SÍNDROME METABÓLICA

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Joëlle Moreira - Medicina UFPE
Endocrinologia
SÍNDROME METABÓLICA
É a junção de comorbidades clínicas que têm grande potencial de complicações cardiovasculares e, juntos, são ainda mais preocupantes. Assim, a síndrome é definida pela presença de pelo menos 3 dos seguintes:
1. Pressão arterial: ≥ 130 x 85 mmHg
2. Triglicerídeos: ≥ 150 mg/dl
3. HDL: H < 40 mg/dl; M < 50 mg/dl
4. Circunferência abdominal: H > 102 cm; M > 88 cm
5. Glicemia de jejum: ≥ 100 mg/dl
Todas essas giram em torno de uma problemática: a resistência à insulina.
HIPERTENSÃO ARTERIAL: .
A HAS pode ser diagnosticada se houver a presença de um desses:
· Média da PA em 2 ou mais consultas ≥ 140x90 mmHg (ou 130x80 mmHg nos EUA).
· PA ≥ 180 x 110 mmHg
· ⇡PA + lesão de órgão-alvo (LOA) 
· MAPA:
· 24h: média ≥ 130x80 mmHg
· Vigília: média ≥ 135x85 mmHg
· Sono: média ≥ 120x70 mmHg
· MRPA (residencial): média ≥ 130x80 mmHg
HAS do jaleco branco: MAPA normal, porém com aumento da PA no consultório.
HAS mascarada: MAPA aumentado, porém com diminuição da PA no consultório.
CLASSIFICAÇÃO:
	BRASIL
	PAS
	PAD
	Ótima
	<120
	<80
	Normal
	<130
	<85
	Pré-HAS
	<140
	<90
	HAS estágio 1
	≥140 
	≥90 
	HAS estágio 2
	≥160
	≥100 
	HAS estágio 3
	≥180 
	≥110 
	HA sistólica isolada
	≥140 
	<90
	EUA
	PAS
	PAD
	Normal
	<120
	<80
	Elevada
	<130
	<80
	HAS estágio 1
	≥130
	≥80 
	HAS estágio 2
	≥140 
	≥90 
EUA:
· Não tem PA "ótima"
· "Normal" da brasileira é a sua "elevada"
· HAS se PA ≥ 130x80 mmHg 
· Sem E3
QUADRO CLÍNICO:
Geralmente assintomático! Muitas vezes só é diagnosticada pela presença de LOA (vascular ou por sobrecarga):
· Cardiopatia (IAM, ICC…)
· AVE, demência
· Aorta, arteriopatia
· Rim (nefroesclerose)
· Retinopatia
	Nefroesclerose hipertensiva
Benigna (crônica):
⇡PA lenta ⤍ modificação lenta da estrutura renal 
· Arterioloesclerose hialina
· Hipertrofia da camada média
Maligna (aguda):
Crise hipertensiva aguda ⤍ adaptação renal rápida (anárquico)
· Arteriolosclerose hiperplásica ("bulbo de cebola")
· Necrose fibrinóide
	Retinopatia hipertensiva
Classificação KWB:
Imagem 1:
I - Estreitamento arteriolar (seta branca)
II - Cruzamento AV patológico (seta preta)
Imagem 2:
III - Hemorragia/exsudato (seta preta)
IV - Papiledema
Estreitamento ⤍ cruzamento ⤍ hemorragia ⤍ papiledema.
EXAMES DE ROTINA:
Devemos solicitar exames para avaliação de LOA ou de HAS secundária (segundo Diretriz Brasileira):
1. Análise de urina
2. K+
3. Creatinina plasmática - avaliar taxa de filtração glomerular
4. Glicemia de jejum e HbA1c
5. Colesterol total, HDL-colesterol e triglicerídeos
6. Ácido úrico
7. ECG
TRATAMENTO:
Alvos pressóricos:
· < 140x90 mmHg população geral
· <130x90 mmHg em pacientes de alto risco (DM, SM ou LOA)/diretriz americana.
· <160x90 mmHg paciente idoso frágil 
	Plano terapêutico
	Classificação
	Terapia
	Todos
	Intervenção no estilo de vida (IEV) - ⇣peso, dieta DASH, atividade física (30min/dia), ⇣sódio (<2g) 
	HAS E1 sem fator de risco
Pré-HAS de alto risco
Idoso frágil ou > 80 anos
	Pode tentar IEV por 3 meses antes de tto medicamentoso (exceto idoso frágil)
1 droga
	HAS E1 com fator de risco
HAS E2-3
	2 drogas
Não pode: IECA + BRA-II
	Anti-hipertensivos de primeira linha
	Medicamentos
	Indicações
	Efeitos adversos
	IECA ("pril")
BRA-II ("sartan")
Inibem o sistema renina-angiotensina
São nefroprotetoras
	Jovens, brancos
Doença renal, IC, IAM
	IRA, ⇡K: não usar se Cr> 3*; K >5,5 ou estenose bilateral da artéria renal 
* contraindicação relativa - se conseguirmos fazer um acompanhamento frequente, podemos usar
IECA: tosse (⇡bradicinina) angioedema - troca por BRA
	Tiazídico
(clortalidona, hidroclorotiazida)
Ação vasodilatadora
⇣excreção urinária de cálcio 
	Negro, idoso
Osteoporose
	4 hipo: volemia, Na, K e Mg
3 hiper: glicemia, lipidemia, uricemia (não usar se histórico de gota)
	Bloqueadores dos canais de cálcio
(vasodilatadores: "dipinas")
(cardioseletivos: diltiazem, verapamil)
	Negro, idoso
Arteriopatia periférica, fibrilação atrial
	Cefaleia, edema, bradiarritmia, IC
Melhor combinação: IECA + BCC
Drogas de segunda linha:
· Betabloqueadores: usar se IC, enxaqueca
· Alisquireno
· Metildopa, hidralazina: usar em gestante
· Prazosin: usar se HPB
· Clonidina: usar se urgência
HIPERTENSÃO RESISTENTE:
É a PA não controlada com 3 drogas (incluindo diuréticos), em doses otimizadas (máxima).
1. Descartar: pseudo-resistência: ⇣adesão, jaleco branco e medição errada
2. HAS secundária (5-10%): paciente típico ⤍ idade < 30 ou > 50 anos; grave; LOA 
a. Nefropatia - ⇡creatinina, proteinúria 
b. Apneia do sono - ronco, sonolência
c. Feocromocitoma - cefaleia, sudorese, palpitação
d. Hiperaldosteronismo (subdiagnosticada - 22% da HAS secundária) - hipocalemia
e. Coarctação da aorta - Jovem, ⇣ pulso femoral
4a droga adicionada: espironolactona - ⇣ aldosterona
Hiperaldosteronismo 
Sistema renina-angiotensina-aldosterona:
Renina ⤍ angiotensina I (ECA) ⤍ angiotensina II ⤍ aldosterona (córtex adrenal)
Hiperaldosteronismo
· Hiperaldo primário: Adenoma, hiperplasia
· ⇡aldosterona ⤍ ⇣ renina + ⇣angiotensina. I e II 
· Relação A/R > 30
· TTO: ressecção cirúrgica, antagonistas da aldosterona
· Hiperaldo secundário: Estenose da artéria renal
· ⇡aldosterona ⤍ ⇡ renina + ⇡angiotensina. I e II 
· Relação A/R < 30
· TTO: IECA ou BRA
CRISE HIPERTENSIVA:
O nosso organismo tem um sistema de proteção contra o excesso de PA. Se a pressão aumenta muito, os vasos sanguíneos vão se contraindo para que o fluxo sanguíneo não aumente muito e se mantenha estável. Apesar disso, chega uma hora a pressão aumenta tanto que esse equilíbrio se rompe, fazendo com que o paciente perca o mecanismo de autorregulação do fluxo sanguíneo. É a partir disso que temos uma crise hipertensiva. 
Em resumo, ela é descrita como um aumento súbito e expressivo da PA, geralmente ≥ 180 x 120 mmHg.
Emergência hipertensiva:
Lesão aguda de órgão-alvo: encefalopatia, IAM, edema agudo, etc.
Conduta: Reduzir imediatamente a PA (NÃO normalizar!!)
· ⇣20-25% da PA na 1a hora 
· Drogas IV: nitroprussiato, nitroglicerina (IAM), beta-bloqueador.
Urgência hipertensiva:
Sem lesão aguda: crise adrenérgica, epistaxe, pré-operatório, etc.
Conduta: 
· PA 160x100 em 24-48h
· Drogas VO: captopril, furosemida, clonidina
Exceções:
· Dissecção aórtica ou AVEh: normalizar PA.
· Betabloqueador IV +/- nitroprussiato de sódio (se não melhorar)
· Cirurgia se acometer aorta ascendente
· AVEi: reduzir se PA 220x120 ou 185x110 (trombolítico).
· Pseudocrise (sem sintomas e exames normais): deixar de observação, ansiolíticos (benzo) ou analgesia (dipirona).
⇒ Sempre que temos quadro que associa acometimento gastrointestinal com neurológico, temos que pensar em intoxicação. 
· O nitroprussiato pode causar esse quadro: metabólitos - cianeto e/ou tiocianato. Risco maior: uso > 48h, dose elevada, disfunção hepática/renal.
· TTO: 
· Reduzir/suspender nitroprussiato; 
· Antídoto - hidroxicobalamina (vitamina B12)
· Nitrito ou tiosulfato de sódio ou hemodiálise
DISLIPIDEMIA: .
Define os distúrbios dos lipídios no sangue (HDL, LDL, triglicerídeos).
CLASSIFICAÇÃO:
Primária: 
· Decorre de defeitos genéticos que causem defeito na metabolização dos lipídios 
· Normalmente se apresenta em mais jovens 
· São mais agressivas e mais difíceis de tratar 
· Apresenta depósito de lipídios formando xantomas tendinosos (tendão abaulado), calcificação acinzentada no arco corneano, xantelasma (palpebral), xantoma tuberoeruptivo, xantoma eruptivo e xantoma palma
Secundária:
	Droga
	Efeito
	Diuréticos e betabloqueadores
	⇡TGL + ⇣ HDL 
	Estrogênios orais
	⇡TGL + ⇣LDL 
	Progestágenos
	⇡TGL + ⇣HDL 
	Anabolizantes
	⇡CT + ⇣HDL 
	Corticóides
	⇡TGL + ⇡CT + ⇡HDL 
	Tamoxifeno
	⇡TGL 
	Inibidor de protease
	⇡TGL + ⇡LDL + ⇣HDL 
	Isotretinoina - roacutan
	⇡TGL + ⇣HDL 
	Efeito
	Doença
	⇡Colesterol 
	Hipotireoidismo, hepatite crônica, colestase, sd. nefrótica e anorexia
	⇡TGLObesidade, DM, HIV, etilismo, excesso de carboidratos, uremia, estrogênio, sedentarismo, acromegalia, cushing, gestação, hipotireoidismo
	⇣HDL 
	Tabagismo, hepatite C, DM, HIV, anabolizantes, obesidade, sedentarismo
Laboratorialmente, as dislipidemias podem ser classificadas de acordo com a Sociedade Brasileira de Cardiologia (2017) em:
· Hipercolesterolemia isolada: aumento isolado do LDL-c (≥ 160 mg/dL);
· Hipertrigliceridemia isolada: aumento isolado dos triglicérides (≥ 150 mg/dL ou ≥ 175 mg/dL, em jejum);
· Hiperlipidemia mista: aumento do LDL-c e dos triglicérides;
· HDL-c baixo: há redução do HDL-C (em homens < 40 mg/dL e mulheres < 50 mg/dL).
RASTREAMENTO:
Pedir lipidograma se:
· ​​Doença arterial coronariana ou doença vascular aterosclerótica 
· Alto risco: HAS, DM, obesidade
· História familiar positiva 
· Estigmas de dislipidemia 
· Pancreatite 
· Medicamentos: TRH ou Roacutan 
Se não se enquadrar nos critérios acima, solicitar a partir dos 20 anos e a cada 5 ano
TRATAMENTO:
	
	Alvo
	Terapia
	Triglicerídeo
	<150
Sem jejum: <175
	Dieta + atividade física
≥ 500 - fibratos
	HDL-colesterol
	>40
	Ácido nicotínico - sem recomendação
	LDL-colesterol
	Dependente do risco CV
	Estatinas
Ezetimiba/ inibidores do PCSK9
Dosar o LDL diretamente é caro. Por isso, podemos lançar mão da Fórmula de Friedewald:
	Abordagem do LDL-c
	Terapia de alta intensidade
(⇣LDL ≥ 50%)
	Terapia de moderada intensidade
(⇣LDL 30-49%) 
	Atorvastatina 40-80 mg
Rosuvastatina 20-40 mg
	Atorvastatina 10-20 mg
Sinvastatina 20-40 mg
	Indicações
Doença ateosclerótica (IAM, AVE, doença arterial periférica) ⤍ Alvo - risco muito alto: LDL < 50 mg/dl
LDL ≥ 190 mg/dl
Escore de risco ≥ 20%
⤍ Alvo - risco alto: LDL < 70 mg/dl
	Indicações
LDL 70-189 + DM ou fatores potencializadores de risco (SM, LOA, ITB < 0,9, ⇡PCR-us, escore Ca+) 
⤍ Alvo - risco alto: LDL < 70 
Apenas DM 
⤍ Alvo - risco intermediário: LDL <100
Tempo de uso indefinido, mas reavaliar em 4-12 semanas.
MUDANÇA NO ESTILO DE VIDA:
· Cessação do tabagismo e álcool
· Exercício físico: aeróbico 30min 4-6x/semana (200kcal/dia); fortalecimento muscular
· ​​Dieta do mediterrâneo (oleaginosas, frutas, verduras, um pouco de vinho, azeites bons) é a com mais benefícios para dislipidemia: ação antioxidante com diminuição do LDL
Indicações:
· Baixo risco: insistir em MEV por 6 meses 
· Risco moderado: insistir em MEV por 3 meses 
· Alto risco: MEV + medicamento
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO:
Estatinas (inibidores da HMG-COA redutase)
· Drogas de primeira escolha para a hipercolesterolemia ⤍ monoterapia. 
· Ação: ⇣LDL-c, efeito antiaterosclerótico (são drogas “estabilizadoras do endotélio” ⤍ efeitos pleiotrópicos ⤍ ação anti-inflamatória nas placas de ateroma), diminui inflamação e oxidação Lp, antitrombótico.
Inibidores da absorção intestinal de colesterol
· Ezetimibe/Vytorin (opção secundária): ⇣ LDL de 10 a 25% e quando associado a estatina diminui em + de 25%.
· Na dose de 10 mg, o ezetimibe diminui em até 50% a absorção intestinal do colesterol, resultando em queda de 15 a 20% do LDL.
Fibratos
· Diminui TGL em 20 a 35% e o LDL é variável entre 10 e 20% ⤍ tto de hipertrigliceridemia
· Medicamento de escolha em TGL>500 mg/dl, abaixo de 500 deve insistir em MEV e tratar LDL com estatinas (o TGL não tem papel na formação de placas, por isso é mais importante manter o LDL na meta) 
Ácido nicotínico
· Aumenta HDL em 15 a 35% 
· Diminui LDL em 5 a 25% e TGL em 20 a 50% 
· Dose de 500 mg até 2g
· Ineficaz para reduzir eventos cardiovasculares
· Suspensão do mercado, mas pode fazer manipulado 
OBESIDADE: .
Doença crônica caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura corporal, normalmente resultado da interação de fatores genéticos ou ambientais (ingestão > gasto calórico) ⤍ estado de intoxicação calórica.
Controle neurológico do apetite:
1o fator: privação do sono
· O número de horas dormidas é inversamente proporcional ao IMC
· ⇣leptina + ⇣TSH + ⇡grelina + intolerância à glicose 
2o fator: desreguladores endocrinos
· Obesogens
· Moduladores da adipogênese
· Moduladores da termogênese
· Alteração do eixo corticotrófico
3o fator: diminuição da variabilidade da temperatura
4o fator: estresse
· Depressão ⤍ ativador do eixo HHA
5o fator: iatrogenia farmacológica
· Olanzapina: IMC 28,5 – IMC 32,5 kg/m2 (ganho de 13-15 quilos) 
· Antipsicóticos mudaram o perfil dos pacientes 
· Grande ganho do apetite 
6o fator: efeitos intrauterinos
· DM gestacional
· Macrossomia 
· Tabagismo materno
· Subnutrição intrauterina
AVALIAÇÃO NUTRICIONAL:
· IMC
Idoso - eutrófico: 22-27 (para ganhar mais músculo)
· Perímetro da cintura: relaciona-se com a gordura abdominal (subcutânea e visceral) e com a gordura corporal total. Avaliada no ponto médio entre a última costela e a crista ilíaca; menor perímetro; cicatriz umbilical; acima da crista ilíaca; e abaixo da última costela. 
· Obesidade central: gordura na parte superior do corpo (abdominal, visceral ou masculina - "androide" ⤍ formato de maçã). Risco: H > 102cm; M > 88cm
· Obesidade periférica: gordura na parte inferior do corpo (glúteo femoral ou feminino - "ginoide" - formato de pêra)
· Perímetro do pescoço: é uma medida alternativa para avaliação da gordura subcutânea da parte superior do corpo que se correlaciona diretamente a fatores de risco cardiometabólico. 39,5-39,6 cm H e 33,3-36,1 cm M 
· Razão cintura-quadril: 0,85-0,95 H e 0,80-1,18 M
· Razão cintura-estatura: O ponto de corte de 0,5 é o valor mais indicado independente do gênero, idade e etnia, sugerindo que o PC deve ser menor que a metade da medida de estatura.
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO:
Indicações:
· IMC ≥ 30 kg/m2 
· IMC ≥ 27 kg/m2 + comorbidades (DM2, HAS, SAOP, dislipidemia)
Sibutramina
· Inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina 
· Agente sacietógeno (⇡saciedade + ⇣apetite) 
· Comprimidos de 10 e 15 mg (dose: 10 a 20 mg)
· Eficácia: STORM – Perda de peso após 52 semanas de 8,9Kg sibutramina X 4,9 kg placebo 
· Efeitos colaterais: Cefaleia, boca seca, constipação intestinal, insônia, irritabilidade (10-30%) 
· Efeito adrenérgico pode elevar PA 
· Estudo SCOUT: 16% RR para eventos cardiovasculares não fatais 
· Contraindicações: gestantes, HAS não controlada, história de DCV, DM com mais um fator de risco adicional, idosos, crianças e adolescentes
Orlistate
· Inibidor da lipase GI 
· 30% lipídios ingeridos não são absorvidos e serão eliminados nas fezes 
· Sem atividade sistêmica 
· Comprimidos de 120 mg (dose: 120 mg a cada refeição) 
· Eficácia: STORM – 2,8 a 3,2 kg peso 
· Permitido a partir dos 12 anos 
· Efeitos colaterais: Dor abdominal, fezes oleosas, incontinência fecal, flatos com descarga oleosa 
· Efeitos metabólicos: melhora perfil lipídico, e o controle glicêmico (XENDOS) 
· Contraindicações: gestantes, lactantes, pacientes com colestase e síndrome de má absorção crônica
Liraglutida
· Agonista do GLP-1 
· Efeitos no TGI e no cérebro (⇡saciedade + ⇣apetite) 
· Dose: 0,6 mg 1x/dia até 3,0 mg 1x/dia 
· Eficácia: Estudos mostram perda de 5,6 kg em 56 semanas / FDA recomenda sua descontinuação se o paciente não perder ao menos 4% do peso corporal em 16 semanas 
· Tolerabilidade: Reações mais comuns são náuseas, hipoglicemias em casos de DM2, diarreia, constipação, cefaleia, tonturas, dor abdominal. 
· Estudo Scale e risco de pancreatite 
· História pessoal ou familiar de Carcinoma medular da tireoide, NEM 2, gestação, história ou suspeita de pancreatite.
Locarserina 
· Agonista seletivo do receptor setoroninérgico 5-HT2c. 
· Receptor modula a ingesta alimentar através do receptor 5-HT2c pela ativação do sistema neuronal relacionado com a POMC. 
· Dose: 10 mg 2x/dia 
· Eficácia: mantida após 2 anos de tratamentoe boa tolerabilidade. 
· Perda de peso -3,1 a -3,6%. 
· Descontinuado no BR
Psicotrópicos 
· Fluoxetina e sertralina: inibidores da recaptação da serotonina, podem ajudar na perda de peso. Usados quando houver associação de obesidade com transtorno depressivo ou de compulsão alimentar. 
· Bupropiona: Inibidor duplo da recaptação de monoaminas (dopamina e norepinefrina).
· Topiramato: Mecanismo relacionado à modulação dos receptores GABA, com reflexo no comportamento alimentar
TRATAMENTO CIRÚRGICO:
Indicação:
· IMC > 35 Kg/m2 
· Com comorbidade > 30 Kg/m2 
· Dislipidemias
· DM
· HAS
· Estase venosa
· Coronariopatias
· Artralgias
· SOP
· IMC > 40 Kg/m2 .
DIABETES: .
DIABETES TIPO 1:
· Hipoinsulinismo absoluto (peptídeo C indetectável ou < 0,1) - incompatível com a vida!!
· Doença auto-imune (anti-ICA, anti-GAD, anti-IA2)
· Paciente típico: < 30 anos, magro 
· Quadro clínico franco: 4P ⤍ Polidipsia, polifagia, poliúria, perda de peso
DIABETES TIPO 2:
· Insulina insuficiente ⤍ DM2 = ⇡resistência periférica à insulina + fadiga pancreática secretória. 
· Ambiental (ganho de peso ⤍ ⇡resistência periférica à insulina) + genética (fadiga pancreática secretória) 
· Paciente típico: > 45 anos, obeso 
· Quadro clínico: assintomático durante anos ⤍ abre quadro com complicações
· Macrovasculares: IAM, DAP, AVE
· Microvasculares: retinopatia, neuropatia, nefropatia
DIAGNÓSTICO:
Devido ao fato de que podemos encontrar a insulina de diversas formas (aumentada, diminuída, completamente ausente) graças a tentativa de compensação corporal, a dosagem desse hormônio não é eficaz para o diagnóstico. Por isso, precisamos dosar fatores que indicam o funcionamento destas, tais quais:
· Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl
· Glicemia 2h pós-75g de glicose VO ≥ 200 mg/dl
· Hemoglobina glicada (HbA1C) ≥ 6,5%
· Glicemia aleatória ≥ 200 mg/dl com sintomas de DM (4P)
⇒ Todos esses pontos de corte são colocados como padrão porque é a partir deles que se aumenta consideravelmente o risco de complicações cardiovasculares. 
O diagnóstico é dado pela presença de 2 TESTES POSITIVOS! ⤍ Pode ser dois teste iguais (repetindo o teste em coletas diferentes ou dosar duas vezes a mesma amostra) ou diferentes (até mesmo na mesma amostra de sangue). Se houver um teste muito discrepante dos demais, repetir o alterado. O TOTG é o mais sensível para o diagnóstico!!
ESTADO PRÉ-DIABÉTICO:
Paciente com um risco cardiovascular aumentado em relação à população geral, mas que ainda consegue retornar a glicemia normal com intervenções não medicamentosas (dieta e atividade física). Os pacientes que se enquadram nesse estado são aqueles com:
· Glicemia de jejum 100-125 mg/dl
· Glicemia 2h pós-75g de glicose VO 140-199 mg/dl
· Hemoglobina glicada entre 5,7-6,4%
Apenas 1 teste positivo já sinaliza esse estado, mas sempre devemos solicitar o TOTG para ver se o paciente já não é de fato diabético. Nestes, devemos dosar a glicose anualmente. 
TRATAMENTO
ALVO:
· HbA1C < 7% - mais importante
· Glicemia capilar pré-prandial 80-130 mg/dl
· Glicemia capilar pós-prandial < 180 mg/dl
	Organizando o tratamento
	1. Metformina (500-2550 mg/dia) + mudança no estilo de vida
2. Metformina + 2/3o agente se
a. Presença de doença aterosclerótica, IC ou IR: Análogo de GLP-1 (doença aterosclerótica) e inibidor de SGLT2 (IC ou IR)
b. Ausência de doença aterosclerótica, IC ou IR com HbA1c acima da meta: 
i. Preocupação com perda de peso? Análogo GLP-1 ou inibidor SGLT2
ii. Preocupação com hipoglicemia? Análogo GLP-1, inibidor SGLT2, inibidor da DDP-4 ou glitazona
iii. Preocupação com custo? Sulfonilureia ou glitazona
3. Insulina basal (NPH noturna) - Progredir dose de insulina: NPH 2x/dia + regular 3x/dia
a. Insulina desde o início se: glicemia ≥ 300 (HbA1c ≥ 10%), gravidez, estresse (cirurgia/infecção), doença hepática e renal avançada