Anemia Hemolítica

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Roxanne Cabral – M6 – 2019.1 – Clínica Médica 2
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
A hemácia é produzida na medula óssea (MO), que é um órgão extremamente seletivo na determinação de qual célula será liberada para a periferia. Quando a MO está saudável, ela só libera células normais do ponto de vista morfológico e funcional. As hemácias possuem uma vida média de 120 dias.
A hemácia precisa ser muito maleável, pois em muitas situações ela passará por vasos com diâmetro menor que o da hemácia. Conforme a hemácia vai envelhecendo, ela vai perdendo essa maleabilidade, fazendo com que o macrófago do sistema retículo-endotelial passe a reconhece-la como células anormais. Desse modo, a hemácia é captada e destruída pelo macrófago e isso ocorre principalmente no baço, órgão sensível às alterações das hemácias. Esse processo é chamado de hemocaterese (destruição fisiológica de hemácias envelhecidas),
Hemoglobina (Hb)
A hemácia carreia a Hb, que tem como principal função carrear os gases (O2 e CO2) para os tecidos.
A hemoglobina é constituída de 2 estruturas: 
· Heme: que contém 1 átomo de ferro na forma ferrosa (Fe2+) envolvido pelo anel de protoporfirina.
· Cadeias de globina: que consiste de aminoácidos formando uma cadeia polipeptídica. Existem 4 cadeias de globinas que se modificam ao longo da vida de um indivíduo: vida embrionária, fetal e adulta.
Mecanismos de Destruição das Hemácias
· Hemólise extravascular (macrófagos) 
· Hemólise intravascular
Em condições fisiológicas a destruição das hemácias ocorre preferencialmente (90%) no interior dos macrófagos presentes no baço, fígado e MO. 
Somente pequena quantidade de hemólise ocorre no intravascular, porém, isso aumenta em condições patológicas – como por destruição mediada por complemento em anemias hemolíticas por anticorpos frios.
O baço é extremamente sensível para detectar eritrócitos com defeitos mínimos. Os macrófagos esplênicos podem fagocitar pedaços da membrana da hemácia (devido a resíduos nucleares, Hb desnaturadas, parasitas e etc) ou fagocitar a hemácia inteira.
Fisiopatologia das Hemólises
Hemólise Extravascular
Ao entrar dentro do macrófago, a Hb é quebrada em Heme e globina. A cadeia globina é mobilizada para reservas orgânicas de proteínas, onde são quebradas em aminoácidos e são mantidas como reservas.
O heme libera o ferro que será carreado pela transferrina, que será também estocado como reserva para produção de novas hemácias. 
Já a protoporfirina livre será convertida em biliverdina e é reduzida a bilirrubina indireta, que é pouco solúvel em água e circula ligada a albumina, sendo levada para o fígado.
No fígado, a bilirrunina indireta é conjugada com o ácido glicurônico pela glicuroniltransferas, se transformando em bilirrubina direta, que é hidrossolúvel e excretada nas fezes junto com a bile. 
No intestino, a bilirrubina direta é reduzida a urobilinogênio, sendo que 10 a 20% deste pode ser reabsorvido (recirculação êntero-hepática). Uma pequena quantidade deste urobilinogênio é filtrado pelo rim.
Em caso de hemólise excessiva haverá aumento da bilirrubina indireta e do urobilinogenio fecal e urinário (manifesta-se por colúria).
Hemólise Intravascular
Uma lesão grave das hemácias pode levar a hemólise intravascular, isso pode ocorrer por exemplo em trauma, hemólise por ação do complemento, etc. Com isso, a Hb é liberada na circulação.
Se a quantidade de Hb é pequena ela se liga à haptoglobina e o complexo é levado ao fígado onde é catabolizado. 
A haptoglobina é uma alfa-globina sintetizada no fígado capaz de se ligar a cadeia globina da Hb. Isto tanto na hemólise extra-vascular como na intravascular. 
Quando a quantidade de Hb excede a quantidade de haptoglobina, a Hb livre é então filtrada no rim. 
A maior parte dessa Hb é reabsorvida nos túbulos renais proximais, mas se a capacidade exceder a capacidade de reabsorção teremos hemoglobinúria. 
A Hb reabsorvida pelos túbulos renais é metabolizada na célula epitelial tubular e fica depositada nessas células na forma de hemossiderina. Na hemólise crônica, as células epiteliais carregadas de hemossiderina se descamam e temos a hemossiderinúria (sinal de hemólise IV crônica, como na hemoglobinúria paroxística noturna).
Definição de Anemia Hemolítica
A anemia hemolítica é definida como a destruição prematura dos eritrócitos (< 120 dias) sem que a MO consiga compensar a destruição.
Medula Óssea e Anemia Hemolítica
A MO pode aumentar em até 6 vezes sua capacidade de produção, causando uma HEMÓLISE COMPENSADA.
	Se a meia-vida da hemácia for < que 120 dias e > 25 dias e a MO estiver normal, se não houver deficiência de matéria prima, não haverá anemia, porque a medula pode aumentar a produção em 6 vezes.
Logo, esse paciente terá hemólise, mas não terá anemia.
A gravidade da anemia depende da velocidade da hemólise e da resposta medular. A clínica varia de pacientes assintomáticos a quadros graves fatais (IAM, ICC).
Na anemia hemolítica a MO se mostra muito hiperplasiada. Os eritroblastos que normalmente correspondem a 20% das células da MO, porém, quando há um estímulo intenso para eritropoiese, o setor vermelho pode corresponder em 60% ou mais das células da MO. Com isso, a MO expande seu volume ocupando áreas que normalmente eram ocupadas por gordura (MO inativa). 
Vale lembrar que normalmente, a MO tem maior quantidade de células do setor branco.
A consequência disso é a reticulocitose na periferia, macrocitose, eritroblastos circulando no sangue periférico, hiperplasia eritróide que causa alterações esqueléticas radiológicas em crianças.
Medula com aumento do setor vermelho – Medula Azul 
Formas Jovens de Hemácias
Quadro clínico da Anemia Hemolítica
· Palidez: anemia importante.
· Icterícia (BI): 
Sinal de destruição do heme.
· Esplenomegalia/hepatomegalia: 
Ocorre hipertrofia dos macrófagos fagocitando as hemácias (hiperatividade fagocitária).
A esplenomegalia é mais comum, mas a hepatomegalia também pode ocorrer, principalmente nas anemias hemolíticas hereditárias. Isso ocorre em crianças, pois o fígado de crianças teve função recente de eritropoise (período fetal) e com isso, essa função se reativa, levando assim a uma hepatomegalia.
· Alterações esqueléticas (hiperplasia da MO)
Isso ocorre principalmente em crianças com anemia hemolítica hereditária, que tem um aumento tão proeminente da medula, que essa se estende em direção ao córtex ósseo, “empurrando” o tecido ósseo e causando alterações esqueléticas.
· Urina escura: 
Presença de Hb ou aumento de urobilinogênio na urina.
· Colelitíase (cálculos de bilirrubinato de cálcio)
No quadro clínico, pacientes podem ser assintomáticos, apresentarem quadros leves ou apresentarem quadros graves.
Sinais e sintomas de Anemia Hemolítica
Diagnóstico de Anemia Hemolítica - Laboratorial
· Hemograma completo: anemia
· Contagem de reticulócitos: elevados
· LDH: elevado devido à destruição de células e isso não específico das hemólises.
· Dosagem de haptoglobina: reduzida
· Bilirrubina indireta: elevada
· Urobilinogênio na urina: elevado
· Meia-vida das hemácias com Cr51: menor meia-vida (não mais feito atualmente)
· Semiologia da lâmina de sangue periférico
Esses exames nos darão o diagnóstico da síndrome – anemia hemolítica, mas não da doença específica causadora de hemólise.
Esferócitos: estão presentes em todos os pacientes com anemia hemolítica, pois algumas hemácias alteradas ao passarem pelo baço, podem ser totalmente fagocitadas ou sofrerem pequenas lesões pelos macrófagos e se tornarem esféricas.
Hemácia em alvo: ocorre em anemia ferropriva, talassemias e em várias anemias hemolíticas.
Esquizócito: hemácia deformada que ocorre em anemias hemolíticas associadas a alterações da coagulação (coagulação intravascular disseminadas – CIVD). Pois a deposição de fibrina nos vasos dificulta a passagem de hemácias pelo vaso, ocorrendo então lesões e alterações na forma das hemácias. Isso representa quadro grave.
Hemácias em Alvo
Indicadores de Hemólise Intravascular
· Hemoglobinemia: Hb livre no plasma· Hemossiderinúria
· Hemoglobinúria
· Hemopexina livre reduzida
· Metemalbumina
Quando a hemólise IV é muito intensa observa-se hemoglobinemia no plasma. 
Quando a capacidade de ligação da haptoglobina é excedida, ocorre aumento de Hb livre, a qual é então filtrada pelos rins e reabsorvida pelo túbulo proximal, sendo catabolizada e o ferro armazenado como hemossiderina. Havendo descamação do epitélio, observa-se hemossiderinúria. 
Se a destruição de hemácias for muito intensa, não há como haver reabsorção e ocorre hemoglobinúria. 
A Hb livre que não se ligou à haptoglobina e não foi reabsorvida pelo rim, ou seja, a Hb livre que persiste no sangue apesar de todos os processos anteriores, sofrem oxidação e transformam-se em metemoglobina. O heme é removido deste composto e liga-se em parte a hemopexina livre (consumindo assim a hemopexina, por isso ela está reduzida na hemólise grave) e em parte a albumina formando metalbumina. Essas são situações de hemólise IV intensa, com até consumo de hemopexina. 
Exames laboratoriais para definir a causa da Hemólise
Uma vez estabelecido que o paciente apresenta uma anemia hemolítica, vamos solicitar os exames laboratoriais que definem a causa da hemólise.
· Eletroforese de hemoglobina: talassemias, anemia falciforme e outras hemoglobinopatias.
· Teste de fragilidade osmótica: diagnóstico de esferocitose hereditária. 
Normalmente não hemolisamos em soro fisiológico, só hemolisamos quando há uma queda importante da osmolaridade da solução, pois nessa situação há passagem de líquido para dentro da hemácia e com isso ela sofre lise. 
Hemácias de pacientes com esferocitose hereditária tem alterações de membrana plasmática e com isso a hemólise ocorre muito precocemente em soro fisiológico.
· Coombs direto e indireto
· Direto: pesquisa anemia hemolítica autoimune.
· Indireto: pesquisa presença de anticorpos anti-RH, por exemplo, em gestantes Rh negativo que por ventura já tenham sido sensibilizadas em gestações anteriores, para que seja evitada eritroblastose fetal.
· Pesquisa de crioaglutininas: anemias hemolíticas autoimunes por anticorpos a frio.
· Pesquisa de deficiência de enzimas (G6PD)
· Imunofenotipagem /Teste de Ham: 
Para diagnóstico de hemoglobinúria paroxística noturna, uma doença adquirida na qual o paciente tem hemácias muito suscetíveis ao sistema complemento e por isso fazem hemólise intravascular. É uma doença grave.
· Coagulograma
· Coagulação intravascular disseminada (CID)
· Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT)
· Síndrome Hemolítica Urêmica (SHU)
Em distúrbios da coagulação, as hemácias podem ter sua forma alterada por dificuldade de passagem em vasos, principalmente em CID, causando aumento de hemólise.
Mecanismos de hemólise
HEMÓLISE POR DEFEITOS EXTRACORPUSCULARES:
A maioria decorre de problemas adquiridos.
· Imunes (autoimunes e aloimunes)
· Aloimunidade pode ocorrer em transfusões incompatíveis.
· Hemólise mecânica: 
· Próteses valvares
· Aneurismas (turbilhonamento destruição de hemácias)
· Marcha prolongada: andar por muito tempo provoca destruição de hemácias em pequenos vasos plantares.
· Deposição de fibrina na microcirculação 
· Infecções: 
· Malária, Calazar, Viroses, Bactérias (clostrídio, estafilococos, estreptococos)
· Drogas
· Oxidantes: nitrofurantoína, sulfametoxipiridina, etc; 
· Não oxidantes: arsênio
· Agentes químicos e físicos:
· Calor: temperaturas >47°C, radiação ionizante
· Hiperesplenismo
HEMÓLISE POR DEFEITOS INTRACORPUSCULARES
Essa hemólise decorre de defeitos na própria hemácia e a maioria é por causas hereditárias.
Hereditários: 
· Defeitos das enzimas do metabolismo (deficiência da G6PD)
· Anormalidades quantitativas da síntese de globinas (talassemias – mais comuns: α e β talassemias) 
· Anormalidades qualitativas da síntese de globina (Hb S);
· Anormalidades da membrana eritrocitária (esferocitose hereditária é a mais comum).
Adquiridos:
· Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN)
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE (AHAI)
A hemólise imune pode ser desencadeda pela ligação de anticorpos ou componentes do complemento aos antígenos na membrana da hemácia (opsonização). 
Na Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI), há o desenvolvimento de um autoanticorpo contra um antígeno de superfície da hemácia. A anemia hemolítica pode ser também por causa aloimune – ex.: eristroblastose fetal e transfusão sanguínea incompatível.
A incidência da AHAI é aproximadamente 1:100.000 da população adulta. Pode ocorre em crianças, mas é menos comum. Nos adultos é mais comum no sexo feminino.
Fisiopatologia da AHAI
Como foi dito, a hemólise imune começa quando ocorre a opsonização pelo autoanticorpo. 
O efeito final é a destruição da hemácia diretamente na circulação (hemólise intravascular) ou remoção da hemácia pelos macrófagos do baço ou fígado (hemólise extravascular) ou pode ocorrer ambos.
 
A interação do macrófago com a hemácia recobertas por IgG ou C3b ocorre através de receptores específicos para a porção Fc da IgG ou para C3b.
· A. O macrófago pode ingerir a hemácia inteira ou retirar pedaços da membrana produzindo esferícitos, que são menos maleáveis e sofrem hemólise osmótica mais facilmente.
· B. Temos uma hemácia levemente recoberta por IgG sem ter ativado, logo será removida pelo baço.
· C. Hemácias recobertas intensamente por anticorpos e complemento será removida pelo baço e fígado.
	O tipo de anticorpo, a densidade de anticorpo na superfície da hemácia, a característica térmica anticorpo e a capacidade de ligar ou não complemento, pois essas características determinam o grau e local da hemólise, se intravascular ou extravascular, baço ou fígado ou ambos. 
Quando o anticorpo liga complemento, há grande possibilidade de hemólise intravascular, principalmente se há ativação da cascata de complemento na superfície da hemácia.
Classificação das AHAI
1. AHAI por anticorpos a quente (IgG)
2. AHAI por anticorpos a frio (IgM)
· Doença da crioaglutinina
· Hemoglobinúria paroxística a frio
As AHAI são classificadas de acordo com as características de reatividade térmica do autoanticorpo. 
Os autoanticorpos quentes geralmente são IgG, não fixam complemento e ligam-se a receptores FcyRI dos macrófagos esplênicos, o que permite a fagocitose das hemácias - hemólise extravascular. Eles reagem em temperatura corporal, geralmente em torno de 37°C. 
Os autoanticorpos frios reagem em temperatura entre 0 e 10°C (mais comum em torno de 4°C), geralmente são IgM que fixam complemento e a hemólise pode ser intravascular ou extravascular, dependendo do anticorpo.
Essas características estão presentes na maioria das vezes, mas é importante pontuar que isso não é uma regra.
AHAI por Anticorpos a Quente (IgG)
Essas AHAI correspondem a 80% das AHAI. 
O IgG se adsorve à membrana da hemácia e tem grande tropismo à antígenos do sistema Rh (D, C, E, c, e) na superfície da hemácia. O principal local de hemólise é o baço, onde os macrófagos possuem receptores para IgG (FcyRI). O baço passa a reconhecer a hemácia como estranha devido a essa adsorção de IgG em sua membrana.
Pode ser:
· Idiopática (50%)
· Secundária
· Neoplasias: LLC, linfomas, MM, timoma, carcinomas
· Doenças autoimunes: LES, artrite reumatóide, esclerodermia, RCU
· Infecções: TB, CMV, hepatites, mononucleose
· Drogas: alfa-metildopa
Nas causas secundárias, as neoplasias linfoides B e colagenoses são as principais causas.
Manifestações Clínicas
- AHAI por Anticorpos a Quente (IgG) -
· Formas assintomáticas (hemólise compensada)
· Forma intermediária: anemia moderada a leve, icterícia esplenomegalia discreta, febre, etc.
· Formas graves: anemia intensa de instalação aguda, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e choque. Podem haver formas fulminantes grave.
As manifestações clínicas variam de acordo com a quantidade de hemólise, a capacidade do organismo de processar os produtos de degradação e com a resposta da MO. 
Diagnóstico
- AHAI por Anticorpos a Quente (IgG) -
O exame diagnóstico para AHAI é o teste de Coombs Direto (teste daantiglobulina direta).
O teste é realizado com o soro de Coombs. Esse soro é produzido a partir da infusão de imunoglobulina humana em coelhos ou cabras, com posterior coleta dos anticorpos produzidos contra estas imunoglobulinas humanas.
Inicialmente usa-se o soro poliespecífico que contem anticorpo com atividade anti-IgG, anti-C3d, anti-C4, anti IgM e anti-IgA. Em seguida, usa-se o soro monoespecífico para identificar exatamente o tipo de anticorpo e se há complemente ou não na hemácia.
A mistura de soro com hemácia sensibilizada com autoanticorpo irá aglutinar. 
O teste é positivo a temperatura de 37°C nas AHAI por anticorpos quentes e positivo a 4°C nas AHAI por anticorpos frios.
Tratamento
- AHAI por Anticorpos a Quente (IgG) -
Tratamento de suporte:
· Ácido fólico: MO em alta produção por hemólise e por isso necessita de matéria prima.
· Transfusão de sangue? 
Só em pacientes muito graves (“medida heroica”), na presença de altas doses de corticoides. Não é muito eficaz a realização da transfusão, pois isso forncerá mais hemácias para adsorção de anticorpos e ocorrência de mais hemólise. Com isso, o hematócrito pode reduzir ainda mais.
· Plasmaferese
Não é muito eficaz, pois os anticorpos estarão adsorvidos na hemácia e com isso não serão removidos do sangue.
Tratamento específico:
· Glicocorticoides (prednisona, pulsoterapia)
O corticoide causa redução na produção de linfócitos B produtores de anticorpos.
· IgG em altas doses
Promove imunomodelação.
· Imunossupressão e Rituximabe 
O rituximabe se liga ao anti-CD20 (marcador para linfócito B) destruição de linfócito B redução da produção de anticorpos.
· Esplenectomia
Para remoção do local que está promovendo hemólise.
AHAI por Anticorpos a Frio 
As AHAI por anticorpo a frio correspondem a 20% das AHAI.
Existem 2 tipos:
· Doença da crioaglutinina (IgM - anti-I)
· Hemoglobinúria Paroxística a Frio (IgG anti-P)
Doença da Crioaglutinina
- AHAI por Anticorpos a Frio -
É uma doença causada por IgM que reage em temperaturas baixas (positivo em Coombs direto à 4°C). Essa IgM tem especificidade para o antígeno I da membrana das hemácias, se adsorvendo a superfície da hemácia e ligando complemento.
A doença ocorre principalmente em indivíduos com mais de 60 anos.
Pode ser:
· Idiopática
· Secundária 
· Infecções: M. pneumoniae, mononucleose
· Doenças malignas: doenças linfoproliferativas e outras
Uma das principais causas dessa doença é infecção por Mycoplasma pneumoniae.
Fisiopatologia
Em temperaturas altas, acima de 20°C, nada ocorre com o portador de autoanticorpos IgM Anti-I da superfície da hemácia, mas em temperaturas mais baixas, as hemácias circulantes da orelha, nariz, extremidades dos dedos (periferia) recebem adsorção autoanticorpo IgM em sua superfície e esses IgM podem ligar complemento
A hemácia ao retornar a sítios com temperaturas mais elevada, podem ter ou não o autoanticorpo (IgM) e as proteínas do sistema complemento liberados de sua superfície.
· As hemácias que permanecem com IgM e/ou complemento, ao passarem pelos macrófagos do baço ou do fígado podem ser removidas da circulação – hemólise extravascular (principal mecanismo de hemólise na doença da crioaglutinina).
· O complemento que permaneceu na hemácia, pode ser ou não ativado, se houver ativação do sistema complemento até fase final, ocorre hemólise intravascular. 
Quadro Clínico
O sintoma clássico é a acrocianose provocada por aglutinação das hemácias nas extremidades onde a temperatura é mais baixa, devido à aglutinação de hemácias nas pontas dos dedos nariz e orelhas. Às vezes a acrocianose é confundida com fenômeno de Raynaud.
Há também palidez e astenia. 
A esplenomegalia ocorre com menor frequência do que na AHAI a quente.
Acrocianose
Nesses pacientes a principal medida é a PREVENÇÃO – devemos recomendar que eles não entrem em contato com o frio.
Hemoglobinúria Paroxística a Frio
- AHAI por Anticorpos a Frio -
Essa é ocasionada por um anticorpo IgG (anti-P), que é específico para antígenos P presentes na superfície das hemácias (esse é um caso de IgG a frio, normalmente o IgG é a quente). Esse anticorpo é chamado de anticorpo de Donath-Landsteiner.
Pode ser:
· Idiopática
· Secundária
· Síndromes virais e sífilis
É frequente em crianças.
O anticorpo fixa os primeiros dois componentes do sistema complemento à 4°C e a ativação do complemento ocorre a 37°C, causando dessa forma uma hemólise intravascular. Sempre vai haver hemólise.
Na exposição ao frio o paciente apresenta dor lombar, febre, dor nas pernas, cólica abdominal, seguido de hemoglobinúria devido a hemólise intravascular explosiva. 
Hemoglobinúria
Tratamento:
· Evitar o frio
· Não responde bem a corticoide
Resumo - AHAI
ANEMIA HEMOLÍTICA INDUZIDA POR DROGAS
· Adsorção de droga (hapteno): 
· Penicilina, HEV (IgG)
· Adsorção por imunocomplexos: 
· Quinidina, fenacetina, cefalosporinas, HIV/HEV (IgG /C3d)
· Indução de autoimunidade:
· α-metil dopa, procainamida, HEV (IgG)
A AHAI por hapteno ocorre quando a droga se liga fortemente às proteínas da membrana eritrocitária e o paciente desenvolve anticorpo contra a penicilina ligada as hemácias sem ativação do complemento, geralmente o anticorpo é o IgG. A hemólise é extravascular e ocorre em uso de penicilina EV em altas doses.
Na AHAI por adsorção de imunocomplexos, os anticorpos reagem com a droga que são adsorvidos por receptores específicos das hemácias. O imunocomplexo pode ativar o complemento e desencadear hemólise intravascular ou serem eliminadas por macrófagos (hemólise extravascular).
A AHAI induzida por α-metildopa cria autoanticorpos que reagem com antígenos eritrocitários do grupo sanguíneo Rh. Com a retirada da droga, a autoimunidade desaparece.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS
DOENÇA FALCIFORME (DF)
Essa é a doença genética mais comum no mundo.
A DF são hemoglobinopatias hereditárias caracterizadas pela presença da HbS. 
A HbS é resultado de uma mutação pontual no codon 6 do gene da globina β que promove a substituição do ácido glutâmico pela valina. 
A doença falciforme compreende os seguintes subtipos:
· Homozigose
· Anemia Falciforme
· HbSS – o indivíduo herdou uma HbS do pai e outra HBS da mãe.
· Heterozigose - DF 
· HbSC, HbSD, S-talassemia
· Traço Falcêmico
· HbAS – quando o indivíduo herda a HbS só de um de seus progenitores.
· É assintomático, a não ser que seja exposto em locais não pressurizados e viaje para altas altitudes.
A HbS tem herança autossômica recessiva. Logo, a AF é caracterizada pela HbSS como foi dito. A importância do heredograma é poder fornecer orientação aos familiares para o futuro.
Epidemiologia
Origem
Alteração genética, surgida por mutação em alguns locais distintos (SENEGAL, BENIN, BANTU, ÁSIA), tendo tido como “efeito protetor”, a malária, uma relevante causa de morte, na região (até os dias atuais).
Rio de Janeiro
· 1 doente falciforme / 1.204 nascidos 
· 1 traço falcêmico / 21 nascidos 
Fisiopatologia
A hemácia que carreia HbAA é muito maleável e passa na microcirculação sem problemas.
A hemácia com HbSS perde essa maleabilidade e acaba por promover obstrução da luz vascular.
 
Quando ocorre obstrução, há hipóxia tissular que causa isquemia, infarto e necrose.
A HbS em situações de saturação de oxigênio normal é solúvel. O grande problema se dá em situações que cursam com redução de oxigênio (hipóxia).
A substituição desse AA é responsável por tornar a HbS, quando desoxigenada, insolúvel. Dessa forma, ocorre agregação dessa HbS em longos polímeros. 
A polimerização da HbS é o evento fundamental na patogenia da AF e resulta na alteração da morfologia do eritrócito (forma em foice) e na redução de sua maleabilidade. 
Polimerização da HbS
A polimerização por desoxigenzação da HbS depende de numerosas variáveis:
· Concentração de oxigênio
· pH
· Concentração de HbS
· Temperatura
· Pressão
· Presença de Hb normais
A HbF inibe a polimerização, como também a HbA.
Logo, concluímos que a HbS se torna malignaem situações de hipóxia.
Se oxigenarmos novamente essa hemácia, ela pode retornar ao formato anterior (normal). Porém, após várias transformações (normal foice), essa hemácia acaba não mais retornando à sua forma normal, se tornando então hemácias afoiçadas de forma irreversível. Essas hemácias em forma de foice irreversível são extremamente malignas, pois são elas que impactarão na microcirculação.
Estas hemácias irreversivelmente falcizadas possuem vida média curta e são destruídas contribuindo para a hemólise. Então, algumas hemácias sofrem hemólise e as outras hemácias afoiçadas irreversivelmente provocam vaso-oclusão. A vaso-oclusão provoca lesão tecidual, ou seja, infarto-necrose de tecidos e órgãos. 
A clínica da AF é baseada em hemólise e vaso-oclusão.
Polimerização foice Hemólise, Vaso-oclusão + Lesão Tecidual
A vaso-oclusão ocorre principalmente na microcirculação, mas grandes artérias também podem ser acometidas no pulmão e cérebro. 
A vaso-oclusão ocorre como consequência de vários fatores: 
· Lesão e ativação das células endoteliais pelos eritrócitos falcemizados e pela Hb liberada
· Estado inflamatório próprio da AF
· Adesão das células vermelhas, leucócitos e plaquetas ao endotélio e à parede vascular causando diminuição do fluxo sanguíneo
· Redução de óxido nítrico produzido pelas células endoteliais, responsável pela regulação vasomotor (é vasodilatador). O NO é consumido pela Hb livre e essa baixa de NO provoca vasoconstricção favorecendo a vaso-oclusão
· Estado de hipercoagulabilidade com plaquetas ativadas e formação de fibrina.
Mecanismos envolvidos na vaso-oclusão na AF
A vaso-oclusão está associada a complicações agudas e degeneração crônica de órgãos.
Fatores Precipitantes:
· Frio 
· Calor
· Infecção (febre)
· Grandes altitudes
Quadro Clínico
As manifestações clínicas são muito variáveis, mas são derivadas principalmente da oclusão vascular e em menor grau da anemia hemolítica. 
As manifestações clínicas variam de indivíduo para indivíduo e também com a idade. Os recém-nascidos geralmente não apresentam sintomas devido a presença de níveis elevados de HbF. Os primeiros sintomas surgem após os 6 meses de idade.
Manifestações segundo faixa etária
STA: Síndrome torácica aguda
A homozigose para HbS é a forma mais grave da doença falciforme. O paciente herda um gene para HbS da mãe e outro do pai. 
Anemia Hemolítica
A anemia hemolítica está presente em todas as fases de desenvolvimento: crianças (desde os 6 meses – transição de Hb fetal para HbS) adolescentes e adultos. Há palidez cutâneo mucosa, icterícia e urina escura. 
Crises vaso-oclusivas
As crises vaso-oclusivas são comuns na Anemia Falciforme e se manifestam em qualquer local do organismo.
São mais comuns nas terceira e quarta décadas. Os ossos são os mais afetados, principalmente os ossos longos e região lombar, devido a vaso-oclusão que ocorre na microcirculação da medula óssea. Um exemplo clássico é a osteonecrose da cabeça de fêmur por isquemia da epífise femural.
Dactilite ou Síndrome Mão-Pé
· É o sinal mais comum (40 –50%) em crianças < 2 anos
· Dor, calor e edema agudos em mãos e pés
· Isquemia aguda dos ossos 
Depois da anemia hemolítica, um dos primeiros sintomas vaso-oclusivo é a síndrome mão-pé que ocorre nas crianças entre 6 meses e 2 anos. Essa síndrome se deve a isquemia aguda dos ossos da mão e pés. Manifesta-se com dor forte e edema dos dedos. Pode cursar com febre e leucocitose. Traduz um pior prognostico. Geralmente dura 1-2 semanas e pode recorrer.
Edema em mãos – criança com dactilite
Sinais de mau prognóstico
· Dactilite 
· Leucocitose
· Anemia Intensa
Sequestro esplênico
· Evolução fatal em 10-15% dos casos
· 30% de incidência em crianças SS
· 20% sinal inicial de SS
· 50% de recorrência
Indicado esplenecromia após 10º evento (>2 anos).
Na criança outro problema é o sequestro esplênico, acúmulo rápido de sangue no baço podendo levar ao choque hipovolêmico. Geralmente ocorre em criança entre 6m e 2 anos. 
Até os 8 anos de idade há espelenomegalia, após isso ocorre atrofia esplenica (auto-esplenectomia) devido a múltiplos infartos. 
Alteração no Desenvolvimento
· Hipodesenvolvimento somático 
· Retardo na maturação sexual 
Há um atraso no crescimento das crianças, principalmente nos primeiros anos de vida, sendo mais proeminente alteração depeso e altura. Há também um retardo sexual, a menarca ocorre 2-3 anos mais tarde do q o habitual. 
Alterações Óssea
· Hiperplasia eritróide 
· Turricefalia
· Crânio em escova
· Infarto ósseo
· Vertebras em boca de peixe
· Dores osteoarticulares
· Necrose asséptica
· Osteomielite
As alterações ósseas decorrem tanto da hiperplasia medular pelo intenso estímulo à eritropoiese quanto pelos infartos ósseos.
Crânio em Escovo
Infecção
· É a principal causa de morbidade e mortalidade na AF.
· Maior risco nas crianças < de 4 anos.
· As bactérias mais comuns são as que possuem envelope de polissacarídeos.
Causas para maior susceptibilidade a infecção: 
Múltiplas lesões orgânicas
Asplenia
Deficiência de opsoninas
Defeitos na via alternativa do complemento
Defeito no metabolismo de leucócitos 
Defeitos imune.
Sítios mais freqüentes: 
· Pulmão
· Meninge
· Osso
Síndrome Torácica Aguda (STA)
Esse é o quadro mais grave da anemia falciforme.
Doença pulmonar aguda na AF caracterizada por:
· Sintomas respiratórios (taquipneia, dor torácica e febre)
· Infiltrado pulmonar recente
Causa:
· Crianças: predomina infecção respiratória
· Adultos: predomina infarto pulmonar
Agentes infecciosos: S. pneumoniae, M. Pneumoniae, Chlamydia pneumoniae
· Segunda maior causa de hospitalização em AF
· Ocorre em 30 – 50% dos casos de AF
· Mais frequente em adultos jovens do sexo masculino
· Mais frequente causa de morte em adultos
A STA é caracterizada por febre alta, taquipneia, dor torácica, leucocitose e infiltrado pulmonar.
A STA é multifatorial: infecção, problemas vaso-oclusivos propriamente dito, embolia gordurosa de infartos ósseos e enfarto por trombose.
Alterações neurológicas 
· Acidente vascular cerebral 
· Hemorragia cerebral (moya moya)
· Ataque isquêmico transitório
Os ataques isquêmicos são mais frequentes em crianças até 6 anos de idade e adultos após os 30 anos. Já a hemorragia é mais comum entre a 2ª e 3ª décadas de vida.
O tratamento do AVC é manter a HbS abaixo de 30% com programa de transfusões de troca de sangue. O doppler ultrassonográfico transcraniano detecta precocemente as lesões, medindo a velocidade do fluxo sangue nos vasos que irrigam o encéfalo. Velocidades elevadas identificam crianças potencialmente susceptíveis de sofrer AVC. 
Moya Moya são novelos vasculares que surgem como circulação colateral próximo as áreas de isquemia.
São fatores de risco para AVC: Hb baixa, STA ou AIT prévios e hipertensão arterial.
Outras manifestações clínicas
· Crise aplástica
· Cardiomegalia
· ICC
· Priaprismo
· Proteinúria
· Alterações oculares
· Úceras de perna
· Cáculos biliares
A crise aplástica é caracterizada por queda acentuada da Hb e redução dos reticulócitos, geralmente causada por infecção do parvovirus B19. Essa ocorre principalmente em crianças. 
A cardiomegalia é resultado da circulação hiperdinâmica secundária aos mecanismos compensatórios da anemia.
O priapismo é relativamente comum e ocorre quando as células falcizadas obliteram os corpos cavernosos e esponjosos e impedem o esvaziamento do sangue do pênis.
As complicações oftalmológicas são frequentes e incluem anormalidades em conjuntiva, infartos orbitários, hemorragia retiniana e retinopatia proliferativa.
A úlcera de perna ocorre no 1/3 inferior dos MMII, principalmente em regiões maleolares. São mais comuns nos homens e pacientes mais velhos e raras nas crianças.
Úlcera de Pernas
Diagnóstico Laboratorial da Doença Falciforme
· Eletrofoforese em acetato de celulose (pH 8,4) – mais simples.
· Eletroforese em gel de ágar (pH 6,2)
· Cromatografia Liquida de Alta Performance (HPLC)
· Eletroforese com Focalização Isoelétrica
· Bioquímica molecularcom PCR e sequenciamento do DNA: para analisar se o individuo tem talassemia associada.
Hematoscopia
Podemos encontrar ou não hemácias afoiçadas em hematoscopia. Entretanto, podemos provocar o aparecimento dessas submetendo o sangue à hipóxia em lâmina.
Isso não confirma AF, mas sim a presença de HbS, que pode estar presente nas outras formas de doença falciforme.
TALASSEMIAS
Existem 3 tipos de Hemoglobina:
Embrionária | Fetal (HbF) | Do adulto
A HbF começa a ser formada aos 3 meses de vida intrauterina e no nascimento representa a maior parte da Hb do RN.
A partir do 3º/6º mês após o nascimento, começa a cair a produção da HbF. No adulto só temos cerca de 1% de HbF.
A Hb do adulto é composta de 95-98% de HbA, 1-3% de HbA2 e 1% de HbF.
Na vida embrionária, a primeira Hb que temos é Hb de Gower I, depois, com o passar do tempo passamos a ter a Hb de Gower 2 (já possui unidade α2), depois Hb de Portland e no 3º mês de gestação é que produziremos a Hb fetal – composta pelas subunidades α2 e γ2. Com isso, em algumas hemoglobinopatias (deficiência de cadeia α), o feto já começa a ser afetado nos primeiros meses de vida.
Definição de Talassemia
É um grupo de anemias hereditárias caracterizada por redução ou ausência na síntese de uma ou mais cadeias de globina que formam a hemoglobina. A talassemia é um defeito quantitativo.
Classificação:
As talassemias são classificadas de acordo com o tipo de cadeia globínica deficiente.
As talassemias mais conhecidas são as betatalassemias, que cursam com deficiência da cadeia beta, e as alfatalassemias, que cursam com deficiêrncia de cadeia alfa.
Epidemiologia:
Ocorre em todos os grupos étnicos e localizações geográficas. São mais comuns na área do Mediterrâneo (Italia, Grécia, Ilha de Chipre – mais comum a β-talassemia), Ásia e África (Norte) – mais comum a α-talassemia.
Fisiopatologia:
Produção reduzida ou ausente da cadeia de globina:
Redução de Hb anemia hipocrômica microcítica 
(faz diagnóstico diferencial com anemia ferropriva)
Normalmente, ocorre formação de cadeia alfa e cadeia beta de globinas em quantidades semelhantes, para que não haja excesso nem de uma e nem de outra.
Nas talassemias há produção inadequada de uma cadeia de globina com desequilíbrio na síntese de outra cadeia, alfa ou beta, que forma homotetrâmeros insolúveis (ex: HbH [β4] e Hb de Bart (γ4) na alfa talassemia). Além disso, essa hemoglobina formada não transporta oxigênio adequadamente e precipitam hemólise (extravasular).
No nascimento, a Hb circulante predominante é a HBF (α2γ2) que vai sendo substituída pela HbA (α2β2).
· Crianças com β-talassemia só apresentam clínica a partir doa 4-6 meses de idade, pois a cadeia β é necessária apenas para a HbA.
· Crianças com α-talassemia apresentam clínica no útero e ao nascimento. Isto porque a cadeia α é necessária para Hb Fetal e do Adulto
Em todas as talassemias são comuns 2 mecanismos fisiopatológicos: produção reduzida ou ausente de uma cadeia de Hb (isto é importante apenas para as cadeias alfa e beta). O impedimento das outras cadeias, gama, delta epsilin e zeta são incompatíveis com a vida.
β-talassemias
Definição e genética:
A β-talassemia é caracterizada por uma diminuição ou ausência da cadeia β de globina.
É a forma mais comum de talassemia.
O gene da β-talassemia está localizado no cromossoma 11.
As mutações determinam 2 tipos de genes da β-talassemia:
· β+: o gene produz alguma cadeia de globina β
· β0: o gene não produz nenhuma cadeia β
Possíveis genótipos:
· ββ: indivíduo normal
· β0 β0 / β+β+: indivíduos homozigotos
· β0 β+: indvíduo heterozigoto composto 
· β+β /β0β: heterozigoto
Mesmo o gene β+ difere na produção de cadeia, pois uns produzem mais outros menos. Por exemplo: o gene beta+ mediterrâneo produz menos do que o Africano.
Nestes pacientes, a síntese de Hb A está muito diminuída ou ausente, com isso as hemácias são microcíticas e hipocrômicas. 
Além disso, há um desequilíbrio entre a produção de cadeia alfa e cadeia beta. O acúmulo de cadeia alfa forma agregados que precipitam e formam corpúsculo de inclusão, os quais lesam a membrana da hemácia e causam destruição dos eritroblastos dentro da MO (eritropoiese ineficaz – aumentando ainda mais a anemia no indivíduo). Os eritroblastos que evoluem à hemácia contem estes corpúsculos de inclusão e podem ser retirados da circulação pelo Sistema Reticulo-Endotelial do baço. 
Devido a hipoxemia há um estímulo intenso da eritropoietina na MO o que leva a sua expansão e consequente alterações ósseas. A MO fica cheia de eritroblastos alterados que irão ser destruídos na própria MO. Além disso, ocorre destruição das hemácias também no baço, situação que cursa com esplenomegalia.
Um outro problema é que a eritropoiese ineficaz estimula, não se sabe como, a absorção de ferro no intestino, levando a hemossiderose mesmo sem a ingestão de ferro aumentada.
Órgãos que na vida fetal possuíam tecidos hematopoiéticos – fígado, baço – podem voltar a ter hematopoese. Isso ocorre principalmente em crianças.
Classificação:
β-talassemia major (anemia de Cooley) β0 β0 ou β0 β+
β-talassemia intermedia β+β+
β-talassemia minor β+β ou β0 β
β-Talassemia Major
Manifestações clínicas
· Anemia grave (3-5 g/dL) e icterícia (a partir de 6 meses de idade)
· Retardo do crescimento
· Aumento do volume abdominal devido a esplenomegalia e hepatomegalia
Nos primeiros 6 meses de idade o paciente não apresenta clínica, pois esses indivíduos ainda possuem HbF. No entanto, conforme a HbF é substituída por HbA, mais alterações de hemácias ocorre por deficiência na produção da cadeia β.
O diagnóstico fica evidente por volta dos 2 anos e os sintomas iniciais são anemia e icterícia, acompanhado de irritabilidade, retardo do crescimento, aumento do volume abdominal devido a esplenomegalia e hapatomegalia, deformidades ósseas e outras. 
· Deformidades ósseas: 
· Fácies em roedor (aumento da arcada superior e separação dos dentes e bossa frontal)
· Alterações esqueléticas (fraturas patológicas)
 
Fácies em esquilo
· ICC
· Hemocromatose transfusional 
· Depósito em fígado, sistema endócrino, pele e coração.
· Causas: aumento da absorção do ferro pela eritropoiese ineficaz e elevado número de transfusões sanguíneas para compensação clínica do paciente.
· Infecções
Se o paciente não for tratado com transfusões, a sobrevida é de 4 anos. Com o tratamento de rotina, a sobrevida é de cerca de 10/20 anos com muita dificuldade. 
Laboratório
· Hemograma completo e contagem de reticulócitos
· Anemia hipocrômico e microcítica
· Reticulocitose
· RDW normal, pois todas as hemácias são pequenas.
· Anisopoiqilocitose e corpúsculos de inclusões são comuns
· Eritroblastos na periferia 
· Leucocitose
· Plaquetas normais
Hemácias em alvo
· Aumento de BI
· Aumento de LDH
· Eletroforese de Hb 
· Aumento de HbF
· HbA2 variável 
· Pouquíssima ou nenhuma HbA
Tratamento – β-talassemia major
Transfusão de sangue crônica: 
· Manter Hb em torno de 9 a 10,5 g/dL
· Transfusão associada a quelação de ferro (deferoxamina) – feito para reduzir deposição de ferro no organismo (hemossiderose)
A transfusão melhora a hipóxia, reduzindo a eritropoiese medular e extramedular, mas aumenta a sobrecarga de ferro, por isso é importante associa-la a quelação do ferro.
 
Consequências da Deposição de Ferro no Organismo
Transplante alogênico de MO:
· Cura, mas ainda não é muito feito
β-Talassemia Intermedia
Manifestações clínicas
Nessa talassemia, o quadro clínico é similar a major, porém com menor gravidade.
· Alterações ósseas, icterícia, litíase biliar e esplenomegalia moderada.
· Eventos tromboembólicos (AVC, EP, TVP e Sistema porta) – não ocorre comumento na majo; não se sabe a explicação para ocorrência desses eventos.
· Hemossiderose 
Laboratório
Semelhante a beta-talassemia major, apenas o grau de anemia é menos grave.
Tratamento
· O acompanhamento determina a necessidade de transfusão de sangue crônica.
· Quelação de ferro (ferritina > 1000ng/ml)
· Suporte com Ácido fólico (todaanemia hemolítica recebe reposição de ácido fólico)
β-Talassemia Intermedia
Manifestações clínicas
O paciente é assintomático.
· Hemograma: revela nenhuma anemia ou discreta anemia hipocrômica microcítica. 
· A semiologia da lâmina de sangue periférico mostra hemácias em alvo e pontilhado basófilos.
· O diagnóstico diferencial com anemia ferropriva é muito importante!!!! 
Tratamento:
· Evitar ferro e administrar ácido fólico
 α-Talassemias
Há uma redução ou ausência da síntese de cadeias α de globina.
· Maior prevalência no sudeste da Ásia e China
Existem 4 genes para a cadeia α de globina localizados no Cr 16, dois em cada alelo.
· Alelo α+: deleção de um gene do braço cromossomial
· Alelo α0: deleção de ambos os genes do braço cromossomial
As alterações genéticas, diferente da β-talassemia, são deleções de um ou mais gene.
Hidrópsia Fetal (--/--)
O quadro mais grave da α-talassemia é a hidropsia fetal – ausência completa de cadeia α e com isso há 4 cadeias γ. Logo, a morte ocorre intraútero, pois a ausência total da cadeia α de globina é incompatível com a vida.
Sem nenhuma cadeia α, as cadeias γ formam tetâmeros γ4 , denominados Hb de Bart. A Hb de Bart é muito ávida pelo O2 e não libera o O2 para os tecidos. Ocorre intensa anemia e hipóxia que levam a ICC e edema fetal.
Diagnóstico pela eletroforese de Hb: Hb de Bart e ausência de HbA. 
Doença da HbH (α-/--)
· Permite o nascimento da criança, pois a criança tem cadeia alfa.
· É semelhante a talassemia intermedia com hemólise extravascular moderada, eritropoiese ineficaz, esplenomegalia e anemia microcítica e hipocrômica moderada.
· Os tetrâmmeros de cadeias β (β4) chamado de HbH não possui efeito tão tóxico como as da cadeia α livres.
Diagnóstico: 
Eletroforese de Hb:
5-40% de HbH | HbA2 e HbF normais ou reduzidas.
α-talassemias minor (αα/-- ou α-/α-)
Os pacientes são assintomáticos, mas com hemácias microcíticas e hipocrômicas.
Diagnóstico: confirmado pelo exame de síntese de alfa globina reticulocitária ou estudo de mapeamento genético (biologia molecular).
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
É uma anemia hemolítica hereditária devido alteração na membrana da hemácia, nas proteínas da membrana que leva a formação de hemácias com forma esferocítica.
Eseferócitos – Hemácias pequenas e toda preenchida
A membrana eritrocitária é constituída por uma bicamada lipídica por onde se distribui grande variedade de proteínas e radicais glicanos, na sua maioria canais proteicos e receptores que fazem protusões na sua superfície. A dupla camada lipídica é constituída por colesterol e fosfolipídios. As proteínas tem função de transporte e estabillização do citoesqueleto.
Fisiopatologia
As proteínas na membrana da hemácia são responsáveis pela sustentação do citoesqueleto. Na EH, a camada dupla de lipídeos é desestabilizada por um defeito na proteína, provocando a liberação de lipídeos das hemácias que resulta numa redução da área de superfície e transformam células bicôncavas em esferócitos.
]
Genética
É uma doença autossômica dominante na maioria dos casos (75%), mas pode ser recessiva. É mais comum no norte da Europa.
A deficiência mais comum é a da anquirina.
Manifestações clínicas
Na forma típica paciente é relativamente assintomático: anemia leve a moderada, icterícia e esplenomegalia.
A icterícia é o sintoma mais comum. 
A anemia varia de leve a moderada, podendo estar ausente se a MO compensar e a esplenomegaila pode ser volumosa com o tempo. 
As formas moderadamente grave ou grave ocorrem em menos de 10% dos casos.
Diagn óstico
· Hemograma completo: anemia com VGM diminuído e CHGM aumentado.
· CR aumentada
· LDH elevada
· Haptoglobina reduzida
· Bilirrubina indireta elevada
· Teste de fragilidade osmótica (as hemácias são colocadas em soluções com osmolaridade reduzidas).
As hemácias na EH possuem maior fragilidade osmótica devido à relação superfície/volume diminuída, inerente à forma esférica, além disso a CHGM está aumentada >36%. As hemácias em soluções hipotônicas aumentam seu volume gradativamente conforme cai a osmolaridade, e acabam por romper, existe um limite crítico para hemólise devido a um volume aumentado. Nas hemácias da EH este limite é mais baixo, ou seja, elas rompem em soluções hipotônicas mais altas.
O teste de fragilidade osmótica confirma o diagnóstico de EH. As hemácias são colocadas em soluções salinas hipotônicas que variam de isotônicas a água destilada e é observado a presença de hemólise. 
Geralmente as hemácias normais hemolisam em soluções salinas com osmoloridade entre 0,55 e 0,48, mas as hemácias da EH hemolizam em soluções de 0,65 sendo que situações graves em 0,8.
Curva de Fragilidade Osmótica – Esferocitose Hereditárias
Tratamento:
· Esplenectomia
· Ácido fólico
A esplenectomia é recomendada para pacientes com anemia importante e com muita esplenomegalia. E essa só pode ser feita em crianças maiores 6 anos.
Se realizada a esplenectomia: vacinar os pacientes para Pneumococo e Hemófilos.
DEFICIÊNCIA DE GLICOSE 6-FOSFATO DESIDROGENASE
É a enzimopatia eritrocitária mais comum afetando mais de 400 milhões de pessoas em todo mundo. 
· gene da deficiência da G6PD está localizado no cromossomo X.
É um defeito na via das pentoses-fosfato responsável pela produção de NADPH. A NADPH protege as hemácias contra os danos causados pelos altos níveis fisiológicos de oxidação.
A maioria dos indivíduos afetados permanecem assintomáticos durante toda vida. Geralmente, a deficiência se manifesta através de anemia hemolítica induzida por infecção ou por drogas (primaquina, sulfonamidas, sulfonas, nitrofurontoina, cloranfenicol, ácido acetilsalicílico, acetominofen, etc) e fava (favismo).
O diagnóstico é através da dosagem de atividade da G6PD. 
2
562 PART IV Red Blood Cells
throid maturation in the bone marrow survive long enough to be
released into the bloodstream as erythrocytes. The occasional ery-
throcytes that are formed during erythropoiesis bear a burden of
inclusion bodies. The reticuloendothelial cells in the spleen, liver,
and bone marrow remove these abnormal cells prematurely, pro-
ducing a hemolytic anemia.
Defective b-globin synthesis exerts at least three distinct yet inter-
related effects on the generation of oxygen-carrying capacity for the
peripheral blood (see Fig. 35-4): (1) ineffective erythropoiesis,
which impairs production of new red blood cells; (2) hemolytic
anemia, which shortens the survival of the few red blood cells pro-
duced; and (3) hypochromia with microcytosis, which reduces the
oxygen-carrying capacity of those few red blood cells that do survive.
In the most severe forms of the disorder, these three factors con-
spire to produce a catastrophic anemia, complicated by the effects
of exuberant hemolysis.
The profound deficit in the oxygen-carrying capacity of the blood
stimulates production of high levels of erythropoietin in an attempt
to promote compensatory erythroid hyperplasia. Unfortunately, the
ability of the marrow to respond positively is markedly impaired by
ineffective erythropoiesis. Massive bone marrow expansion does
occur, but very few erythrocytes are actually supplied to the circu-
lation. The marrow becomes packed with immature erythroid pre-
cursors, which die from their burden of precipitated a-globin chains
before they reach the reticulocyte stage. Profound anemia persists,
driving erythroid hyperplasia to still higher levels. In some cases, ery-
thropoiesis is so exuberant that masses of extramedullary erythro-
poietic tissue form in the chest, abdomen, or pelvis.
As described in the following section, massive bone marrow
expansion exerts numerous adverse effects on the growth, devel-
opment, and function of critical organ systems and creates the 
characteristic facies caused by maxillary marrow hyperplasia and
frontal bossing (Fig. 35-5). Hemolytic anemia results in massive
splenomegaly and high-output congestive heart failure. In untreated
cases, death occurs during the first 2 decades of life. Treatmentwith
red blood cell transfusions sufficient to maintain hemoglobin levels
above 9.0 to 10.0 g/dL improves oxygen delivery, suppresses the
excessive ineffective erythropoiesis, and prolongs life. Unfortunately,
as discussed in more detail later, complications of chronic transfu-
sion therapy, including iron overload, in the past usually proved to
be fatal before 30 years of age. The addition of iron chelation
therapy to regular transfusion therapy now prolongs survival and
improves the quality of life.
CLINICAL MANIFESTATIONS
Clinical Findings at Diagnosis
Protected by prenatal Hb F production, the infant with b-tha-
lassemia major is born free of significant anemia. Nevertheless, defi-
cient b-chain synthesis can be demonstrated at birth. Clinical
manifestations usually emerge during the second 6 months of life as
the consequences of defective b-globin synthesis on overall hemo-
globin production become more pronounced. The diagnosis is
almost always evident by 2 years of age.36 Pallor, irritability, growth
retardation, abdominal swelling due to enlargement of the liver and
spleen, and jaundice are the usual presenting features.37 Facial and
skeletal changes caused by bone marrow expansion develop later.
Clinical Findings in Untreated or Undertreated Patients
Untreated patients die in late infancy or early childhood as a con-
sequence of severe anemia. In a retrospective review from Italy, the
average survival of children with untreated thalassemia major was
less than 4 years; approximately 80% died in the first 5 years of life.38
Patients who receive transfusions sporadically may live somewhat
longer than untransfused patients, but their quality of life is
extremely poor as a result of both the chronic anemia and the inef-
fective erythropoiesis. The low hemoglobin level and massive
organomegaly are usually disabling, and the changes in the facial
bones are disfiguring. After 10 to 20 years of weakness, stunted
growth, and impaired activity, the undertransfused patients usually
succumb to congestive heart failure.
This disastrous symptom constellation, so prevalent in the past, is
now rare in North America and most industrialized countries.
Nonetheless, the clinical manifestations and complications of
untreated or undertreated b-thalassemia major illustrate the princi-
ples of the pathophysiology. Furthermore, these descriptions accu-
rately characterize the disease that is still prevalent in many parts of
the world (see box on Clinical Heterogeneity of Thalassemia).
Initial Laboratory Findings
The anemia of thalassemia major is characterized by severe hypo-
chromia and microcytosis. The hemoglobin level decreases progres-
sively during the first months of life. When the child becomes
symptomatic, the hemoglobin level may be as low as 3 to 4g/dL.
Red blood cell morphology is strikingly abnormal, with many micro-
cytes, bizarre poikilocytes, teardrop cells, and target cells (Fig. 
35-6). A characteristic finding is the presence of extraordinarily
hypochromic, often wrinkled and folded cells (leptocytes) contain-
ing irregular inclusion bodies of precipitated a-globin chains.
Nucleated red blood cells are frequently present. The reticulocyte
count is 2% to 8%, lower than would be expected in view of the
extreme erythroid hyperplasia and hemolysis. The low count reflects
the severity of intramedullary erythroblast destruction. The white
blood cell count is elevated. A moderate polymorphonuclear leuko-
cytosis and normal platelet count are typical unless hypersplenism
has developed. The bone marrow exhibits marked hypercellularity
caused by erythroid hyperplasia. The red blood cell precursors show
defective hemoglobinization and reduced amounts of cytoplasm.
The osmotic fragility is strikingly abnormal. The red blood cells
are so markedly resistant to hemolysis in hypotonic sodium chloride
solution that some are not entirely hemolyzed even in distilled water.
Figure 35-5 Thalassemic facies. See text for description. (From
Jurkiewicz MJ, Pearson HA, Furlow LT Jr: Reconstruction of the maxilla
in thalassemia. Ann N Y Acad Sci 165:437-442, 1969.)
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