência de agonistas, esse
agente é inerte, porém se for administrado por via
intravenosa a um indivíduo tratado com morfina, é
capaz de reverter os efeitos por completo dentro de
poucos minutos.
Sua principal aplicação consiste no tratamento da
superdosagem aguda de opióides.
Resumo de mecanismos Tratamento da d� neuropática
A dor neuropática, dor grave e debilitante que ocorre
em condições como a neuralgia do trigêmeo e
neuropatia diabética, normalmente são consideradas
resistentes aos opióides.
Diversos fármacos não-opióides foram descritos como
eficazes sobre a dor neuropática, muitas vezes
resultado de observações casuais.
Antidepressivos tricíclicos: amitriptilina, nortriptilina e
desipramina.
IRSN: duloxetina e venlafaxina.
Anticonvulsivantes: gabapentina, carbamazepina e
fenitoína.
Anestésico local: lidocaína.