Ativação dos linfócitos T

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Aula 1 imunologia| ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
INTRODUÇÃO 
 O processo de ativação inicia pela apresentação do 
antígeno ao linfócito 
 Os linfócitos são células da resposta imune adaptativa, o 
que significa dizer que possuem alta especificidade 
 Cosetimuladores são fundamentais nesse processo 
 A ativação depende: reconhecimento do antígeno + 
coestimulação + citocinas 
 
ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T naive E EFETORAS PELO 
ANTÍGENO 
 Os antígenos transportados pelas células dendríticas para 
os linfonodos são reconhecidos pelos linfócitos T naive 
que recirculam através desses linfonodos 
 As células T ativadas se diferenciam em células efetoras, 
as quais podem permanecer nos órgãos linfoides para 
auxiliar os linfócitos B 
 Ou migrar para os locais de infecção, onde as células 
efetoras são novamente ativadas por antígenos e 
executam suas várias funções, como a ativação de 
macrófagos. 
 
Sinais para a ativação dos linfócitos T 
 Reconhecimento pelo antígeno: primeiro sinal para 
ativação do linfócito 
 Coestimulação: segundo sinal da ativação do linfócito T, 
moléculas essenciais, sem elas as células T morrem por 
apoptose 
PAPEL DA COESTIMULAÇÃO NA ATIVAÇÃO DA CÉLULA T 
 A proliferação e diferenciação de células T imaturas 
requerem sinais fornecidos por moléculas nas APCs, 
denominadas coestimuladores (moléculas), além dos sinais 
induzidos por antígenos 
 As moléculas coestimulatórias B7 são expressas em APCs 
– células dendríticas, macrófagos e linfócitos B 
 Família B7: B7-1 e B1-2 (glicoproteínas) 
 Seus receptores, que são de superfície e são expressos 
pelas células T são os CD28 
 
 As APCs em repouso são incapazes de expressar 
coestimuladores 
 Microoranismos + APCs = expressão de coestimuladores 
(B7), que se ligam ao CD28, ativando os linfócitos T 
 As APCs também produzem citocinas, tais como IL-12, 
que estimula a diferenciação de células T imaturas em 
efetoras 
 A expressão de B7 é aumentada por produtos 
microbianos e durante respostas imunes inatas, garantindo 
que os linfócitos T sendo ativados somente quando 
necessário 
 B7 é expressa especialmente pelas APCs 
A ligação B7/CD28 tem 3 funções principais: 
 1ª: Liberar proteínas anti-apoptóticas 
 2ª: Aumentar a expressão de IL-2. (atenção: as funções 1 
e 2 carretam a EXPANSÃO CLONAL) 
 3ª: 2ª SINAL acarreta a expressão de CD40L 
(coestimuladores), se ligarão a molécula de CD40 
(presentes na superfície das APCs). CD40L/CD40 
potencializará a expressão de B7 (ficando ainda + 
potente), além de liberar a IL-12 
 
EQUILÍBRIO ENTRE A LIGAÇÃO DE RECEPTORES DE 
ATIVAÇÃO E INIBIÇÃO DA FAMÍLIA CD28 
 Ativação (Receptores estimuladores CD28, por exemplo): 
As células T CD4+ ativadas aumentam a expressão de 
coestimuladores B7 nas APCs por via de sinalização 
dependente de CD40, tornando-se mais potentes = alça 
de feedback positivo 
 Outro exemplo de receptor coestimulador é o ICOS (seu 
ligante: ICOS-L) 
 Inibição: Através dos receptores inibitórios: 
 CTLA4 (antígeno 4 do linfócito T citotóxico) 
 PD-1 (morte programada 1) 
 Esse equilíbrio é importante pois controla a magnitude das 
respostas imunes e impede que ocorrem manifestações 
autoimunes 
Receptores inibitórios 
 Atuam para limitar a resposta imune 
 O CTLA-4 é um receptor de alta afinidade para B7 e foi 
postulado que se encontra acoplado quando os níveis de 
B7 nas APCs são baixos – inibidor competitivo de CD28 
 O CD28 possui uma afinidade 20 a 50 vezes menor para 
o B7 e pode ser acoplado quando os níveis B7 são 
relativamente elevados 
 PD-1 (morte programada 1): libera sinais de inibição que 
bloqueiam a sinalização pelo antígeno e por CD28 
 
Outras vias coestimulatórias – CD40/CD40L 
 O ligante de CD40 (CD40L) é uma proteína de 
membrana da superfamília do TNF expresso 
principalmente nas células T ativadas 
 CD40 é um membro da superfamília do TNFR expresso 
em células B, macrófagos e células dendríticas 
 Ou seja, o CD40 pode ser dito como uma espécie de 
citocina produzida pelas APCs 
 E o CD40L é uma espécie de receptor para o CD40, 
que está expresso nas células T auxiliares ativadas 
 A interação entre o CD40 e O CD40L potencializa as 
ações das células T 
 A interação de CD40L nas células T com o CD40 nas 
APCs amplifica as respostas das células T pela ativação 
das APCs 
 O ligante de CD40 (CD40L) é uma proteína de 
membrana da superfamília do TNF expresso 
principalmente nas células T ativadas 
 CD40 é um membro da superfamília do TNFR expresso 
em células B, macrófagos e células dendríticas 
Funções: 
 Ativação de macrófagos na imunidade mediada por 
células 
 Ativação de linfócitos B nas respostas imunes humorais 
 Amplifica indiretamente as células T, deixando-as mais 
potentes 
 
Uso na imunoterapia 
 Os anticorpos que bloqueiam os receptores inibitórios 
CTLA-4 e PD-1 foram aprovados ou estão em ensaios 
clínicos para a imunoterapia de tumores; eles funcionam 
por meio da remoção dos “freios” sobre a ativação das 
células T e do no tumor individual para montar uma 
resposta imune antitumoral mais efetiva 
Respostas funcionais dos linfócitos T 
 
Alterações nas moléculas de superfície durante a 
ativação da célula T 
 
 Após o início da ativação pelo reconhecimento do 
antígeno e a ligação do coestimulador, ocorrem 
alterações características na expressão de várias 
moléculas de superfície nas células T, que são mais bem 
definidas em células CD4+ auxiliares 
 A interleucina-2 (IL-2) é um fator de crescimento, 
sobrevivência e diferenciação de linfócitos T, que 
desempenha um papel importante na indução de 
respostas das células T e no controle das respostas 
imunes 
 
Expansão clonal 
 
 A proliferação de células T em resposta ao 
reconhecimento do antígeno é mediada por uma 
combinação de sinais a partir do receptor do antígeno, 
coestimuladores e fatores de crescimento autócrinos, 
principalmente a IL-2 
 O resultado dessa proliferação é um aumento no 
tamanho dos clones específicos para o antígeno, 
conhecido como expansão clonal, que gera um grande 
número de células necessárias para eliminar o antígeno a 
partir de um pequeno conjunto (pool) de linfócitos 
imaturos específicos para o antígeno 
 
 
Declínio das respostas da célula T 
 
 À medida que o antígeno é eliminado e a resposta imune 
inata associada à exposição a antígenos diminui, os sinais 
que normalmente mantinham os linfócitos ativados vivos 
e proliferando não estão mais ativos 
 
DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS CÉLULAS T CD4+ 
EFETORAS 
 
Imunidade mediada por células 
 
 As funções das células T CD4+ efetoras são recrutar e 
ativar os fagócitos (macrófagos e neutrófilos) e outros 
leucócitos que destroem os microrganismos intracelulares 
e alguns extracelulares e ajudam os linfócitos B a produzir 
anticorpos 
 Os linfócitos T CD4+ são essenciais para a eliminação 
mediada por fagócitos de microrganismos, enquanto as 
células efetoras CD8+ são responsáveis pela erradicação 
dos microrganismos, normalmente dos vírus, que 
infectam e se replicam dentro de todas as células, 
incluindo as células não fagocíticas. 
 
Imunidade adaptativa = imunidade humoral + 
imunidade celular 
 
 A IMUNIDADE CELULAR é o tipo de defesa do 
hospedeiro que é mediada por linfócitos T e que serve 
como um mecanismo de defesa contra microrganismos 
intracelulares e fagocitado 
 Pode ser transmitida de indivíduos imunizados aos 
indivíduos imaturos através de células T e não por 
anticorpos 
 
Subgrupos de células T CD4+ efetoras 
 
 Três grandes subgrupos de células T CD4+ efetoras, 
chamadas de TH1, TH2 e TH17 (células T 
helper/auxiliares), funcionam na defesa do hospedeiro 
contra diferentes tipos de agentes patogênicos 
infecciosos e estão envolvidas em diferentes tipos de 
lesões de tecidos em doenças imunológicas 
 4º subgrupo: Células T auxiliares foliculares (são um 
população distinta), elas não são efetoras, em vez disso, 
a sua função é controlar asreações autoimunes e 
antígenos estranhos 
 É possível que as mesmas células CD4+ produzam 
respostas diferentes por conta da expressão de 
diferentes citocinas 
 Isso provoca reações bastante diferentes e estão 
envolvidas na defesa do hospedeiro contra vários 
microrganismos, assim como em tipos distintos de 
doenças imunológicas 
 A assinatura das citocinas produzidas pelos principais 
subgrupos de células T CD4+ são IFN-gama para as 
células TH1; IL-4, IL-5 e IL-13 para células TH2; e IL-17 e 
IL-22 para as células TH17 
 
Subgrupo Th1 
 
 É induzido por microrganismos que são ingeridos por 
fagócitos e os ativam 
 É a principal população de células T efetoras na defesa 
do hospedeiro mediada por fagócitos, a reação central da 
imunidade mediada por células 
 Desenvolvimento: Th1 é impulsionada principalmente pelas 
citocinas IL-12 e IFN-gama e ocorre em resposta a 
microrganismos que ativam as células dendríticas, 
macrófagos e células NK. Outras citocinas como IL-2 , IL-
18 e os interferons de tipo I tb promovem o 
desenvolvimento do subgrupo Th1 
 A principal função é ativar macrófagos para ingerir e 
destruir microrganismos. 
 
Subgrupo Th2 
 
 Função: Estimular reações que servem para erradicar 
infecções por helmintos mediadas por IgE, mastócitos e 
eosinófilos 
 O subgrupo Th2 é um mediador da defesa independente 
de fagócitos, em que os eosinófilos e mastócitos possuem 
papéis centrais 
 A diferenciação em Th2 é estimulada pela citocina IL-4 e 
ocorre em resposta a helmintos e alérgenos. 
 Os helmintos e alérgenos causam a estimulação crônica 
das células T, muitas vezes sem as fortes respostas 
imunológicas inatas que são necessárias para a 
diferenciação de Th1 
 Assim, as células Th2 podem se desenvolver em resposta 
a microrganismos e antígenos que causam estimulação 
persistente ou repetida das células T sem muita 
inflamação ou a produção de citocinas pró-inflamatórias 
que direcionam as respostas Th1 e Th17 
 São a principal fonte de IL-4 na resposta imunológica a 
antígeno proteicos 
 Mas antes da Th2 ser originada, este IL-4 provem de 
mastócitos/eosinófilos ou até mesmo dos próprios 
antígenos em pequena quantidade, que acarretam sua 
ativiação inicial 
 
Subgrupo Th17 
 
 O subgrupo Th17 esta principalmente envolvido no 
recrutamento de leucócitos e na indução da inflamação. 
Estas reações são críticas para destruir as bactérias 
extracelulares e fungos 
 O desenvolvimento das células Th17 é estimulado pelas 
citocinas próinflamatórias produzidas em resposta às 
bactérias e fungos 
 Várias bactérias e fungos agem sobre as células 
dendríticas e estimulam a produção de citocinas, incluindo 
a IL-6, IL-1, e IL-23, as quais promovem a diferenciação 
de células T CD4+ para o subgrupo TH17 
 
DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS CÉLULAS TCD8+ 
EFETORAS/LINFÓCITOS T CCITOTÓXICOS 
 
 A ativação de células T CD8+ imaturas é dependente de 
uma via específica de apresentação de antígeno em um 
subconjunto especializado de células dendríticas e pode 
também exigir auxílio das células T CD4+ 
 A ativação completa de células T CD8+ imaturas e sua 
diferenciação em CTLs funcionais e células de memória 
podem requerer a participação de células CD4+ auxiliares 
 As células T auxiliares são ativadas pelos antígenos 
apresentados em moléculas MHC de classe II e por 
coestimuladores B7 expressos em células dendríticas 
 Citocinas envolvidas nesse processo: IL-2, IL-5, IL-21 e 
TNF 1 
 As células T auxiliares podem secretar citocinas que 
estimulam a diferenciação das células T CD8+ 
 Células T auxiliares ativadas expressam o ligante CD40 
(CD40L), o qual pode ligar-se a CD40 nas células 
dendríticas carregadas com antígenos. Esta interação 
ativa as APCs para torná-las mais eficientes para estimular 
a diferenciação de células T CD8+, em parte, induzindo a 
expressão dos coestimuladores. Este processo tem sido 
denominado licenciamento das APCs 
Funções efetoras dos linfócitos CD8+citotóxicos 
 
Mecanismo de citotoxicidade mediada por CTLs 
 A morte mediada por CTLs envolve o reconhecimento 
específico de células- alvo e a liberação de proteínas que 
induzem a morte celular 
 Os CTLs matam alvos que expressam antígeno associado 
à MHC I de mesma classe que desencadeou a 
diferenciação das Células T CD8+ 
 
Produção de citocinas pelas células T CD8+ efetoras 
 
 Produzem TNF gama, que ativa os macrófagos 
 CTLs são importantes mediadores da imunidade contra 
tumores e na rejeição de transplantes de órgãos 
 
EM SÍNTESE 
 
 As células T do subtipo CD8+ se proliferam e diferenciam 
em linfócitos T citotóxicos (CTLs) 
 Esta diferenciação requer o reconhecimentos do 
antígeno apresentado pelas células dendríticas, sinais de 
células T CD4+ auxiliares e, às vezes coestimulação e 
citocinas 
 Os CTLs CD8+ matam células que expressam os 
peptídeos citossólicos (EXTRACELUAR) que são 
apresentados em associação com moléculas MHC classe 
I 
 A morte mediada por CTLs é mediada por exocitose de 
grânulos, que liberam granzima e perforina.