RESUMO GLICOCORTICOIDES

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GLICOCORTICOIDES 
CAMILA PAIVA – RANG E DALE. 
MECANISMO DE AÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES 
Os efeitos relevantes dos glicocorticoides iniciam-se pela interação dos fármacos com receptores 
intracelulares específicos de glicocorticoides, pertencentes à superfamília dos receptores nucleares (embora 
possam existir outras proteínas ou pontos ligantes). Essa superfamília também inclui receptores de 
mineralocorticoides, de esteroides sexuais, de hormônios tireoidianos, de vitamina D3 e de ácido retinoico. 
O verdadeiro mecanismo de controle transcricional é complexo, com pelo menos quatro mecanismos 
operantes sobre o núcleo. Eles estão resumidos em diagrama 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O esquema mostra três vias possíveis pelas quais o receptor de glicocorticoide modificado pelo ligante pode 
controlar a expressão gênica após o deslocamento até o núcleo. [A] Mecanismo básico de transativação. 
Neste caso, presume-se que a maquinaria de transcrição (TM) esteja operando em nível baixo. O dímero do 
receptor de glicocorticoide (GR) modificado pelo ligante liga-se a um ou mais elementos de resposta a 
glicocorticoides “positivos” (GREs, do inglês glucocorticoid response elements) dentro da sequência 
promotora (zona sombreada) e estimula a transcrição. [B] Mecanismo básico de transrepressão. 
Amaquinaria transcricional é constitutivamente controlada por fatores de transcrição (TF). Ao ligar-se ao 
GRE “negativo” (nGRE), o complexo do receptor desloca esses fatores e a expressão é reduzida. [C] 
Mecanismo Fos/Jun. Atranscrição ocorre de forma acelerada com a ligação dos fatores de transcrição 
Fos/Jun ao seu ponto regulatório AP-1. Esse efeito é reduzido na presença do GR. [D] Mecanismo do NFκB. 
Os fatores de transcrição P65 e P50 ligam-se ao ponto NFκB, promovendo a expressão gênica. Isso é 
impedido pela presença do GR, que se liga aos fatores de transcrição, evitando sua ação (isso pode ocorrer 
também no citoplasma). 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICOIDES 
Os fármacos mais comumente usados são hidrocortisona, prednisolona e dexametasona. 
AÇÕES METABÓLICAS: 
• Carboidratos: redução da captação e utilização de glicose, e aumento da gliconeogênese; o que causa 
tendência à hiperglicemia. 
• Proteínas: aumento do catabolismo e redução do anabolismo. 
• Lipídeos: efeito permissivo sobre os hormônios lipolíticos e redistribuição da gordura, como se observa na 
síndrome de Cushing. 
AÇÕES REGULADORAS: 
• Hipotálamo e adeno-hipófise: efeito de retroalimentação (feedback) negativa, resultando em liberação 
reduzida de glicocorticoides endógenos. 
• Sistema cardiovascular: redução da vasodilatação, redução da exsudação de líquidos. 
• Músculo-esqueléticas: redução da atividade osteoblástica e aumento da atividade osteoclástica. 
• Inflamação e imunidade: – inflamação aguda: redução do recrutamento e da atividade dos leucócitos; – 
inflamação crônica: redução da atividade das células mononucleares, redução da angiogênese, fibrose 
diminuída; – tecidos linfoides: redução da expansão clonal das células T e B e redução da ação das células T 
secretoras de citocinas. Troca da resposta Th1 para Th2. 
• Mediadores: – redução da produção e da ação de muitas citocinas, inclusive interleucinas, fator de necrose 
tumoral-α e do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos; – produção reduzida de 
eicosanoides; – produção reduzida de IgG; – redução dos componentes do complemento no sangue; – 
aumento da liberação de fatores anti-inflamatórios como interleucina (IL)-10, IL-1ra e anexina-1. 
• Efeitos gerais: redução da atividade da resposta imunológica inata e adquirida, mas também ocorre redução 
dos sinais protetores da resposta inflamatória e, às vezes, diminuição da cicatrização. 
• Efeitos adversos: 
• Supressão da resposta a infecções ou lesões: infecções oportunistas podem tornar-se muito graves se não 
forem tratadas rapidamente com agentes antimicrobianos e com aumento na dose do esteroide. Sapinho 
(candidíase, uma infecção fúngica;) ocorre com frequência quando os glicocorticoides são administrados por 
inalação, em razão da supressão local dos mecanismos anti-inflamatórios. A cicatrização de lesões é 
prejudicada e também pode ocorrer ulceração péptica. 
• Síndrome de Cushing. 
• Osteoporose 
• Hiperglicemia produzida por glicocorticoides exógenos pode transformar-se em diabetes. 
• Desgaste muscular e fraqueza muscular. 
• Em crianças, ocorre a inibição do crescimento, 6 caso o tratamento seja continuado por mais de 6 meses. 
• Efeitos sobre o sistema nervoso central: euforia, depressão e psicose. 
 
MECANISMO DE AÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES 
• Os glicocorticoides ligam-se a receptores intracelulares que, em seguida, sofrem dimerização, migram para 
o núcleo e interagem com o DNA para modificar a transcrição gênica, induzindo a síntese de algumas 
proteínas e inibindo a síntese de outras. 
• Uma proporção substancial das ações dos glicocorticoides é mediada por interações de fatores regulatórios 
com o receptor no citosol. Algumas são muito rápidas. 
• Ações metabólicas: a maioria das proteínas mediadoras são enzimas, por exemplo, a quinase dependente 
de AMPc, mas nem todas as ações nos genes são conhecidas. 
• Ações anti-inflamatórias e imunossupressoras: as ações conhecidas incluem: 
– inibição da transcrição dos genes da ciclo-oxigenase-2, citocinas e interleucinas, moléculas de adesão 
celular e a forma induzida da sintase de óxido nítrico; 
– bloqueio da indução do gene da osteocalcina, mediada por vitamina D3 , nos osteoblastos, e modificação 
da transcrição dos genes da colagenase; 
– síntese e liberação aumentadas de fatores anti-inflamatórios como a anexina-1, que tem efeitos anti-
inflamatórios potentes nas células e na liberação de mediadores, além de possíveis efeitos na mediação de 
retroalimentação (feedback) negativa ao nível do hipotálamo e adeno-hipófise. 
 
 
 
RESUMÃO 
 
A hipófise e o córtex da glândula supra renal liberam hormônios que regulam o equilíbrio de 
sal e água, o dispende de energia, o crescimento, o comportamento sexual, a função 
imunológica e muitos outros mecanismos vitais. O comandante chefe desse impressionante 
exercício logístico é o hipotálamo e a unidade funcional é conhecida como eixo hipotálamo-
hipófise adrenal. RANGE DALE, 2016 
 
Os corticosteroides são um grupo de hormônios produzidos pela supra renal e que tem 3 
classes: os glicocorticoides, os mineralocorticoides e os hormônios sexuais. Então quando a 
população fala em corticoides, elas estão se referindo aos análogos sintéticos dos 
glicocorticoides que são antiinflamatórios esteroidais amplamente utilizados para diversos 
usos clínicos, processos inflamatórios, doenças autoimunes, doenças alérgicas e várias outras 
coisas. Então, na verdade quando a gente fala corticoide, o correto seria falar em 
glicocorticoides, pois eles são análogos exógenos do cortisol que é um glicocorticoide. 
Os glicocorticoides vem de uma glândula que fica em cima do rim, chamada de supra renal 
ou adrenal e essa glândula tem a capacidade de produzir e secretar hormônios. A parte do 
meio dela que é chamada de medula, secreta adrenalina em maior proporção e em menor 
proporção, adrenalina. A parte do córtex secreta os corticosteroides (por isso o nome 
corticosteroides: esteroides produzidos e secretados pelo córtex da supra renal). Como já foi 
falado, existe a classe dos glicocorticoides com o cortisol, os mineralocoricoticoides com 
aldosterona e os hormônios sexuais. 
Quem regula a produção e secreção de cortisona no nosso corpo é o ciclo circadiano, que é o 
ciclo de sono e vigília e essa regulação vem bem mais acima. É uma secreção periférica na 
corrente sanguínea, mas essa regulação vem bem lá em cima, vem lá do hipotálamo, que é o 
famoso eixo hipotálamo-hipófise-adrenal onde são vários hormônios que obedecem essa 
regulação. O hipotálamo secreta um hormônio chamado CRF que é ohormônio regulador de 
corticotrofina ou fator regulador de corticotitrofina que vai estimular a hipófise anterior que 
é a adenohipófise a liberar outro hormônio chamado hormônio adrenocoticotrófico que é o 
ACTH e esse ACTH lá na suprarrenal vai pegar o colesterol e vai transformar em um 
metabólito chamado pregnenolona e esse metabólito dependendo da via enzimática (3 vias 
diferentes) vai dar origem a 3 classes diferentes de corticosteroides, os glicocorticoides com 
o cortisol, a aldosterona e o precursor dos hormônios sexuais. Aproveitando agora a questão 
do relato do ciclo de liberação dos hormônios suprarrenais, vimos a importância que se tem o 
hormônio adenocorticotrófico, que seria o ACTH. Diante disso, os estudos pioneiros foram 
exatamente na tentativa de desenvolver peptídeos análogos a esse hormônio para poder ter 
um controle da síntese desses hormônios da suprarrenal. Então foi identificado que era uma 
molécula de 39 aminoácidos (partes terminais possui grupos aminas e grupos ácidos) e que 
algumas partes quando modificadas faziam com que esse peptídeo perdesse sua atividade 
fisiológica, sua capacidade de ativação. Isso foi observado exatamente quando se removia 
grupos de aminoácido acoplados à região amino terminal. Enquanto ao ser modificado, 
aminoácidos do grupo carboxi terminal, a atividade biológica não sofria nenhum impacto 
significativo. 
O ACTH, uma vez que ele ativa a liberação dos hormônios das suprarrenais ele vai estar 
tanto ativando a liberação de glicocorticoides e de hormônios sexuais, então não tinha como 
selecionar o que seria produzido, apesar dele ter uma ativação aguda na liberação de 
glicocorticoide, isso acontecia, mas passava rapidamente, pois a principal ativação da 
liberação dos glicocorticoides são os receptores de angiotensina2 e a concentração de 
potássio, mas tinha essa reação num pico agudo que poderia comprometer de certa forma um 
primeiro impacto no tratamento. No entanto, um principal problema também estaria 
relacionado à virilizarão, pois tbm vai ativar a liberação de hormônios sexuais, então não 
teria como selecionar apenas a ativação de liberação de glicocorticoides. Então devido essas 
características observou-se que era bem mais viável trabalhar com produção de análogos dos 
glicocorticoides, pois em relação aos efeitos adversos teria como se ter um controle maior 
devido a não ativação dos glicocorticoides e dos hormônios sexuais. Apesar de que foi 
observado que a utilização de ACTH em algumas condições apresentava uma resposta 
clínica melhor, mas os efeitos adversos não compensavam. 
Existe o pico de secreção de ACTH e de cortisol que obedecem ao ritmo circadiano. Então 
qual horário do dia eu tenho maior pico de ACTH e consequentemente de cortisol? Pela 
manhã. Por isso, quando faço uso de um glicocorticoide que é um análogo exógeno do 
cortisol, o melhor horário do dia para se utilizar é justamente por volta das 8 da manhã, pois 
vou simular o pico de cortisol e aí meu organismo vai ter uma menor quantidade de efeitos 
colaterais, apesar de que algumas situações fazem uso em outros horários também. Então 
devemos usar às 8 da manhã pq a produção de cortisol máxima já foi atingida. A alimentação 
também vai desencadear esses picos de cortisol. (condições normais). Existem alterações que 
variam quando a pessoa se estressa, trauma, calor, medicamentos, rotina noturna e etc. 
Quando o cortisol está elevado, o organismo tem mecanismo para regular, principalmente o 
de feedback negativo, de forma que quando o cortisol está aumentado ocorre inibição do 
eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, então ocorre feedback tanto de alça curta como de alça 
longa e aí esse cortisol quando está aumentado fisiologicamente falando, ele pode inibir o 
hipotálamo para que que ele não libere CRH e inibir a hipófise para que ela não libere 
ACTH. Quando se usa um glicocorticoide exógeno, principalmente de uso contínuo, pode 
fazer com que meu organismo entenda que eu não preciso produzir cortisol endógeno 
(feedback negativo). Devido a isso, pacientes que fazem uso deles por muito tempo, 
precisam fazer desmame. 
COMO OS GLICOCORTICOIDES VÃO ATUAR NO NOSSO CORPO? 
As substâncias fisiológicas e farmacológicas podem ativar vários tipos de receptores, 
principalmente proteína G, outros canais iônicos e outros receptores do tipo nuclear. Para 
atuar sobre o receptor nuclear, é necessário que a substância fisiológica ou farmacológica 
entre dentro da célula para poder ter acesso a esse receptor que está dentro da célula. Os 
corticosteroides são produzidos a partir das moléculas de colesterol, o que significa dizer que 
eles são hormônios lipossolúveis que atuam sobre receptores do tipo nuclear, que apesar de 
receber esse nome, não significa que está inicialmente no núcleo. Ele encontra-se no 
citoplasma, na forma inativa, ligado a proteína HSP 90 e 70. O receptor dos glicocorticoides 
ele fica dentro das nossas células e aí várias células tem o receptor para o glicocorticoide por 
isso que eles tem efeitos sistêmicos em vários órgãos, em várias células e aí quando o 
glicocorticoide ativa esse receptor que tá lá no citoplasma de forma inativa ligados as 
proteínas de choque térmico, essa ligação dos glicocorticoides com o receptor permite com 
que aconteça um desligamento dessas proteínas do choque térmico e o receptor formará um 
dímero (receptor+glicocorticoide) que irá migrar para o núcleo, onde irá se ligar no DNA, 
mas não irá se ligar em qualquer lugar do DNA. Existem sequências específicas de genes que 
são regulados pela ligação do receptor junto com o glicocorticoide. Essas sequências gênicas 
específicas são chamadas de GRE (elementos de resposta aos glicocorticoides). Essa ligação 
vai propiciar a transcrição gênica, a síntese de proteína e o efeito celular. O glicocorticoide 
pode estimular tanto a produção de alguns genes como também pode inibir a transcrição 
gênica. 
Os corticoides tem efeito antiinflamatórios como? A anexina 1 ao ser produzida na 
transcrição gênica via corticoide vai interferir na fosfolipase A2 que é a enzima que sintetiza 
o ácido araquidônico dos fosfolipídios de membrana. Então o efeito anti-inflamatório dos 
glicocorticoides é na mesma cascata do efeito anti-inflamatório dos AINEs, porém em 
pontos diferentes. Os AINEs vão inibir a enzima que metaboliza o ácido araquidônico e os 
corticoides vão inibir a enzima que sintetiza o ácido araquidônico. 
Do ponto de vista farmacodinâmico, os AINEs tem efeito mais rápido, pois a ação deles é 
direta. Inibem a COX para reduzir as prostraglandinas. Já os glicocorticoides demoram um 
tempo maior pra começar ter seu efeito farmacológico (8 horas), pois precisam entrar na 
célula, se ligar no receptor, regular a transcrição gênica, produzir proteína que irá inibir a 
fosfolipase A2 para bloquear a produção do ácido araquidônico e a produção dos 
eicosanoides. Apesar dos AINEs terem efeitos mais rápidos, os glicocorticoides têm efeitos 
mais prolongados, pois regulam a transcrição gênica.