Herança complexa das doenças multifatoriais comuns

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Herança complexa das doenças multifatoriais comuns 1
Herança complexa das doenças multifatoriais 
comuns
Introdução 
Características gerais 
O entendimento dos fatores que causam as doenças são úteis para entender como se desencadeia, acelera ou protege contra 
a doença. Além disso, é útil para ver utilização medicamentosa.
ex.: infarto no miocárdio, câncer, doenças mentais, diabetes, DA etc
Participação de vários genes (poligênico) no distúrbio genético ou fenótipo.
QTL (quantitative trait loci) → cada locus com participação no fenótipo/doença (fenótipos tem vários QTL).
ex: altura = >200 QTL
Cada gene e/ou fator ambiental tem pequeno efeito no fenótipo. 
Genes individuais seguem os princípios mendelianos, mas o padrão de herança da doença é não mendeliano.
Mais frequente nas famílias do que na população geral = agregação familiar. 
Os familiares de indivíduos afetados compartilham maior proporção de informações genéticas e exposições ambientais 
do que na população.
Contribuição de fatores genéticos e ambientais para as doenças humanos
Em doenças unifatorais (raras, genética simples), há maior força do caráter genético. Em doenças multifatoriais (comum, 
genética complexa), há maior força do caráter ambiental (ambiente age sobre os genes). 
ex.: DM II → multifatorial; possui muitos genes relacionados à doença (participação e peso no desenvolvimento da DM II) e 
muitos fatores ambientais; várias rotas bioquímicas, com receptores, enzimas, transportadores etc, e, uma vez que seus 
genes estão alterados, há aumento da chance de alterações em rotas e, logo, do desenvolvimento da doença
ex: câncer de colo
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À medida que o número de fatores genéticos adversos e ambientais se acumula, as chances de expressão da doença 
aumentam igualmente. 
Características qualitativas e quantitativas
Doenças multifatoriais de herança complexa.
CLASSIFICADOS: 
Caracteres qualitativos discretos (ter ou não ter tal fenótipo ou doença)
Caracteres quantitativos contínuos (peso, PA, colesterol sérico, IMC)
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Caracteres quantitativos 
Um dos critérios para reconhecimento da herança multifatorial.
Forma de descrever os fenótipos quantitativos = distribuição normal. Devido à variação constante é necessário obter o 
intervalo normal.
A distribuição por ser simétrica ou assimétrica.
Com base na distribuição normal, pode-se determinar os valores normais e patológicos (ex: hemograma).
Compartilhamento de alelos entre familiares (agregação familiar)
Quanto mais próximo é o parentesco entre 2 indivíduos de uma família, mais alelos eles têm em comum. 
Gêmeos monozigóticos (MZ) (mesmos alelos em cada locus) > parentes de 1o grau (pai-filho, irmãos ou irmãos 
dizigóticos)
obs.: quanto mais velhos ficam, menor a similaridade
Quanto maior o grau de parentesco, maior será a chance de serem afetados = agregação familiar
ex: pai-filho → filho tem em cada locus exatamente 1 ou 2 alelos em comum com cada um dos seus pais (50% dos alelos)
Irmãos (incluindo gêmeos dizigóticos) → também tem 50% dos alelos em comum com seus outros irmão.
Irmãos herdam:
25% das vezes, os mesmos alelos em comum
25% das vezes, não tem alelos em em comum
50% das vezes, apresentam 1 alelo em comum
Herdabilidade (h2)
Medida da contribuição genética para os caracteres quantitativos.
Determina quanto as diferenças genéticas entre indivíduos 
em uma população contribuem para a variabilidade de 
característica quantitativa. Indica se o papel dos genes na 
determinação de um fenótipo é grande ou pequeno.
Quanto maior a h2, maior a contribuição dos genes sobre 
os fenótipos (h2 = 0 = não contribui; h2 =1 = totalmente 
responsáveis)
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Os conjuntos gênicos variam de um período de tempo para outro e de uma população para outra. A h2 é válida apenas 
para a população em que ela é medida. 
Correlação familiar
O efeito da variação genética nos caracteres quantitativos pode ser medido e descrito por: 
Correção familiar (r = coeficiente de correlação) = a tendência para os valores de uma medida fisiológica serem mais 
semelhantes entre parentes do que na população em geral é medida pelo grau de correlação.
Quanto mais forte a correlação familiar, maior a agregação familiar. 
Caracteres qualitativos 
Se determinados alelos aumentam a probabilidade desenvolver uma doença ou fenótipo, o indivíduo afetado tem maior número de 
parentes afetados do que estimado na população.
Razão de risco relativo
RAZÃO DE RISCO RELATIVO:
Forma de avaliar a agregação familiar de uma doença.
Quanto maior a razão de risco relativo, maior a agregação familiar. 
Contribuições dos genes e do ambiente para doenças complexas 
(estudo de famílias e estudos de gêmeos)
Influências genéticas x ambientais pelos estudos de gêmeos 
GEMÊOS MONOZIGÓTICOS (MZ):
Surgem da clivagem de um único zigoto fertilizado em 2 
zigotos distintos
Iniciam o desenvolvimento com genóticos idênticos em todos 
loci e são sempre do mesmo sexo
Clones naturais
Ocorrência = 0,3% de todos os nascimentos
GÊMEOS DIZIGÓTICOS (DZ):
Surgem da fertilização simultânea de 2 
ovócitos por 2 espermatozoides
Como são irmãos, dividem, em média, 50% dos 
alelos em todos os loci; 50% fem e 50% masc
Ocorrência = depende da população (0,2-1)
Auxílio na contribuição relativa dos genes e do ambiente na causa de uma doença.
Gêmeos MZ são geneticamente idênticos, qualquer diferença entre eles resultará do ambiente.
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Gêmeos DZ → se houver diferenças fenotípicas causadas pelo ambiente, as diferenças em DZ deverão ser semelhante ao MZ; as 
diferenças genéticas entre irmãos DZ são tão grandes quantos em irmão não gêmeos
Estudos de gêmeos, em geral, resulta da comparação entre gêmeos MZ e DZ do mesmo sexo.
Quando gêmeos têm a mesma doença = concordantes para a doença/fenótipo. Quando um é afetado e outro não = 
discordantes para a doença/fenótipo 
PARA SABER SE O GENÓTIPO É SUFICIENTE PARA CAUSAR UMA DOENÇA:
1. Uso de gêmeos MZ → ferramenta poderosa para determinar se apenas genótipo é suficiente para produzir tal doença
Se o fenótipo/doença for determinada completamente por genes = MZ 100% concordantes; se houver qualquer 
diferença entre eles, o ambiente é o principal fator. 
ex: 
2. Comparação das taxas de concordância em MZ e DZ do mesmo sexo (em geral)
Gêmeos MZ (genótipo igual) x gêmeos DZ (50% do genótipo igual) do mesmo sexo (compartilham mesmo ambiente 
intrauterino, ambiente doméstico e mesmos pais)
TAXA DE CONCORDÂNCIA MZ>DZ = forte evidência do componente genético da doença
TAXA DE CONCORDÂNCIA SIMILAR ENTRE MZ E DZ = sem influência de genes
3. Herdabilidade (h2) → indica se o papel dos genes na determinação de um fenótipo é grande ou pequeno
Quanto maior a h2, maior a contribuição dos genes sobre os fenótipo. Se h2=1 = genético é o principal fator; se h2= 0 = 
ambiente é o principal fator
Limitações dos estudos com gêmeos
MZ não apresentam necessariamente os mesmos genes e expressão gênica:
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Inativação aleatória do cromossomo X
Rearranjos somáticos nos loci da imunoglobulina e do receptor de Linf T
Exposições ambientais podem ser diferentes:
Ao atingirem a maturidade seguem caminhos diferentes
Ambiente intrauterino: diferenças em relação ao suprimento sanguíneo, desenvolvimento intrauterino e peso ao 
nascer
Medidas de concordância da doença em MZ fornecem média imprecisa se os alelos relevantes ou fatores ambientais forem 
diferentes nos diferentes pares de gêmeos
Viés de averiguação:
Averiguação tardia de gêmeos, recrutamento do gêmeo para participar do estudo uma vez que o outro gêmeo tem a 
doença
Doenças multifatoriais - fatores genéticos e ambientais 
conhecidos
Interação gene-ambiente na trombose venosa cerebral 
Hipercoagulabilidade → coágulsos venosos ou arteriais inapropriadamente que resultam emtrombofilia, com complicações e risco 
de vida.
Formação de coágulos no sistema venoso cerebral - leva à oclusão vascular (mesmo sem infecção ou tumor).
Atuação de 3 fatores = 2 genéticos e 1 ambiental:
Mutação no gene que regula o fator de coagulação V (fator V de Leiden) → substituição do aa arginina por glutamina na 
posição 506 da cadeia polipeptídica (Arg506Glu)
Afeta o sítio de clivagem para degradação deste fator = fator V de Leiden ativo = aumento do efeito pró-coagulante 
Fator de risco no risco no desenvolvimento de trombose: 
-Heterozigotos: risco 7 vezes maior que a população em geral; 
-Homozigotos: risco 80 vezes maior que a população em geral.
Mutação no gene que regula o fator de coagulação protrombina → substituição de G para A na posição 20210 na região 
3’ não traduzida do gene (20210G>A)
Aumento nos níveis de mRNA = elevados níveis de protrombina 
Fator de risco no desenvolvimento de trombose: 
-Heterozigotos: 3 a 6 vezes maior que a população em geral.
Uso de contraceptivos orais → contém estrogênio sintético
Aumentam os níveis de fatores de coagulação. 
Fator de risco: 14 a 22 X (independente dos genótipos de Fator V e de protrombina) 
Fator de risco: 30 a 150 X – (contraceptivos orais + hetero para protrombina)
Interações gene-ambiente na Trombose Venosa Profunda 
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Formação de coágulo sanguíneo numa veia profunda. Geralmente, membros inferiores. Afeta 1 a cada 1.000 pessoas por 
ano 
SINTOMAS → dor, inchaço, vermelhidão ou sensação de calor na área afetada.
FATORES AMBIENTAIS → cirurgia recente, trauma, falta de movimento, obesidade, tabagismo, contracepção hormonal, 
gravidez, doença maligna e idade avançada.
Heterozigotos para mutação no Fator V de Leiden:
Aumento risco de TVP em 7 x
Associado aos contraceptivos horais ↑ risco de TVP em 30 x
Heterozigotos para a mutação da Protrombina:
Aumento risco de TVP em 2 a 3 x
Heterozigotos composto (Fator V e Protrombina) ↑ risco de TVP em 20 x
Doença de Alzheimer 
Doença neurodegenerativa fatal. Afeta 1 a 2% da população EUA. Causa mais comum de demência em adultos mais 
velhos e metade dos casos de demência. Perda crônica e progressiva da memória e de outras funções cognitivas. Risco 
para DA = 12,1 homens e 20,3 mulheres (população geral).
Maioria Herança complexa que manifesta: 60 a 90 anos.
FATORES DE RISCO → idade, gênero e histórico familiar
Concordância em gêmeos: MZ = 50% e DZ=18%
7-10% formas monogênicas altamente penetrante, manifestação pode ser mais cedo (precoce). 
Alelos significativos associados com DA de início tardio
Locus da apolipoproteína E (APOE)
alelos ε2, ε3 e ε4;
Componente do LDL (remoção do colesterol)
Constituinte das placas amilóides por se ligar ao peptídeo Aβ
Indivíduos com alelo ε3ε4 tem maior risco (quanto mais velhos também)
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Outros fatores genéticos e ambientais devem ser importantes:
Homozigotos ε4/ε4 vivem até idade avançada sem evidências da doença;
50 a 75% dos heterozigotos nunca desenvolvem a doença.
Fatores ambientais
MAIOR = IDADE
Exposição ou ingestão de substâncias tóxicas � álcool, chumbo e solventes orgânicos;
Medicamentos diversos;
Trauma craniano;
Exposição à radiação;
Estilo de vida;
Estresse;
Infecções.