Drogas Antivirais: Alvos e Estratégias

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Mecanismos de Defesa e Doença III 
 
MECANISMOS DE DEFESA E DOENÇA III GUSTAVO FIGUEIREDO 
 
Drogas Antimicrobianas – Antivirais 
Ciclo Viral 
Infecção da célula → Replicação. Todas as Etapas devem ser cumpridas! 
 Adsorção (adesão) → Depende da interação de componentes virais com 
determinada célula – Tropismo (Pré disposição). Ex: HIV-TCD4 / HBV-
Hepatócito. Sars-Cov-2 → Tropismo amplo, vários tipos celulares. 
 Penetração → Fusão de membrana, endocitose. Todo o vírus entra na célula 
(bacteriófago só o MG). 
 Desnudamento → Degradação do capsídeo por proteínas específicas. 
 Síntese Viral → Pool de materiais virais. 
 Montagem e Maturação → Mecanismo de organização não é certo ainda. 
 Liberação → Célula se mantém viva em vírus envelopados – brotamento. Em 
vírus não envelopados há o rompimento da MP – lesão direta e morte. 
 
 
INFECÇÕES VIRAIS 
Danos aos tecidos onde o vírus está alojado. 
Sintomas → Local onde há maior carga viral. 
Viroses → São as infecções mais comuns. Classificação de acordo com o ciclo de 
replicação. 
Infecções Virais Agudas 
Replicação rápida do vírus; 
Resolução e Eliminação rápida pelo hospedeiro (5-8 dias). 
Algumas infecções agudas autolimitadas podem levar a morte. 
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MECANISMOS DE DEFESA E DOENÇA III GUSTAVO FIGUEIREDO 
 
 
Sintomas → Acompanhamento com analgésico, antitérmico. Se a gravidade indicar 
risco de óbito, entra com droga para tentar diminuir a carga viral. 
Reinfecção → Falha na resposta de memória ou mutação (nova cepa). 
Poliomielite é aguda. Na fase sintomática a lesão é grande → Sequelas. 
Infecções Virais Persistentes (Crônica) 
Ocorre gradualmente - Sintomas após longo tempo (geralmente fatal) – Ex: HIV – 10 
anos. 
Carga viral detectável durante todo o tempo da infecção. 
Vírus consegue evadir do sistema imune. 
 
 
Infecções Virais Latentes 
Equilíbrio com o hospedeiro → Vírus de DNA. 
Imunossupressão → Reativação; 
“Latência” (sem detecção de carga viral). 
Infecção aguda, mas não elimina toda a carga viral, fica uma residual latente. 
Pode ser em recorrência ou em dois quadros distintos. 
Resposta Imune 
Sintomas 
Carga Viral 
Persistente com carga viral alta → Sente 
sintoma genérico após infecção → R. 
Imune consegue diminuir a carga viral, 
mas a carga viral volta a crescer, 
superando a Resposta Imune. 
Carga viral baixa → Multiplicação lenta, 
permanece um tempo latente (ciclo 
lisogênico) e após aumentar a carga 
viral os sintomas surgem. 
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MECANISMOS DE DEFESA E DOENÇA III GUSTAVO FIGUEIREDO 
 
 
 
Alvos Virais – Ação de Drogas 
Ruptura do Vírus 
 Viricidas – Uso tópico. Profilaxia, inibição, minimizar transmissão. 
Ciclo Viral – Agentes Virustáticos – Não conseguem inativar o vírus na célula humana, 
só inibir a multiplicação – pressão seletiva. 
 Adsorção 
 Penetração e Desnudamento 
 Síntese de RNA 
 Replicação do Genoma 
 Síntese Proteica 
 Maturação 
 Liberação 
Estimuladores de Resposta Imune 
Agente Antiviral IDEAL: 
 Penetrar na célula do hospedeiro 
 Amplo espectro de ação 
 Especificidade para enzimas e estruturas virais 
 Inibir por completo o ciclo viral 
 Não desenvolver resistência 
 Baixa toxicidade para o hospedeiro 
 Não interferir com a resposta imune 
A maioria das drogas interfere na célula hospedeira → TOXICAS! 
 Poucas drogas aprovadas para uso; 
Catapora → Período de Latência → 
Herpes-Zoster. 
A transmissão ocorre somente na forma 
ativa, não na forma latente. 
Definir se é recorrência ou distinta → 
Depende mais da interação e latência 
do vírus, do que com o SI. 
Herpes simples → Toda vez que a 
imunidade baixa, ela aparece. 
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MECANISMOS DE DEFESA E DOENÇA III GUSTAVO FIGUEIREDO 
 
 Número estrito de doenças virais são tratadas com medicamentos (HIV, 
hepatites crônicas, influenzas graves, herpevirus). 
Alvos: 
 Enzima virais ou Estruturas importantes para a replicação; 
 Antivirais tem mais especificidade por famílias de vírus (especificidade das 
enzimas); 
Material Genético Pequeno → Alta taxa de mutações → Resistência. 
As estratégias contra os vírus são mais difíceis → Vírus Não é célula e utiliza nossa 
maquinaria. 
Coquetéis – Combinações → Suprimir ao máximo a replicação viral. 
RUPTURA DO VÍRUS – VIRICIDAS – PROFILAXIA 
Vírus NÃO Envelopados 
 Ácido Cítrico (fórmulas tópicas); Fervura (aumentar temperatura). 
 Vírus susceptíveis: Rinovírus, norovírus, adenovírus, rotavírus. 
Vírus Envelopados 
 Dispersam ou rompem a membrana do envelope; 
 Desintegração da Membrana lipídica. 
 Álcool 70%, Detergentes, Nonoxynol-9 (usado em géis espermicidas). 
BLOQUEIO DA ADSORÇÃO 
Anticorpos Neutralizadores 
 Acs específicos recobrem o vírion; 
 Imunização passiva → Utiliza plasma de outro paciente, com anticorpos. 
 AC vai agir antes do vírus invadir a célula. 
 Após 2-3 semanas há a degradação dos Acs. Inviável logisticamente. 
Receptores antagonistas 
 Peptídeos ou análogos de carboidratos dos receptores da célula hospedeira 
(bloqueio competitivo); 
 Exemplos: Sulfato de Heparan, Sulfato de dextran. 
 Impede o encaixe do vírus no receptor utilizado para invasão da célula. 
BLOQUEIO DA PENETRAÇÃO 
Maraviroc 
 Bloqueia o CCR5. 
 Eficaz somente contra HIV; 
 HIV utiliza o CCR5 como co-receptor; 
 Ao bloquear o CCR5, não há o encaixe da espícula, importante para a entrada 
do vírus a célula. 
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Enfuvirtida (Fuzeon®) 
 Peptídeo T20 inibe a ação da proteína de fusão viral gp41, impedindo 
mudanças conformacionais necessárias para fusão das membranas; 
 Vírus susceptíveis: HIV-1. 
BLOQUEIO DO DESNUDAMENTO 
Aminas hidrofóbicas 
 O vírus induz endocitose e libera prótons para alterar o pH e romper o 
capsídeo. 
 Bloqueiam canal de H+ do vírus (proteína viral M2) e neutralizam o pH da 
vesícula endossômica inibindo a desencapsidação. 
 Exemplos: Amantadina, Rimantadina, Tromantadina; 
 Vírus susceptíveis: Influenza A e HSV (tromantadina). 
 Administração de 24 – 48h após início da infecção por 10 dias. 
 
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MECANISMOS DE DEFESA E DOENÇA III GUSTAVO FIGUEIREDO 
 
Compostos Metilisoxazólicos 
 Impede a descapsidação de vírus não envelopados – molécula se liga ao 
capsídeo e estabiliza as proteínas, impedindo a degradação; 
 Exemplos: Pleconaril, Disoxaril, Arildona; 
 Vírus susceptíveis: picornavirus (rinovírus, enterovirus, hepatite A). 
 Não é utilizado clinicamente, apenas experimental. 
 
INTERFERÊNCIA NA TRANSCRIÇÃO 
Não São 1ª escolha! Muita resistência e toxicidade. 
Guanidinas 
 Inibem a síntese de RNA por ligação à RNA polimerase do vírus (ligação à 
proteína 2C). 
 Vírus susceptíveis: picornavírus. 
Oligonucleotídeo anti-senso (RNA de interferência) 
 Fita de DNA complementar a mRNA se liga e Induz degradação do mRNA; 
 Exemplo: Fomiversen; 
 Indicação de uso: infecção por poxvírus e papilomavirus. 
INTERFERÊNCIA NA REPLICAÇÃO 
São mais usados. Inibem a replicação viral. 
Maior Seletividade: 
 DNA polimerase viral (em células infectadas a replicação é mais intensa); 
 Transcriptase Reversa (enzima viral exclusiva). 
Classes de Fármacos: 
 Análogos Nucleosídicos; 
 Análogos Não Nucleosídicos – Inibidores enzimáticos. 
Análogos de Nucleosídeos 
 Alteração de base, de açúcar ou ambos. Análogo é incorporado e interrompe 
o alongamento da molécula de DNA. 
INIBIDORES DA DNA POLIMERASE VIRAL (“percebem” menos as alterações no 
nucleosídeo que as enzimas da célula hospedeira). 
 Exemplos: Aciclovir, Penciclovir, Ribavirina*; Valaciclovir – maior meia vida, pró 
fármaco. 
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MECANISMOS DE DEFESA E DOENÇA III GUSTAVO FIGUEIREDO 
 
 Indicação:herpes e varicela-zoster (aciclovir), EBV e CMV (penciclovir); 
influenzas graves, febres emorrágicas, hepatite C (ribavirina). 
 
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA (INTR): impede a elongação da cadeia do 
DNA e a replicação. 
 Exemplos: Zidovudina (AZT), Abacavir, Lamivudina, Tenofovir; 
 Indicação: infecção pelo HIV, HBV (lamivudina). 
 Não consegue produzir o DNA a partir do RNA → Defeituoso. 
 
Não Análogos de Nucleosídeos – Inibidores Diretos 
Restrito uso hospitalar, uso controlado em poucos casos. 
INIBIDORES DA POLIMERASE: ligação direta ao sítio de ligação do pirofostato na 
enzima DNA polimerase viral, bloqueando a ligação dos nucleotídeos; 
 Exemplos: Foscarnet - Análogos do pirofosfato (PFA, PAA); 
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 Indicação: HSV, VZV, CMV e HIV; 
 Nefrotóxicos. 
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA (INNTR): se ligam diretamente à 
transcriptase reversa impedindo a transcrição reversa (formação de DNA); 
 Exemplos: Efavirez, Nevirapina, Delavirdina; 
 Indicação: infecção pelo HIV. 
 
INIBIÇÃO DA MATURAÇÃO 
Inibidores de Protease 
 Bloqueiam o sítio ativo da protease, impedindo a montagem e maturação dos 
vírions; 
 Exemplos: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir; 
 Indicação de uso: infecção pelo HIV*. 
Obs.: cada vírus possui um tipo específico de protease. As drogas existente foram 
geradas contra a protease do HIV. 
Não são usados em monoterapia. 
INIBIÇÃO DA LIBERAÇÃO 
Inibidores da Neuraminidase 
 Bloqueiam o sítio ativo da neuraminidase (análogos do ácido siálico), 
impedindo a liberação dos vírions; 
 Exemplo: Zanamivir (Relenza), Oseltamivir (Tamiflu); 
 Indicação de uso: infecções pelo vírus Influenza A e B. 
 
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MECANISMOS DE DEFESA E DOENÇA III GUSTAVO FIGUEIREDO 
 
Interage com o ácido siálico e quando quer sair, fica preso. Neuraminidase quebra 
essa interação da Hemaglutinina com ácido siálico. Oseltamivir bloqueia a 
neuraminidase. 
OUTROS ANTIVIRAIS 
Interferência Viral: Infecção por um vírus interfere na infecção subsequente por outro 
vírus (produção de citocinas pelo sistema imune – Intérferons Y). 
Interferons (α, β) 
 Não atuam sobre o vírus. ATUAM SOBRE A CÉLULA. 
 Estimula produção de proteínas antivirais em células não infectadas (vizinhas) 
(ou infectadas por vírus de ↓ virulência). 
 Ajuda em fases iniciais, mas tem efeitos colaterais. 
 
ESTIMULADORES DE RESPOSTA IMUNE 
Resposta Imune Antiviral → melhor estratégia de combate ao vírus. 
Estimuladores da resposta inata: se ligam à (toll-like) TLR e estimulam liberação de 
citocinas e ativação de células natural killer (NK); 
Estimuladores da resposta Adaptativa: indutores de interferons e Anticorpos 
específicos; 
 Exemplos: Imiquimod, Resiquimod, CpG, Ampligen; 
 Indicações: Tratamento de verrugas e infecções virais graves (gripe aviária, 
hepatite C). 
CpG → simula Pamp do vírus → Ativa receptor Toll. 
COMBINAÇÃO DE ANTIVIRAIS 
Combater a resistência aos medicamentos que se desenvolvem muito rapidamente. 
TARV. 
 
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TBL 
1. Sobre fármacos antivirais, julgue as proposições abaixo: 
I. A toxicidade seletiva para os vírus é muito difícil de ser obtida. 
II. Os fármacos que controlam o crescimento de vírus frequentemente 
também afetam as células hospedeiras. 
III. Apenas os fármacos que afetam as vias virais envolvidas na replicação dos 
componentes estruturais são úteis. 
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MECANISMOS DE DEFESA E DOENÇA III GUSTAVO FIGUEIREDO 
 
Assinale a alternativa correta: 
a) Apenas I está correta 
b) Apenas II está correta 
c) I e II estão corretas 
d) I e III estão corretas 
e) I, II e III estão corretas 
2. Em relação aos fármacos que bloqueiam a etapa inicial da infecção viral – 
adsorção, em quais estratégias farmacológicas são baseadas? 
a) Anticorpos neutralizantes e análogos dos receptores da célula hospedeira. 
b) Anticorpos monoclonais e análogos de nucleosídeos. 
c) Análogos de nucleosídeos e análogos dos receptores da célula hospedeira. 
d) Anticorpos neutralizantes e bloqueadores de endocitose. 
e) Análogos de nucleosídeos e inibidor de transcriptase reversa. 
3. Sobre as drogas que bloqueiam a penetração e o desnudamento, relacione as 
colunas abaixo: 
 
a) I-a; II-b; III-c 
b) I-a; II-c; III-b 
c) I-b; II-a; III-b 
d) I-b; II-c; III-a 
e) I-c; II-b; III-a 
4. Observe a figura abaixo: 
 
Um determinada classe de antivirais age sob esse mecanismo e tem sido indicado 
para tratamento de papilomavírus. Assinale a alternativa que indica o mecanismo de 
ação: 
a) Interferência de replicação 
b) Interferência de transcrição 
c) Impedimento de montagem 
d) Geração de proteínas mutadas 
e) Impedimento de liberação 
5. Em relação às drogas que interferem na replicação viral, avalie as proposições 
abaixo: 
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I. Apresentam maior seletividade em famílias virais que apresentam suas 
próprias enzimas de replicação (ex: DNA polimerase própria, transcriptase 
reversa); 
II. Todos são análogos de nucleosídeos; 
III. São amplamente utilizados na TAARV e podem ser empregados no tratamento 
de herpes. 
Assinale a alternativa correta: 
a) Apenas I está correta 
b) Apenas II está correta 
c) I e II estão corretas 
d) I e III estão corretas 
e) Todas estão corretas 
6. Os análogos de nucleosídeos interferem na síntese de DNA viral por atuar na DNA 
polimerase viral e também na transcriptase reversa. Já os análogos não-
nucleosídeos funcionam como inibidores competitivos dessas enzimas. 
I. Aciclovir, Penciclovir, Ribavirina são exemplo de inibidores de polimerase 
viral, sendo indicado no tratamento de herpes, influenzas graves e alguns 
casos de hepatite 
II. Azidotimidina(AZT), Abacavir, Lamivudina, Tenofulfir são exemplo de 
inibidores de transcriptase reversa, sendo indicado no tratamento de HIV. 
III. Análogos do pirofosfato (PFA, PAA) são exemplo de inibidores de polimerase 
viral, e podem ser usados no tratamento do HIV. 
IV. Efavirez, Nevirapina, Delavirdina são exemplo de inibidores de transcriptase 
reversa, sendo indicado no tratamento de HIV. 
Sobre essa classe de drogas, assinale a alternativa as alternativas corretas: 
a) Apenas I e II estão corretas 
b) Apenas III e IV estão corretas 
c) Apenas I e III estão corretas 
d) Apenas II e IV estão corretas 
e) Todas estão corretas 
7. A produção de partículas virais infecciosas requer um importante grupo de 
enzimas, chamadas de proteases, pois a replicação viral requer a clivagem 
enzimática de precursores proteicos. Sobre os inibidores de protease, assinale a 
alternativa correta: 
a) Saquinavir, Indinavir, Ritonavir e Aciclovir são exemplos dessa classe. 
b) Os inibidores de protease servem para o tratamento de diversas doenças 
virais, inclusive o HIV. 
c) Elas agem como inibidores competitivos de enzimas responsáveis pela 
montagem e maturação dos vírions. 
d) Elas inibem a liberação dos vírions, por impedir a fusão da membrana. 
e) Interferem na síntese de proteínas dos vírus, impedindo a montagem e 
maturação. 
8. Zanamivir (Relenza), Oseltamivir (Tamiflu) são inibidores de liberação dos vírions 
e ficaram bastante conhecidos por sua indicação nos casos de infecções pelo vírus 
Influenza A e B. Assinale a alternativa que apresenta o mecanismo de ação dessa 
classe de medicamentos: 
 Mecanismos de Defesa e Doença III 
 
MECANISMOS DE DEFESA E DOENÇA III GUSTAVO FIGUEIREDO 
 
a) Bloqueiam o sítio ativo da neuraminidase, impedindo a liberação dos vírions. 
b) Elas inibem a liberação dos vírions, por impedir a fusão da membrana. 
c) Inibem a protease impedindo a montagem eliberação do vírus. 
d) Impedem o envio das espículas virais para a membrana plasmática. 
e) Ligam-se as vesículas endocíticas, impedindo sua fusão com a membrana 
plasmática. 
9. Como mecanismo inato, células infectadas por vírus produzem citocinas que 
agem de maneira parácrina “alertando” as células vizinhas de sua recente 
infecção. Com isso, as células ativadas por essas citocinas produzem proteínas 
antivirais que, em geral, impedem a síntese viral em seu interior. Qual é essa 
citocina? 
a) Interleucina a/b (IL- a/b) 
b) Interleucina g (IL- g) 
c) Interferon a/b (IFN- a/b) 
d) Interferon g (IFN- g) 
e) Fator de Necrose Tumoral a (TNF-a) 
10. Considerando a extensão das infecções virais, existem relativamente poucos 
agentes quimioterápicos antivirais eficazes. Por que tais agentes não são utilizados 
no tratamento de doenças virais comuns, como os resfriados? 
I. A ação dos antivirais geralmente é específica para as enzimas de cada família 
viral, o que os tornam ineficazes para outras classes de vírus; 
II. Muitas doenças virais são consideradas autolimitadas e portanto, não 
necessitam de tratamento medicamentoso; 
III. A taxa de mutação viral é alta, o que eleva a taxa de resistência aos fármacos 
existentes, sendo importante controlar seu uso em casos que sejam realmente 
necessários. 
Sobre essas proposições assinale a alternativa verdadeira: 
a) Apenas I está correta 
b) Apenas II está correta 
c) I e II estão corretas 
d) II e III estão corretas 
e) Todas estão corretas