integração metabólica

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1 Bioquímica II – LM 
✓ Para entender completamente o significado das vias metabólicas individuais e sua regulação, é necessário 
observar essas vias no contexto do organismo como um todo 
✓ Sinais hormonais integram e coordenam as atividades metabólicas de diferentes tecidos e otimizam a alocação de 
combustíveis e precursores para cada órgão 
✓ O fígado tem um papel central na integração do metabolismo 
✓ Os hormônios têm um importante papel integrador, entre a insulina, o glucagon e a adrenalina, coordenando o 
metabolismo energético no músculo, fígado e tecido adiposo 
FUNÇÕES METABÓLICAS ESPECIALIZADAS NOS TECIDOS 
» Cada tecido do corpo tem uma função especializada, que se reflete na sua anatomia e atividade metabólica 
» O músculo esquelético permite o movimento direcionado 
» O tecido adiposo armazena e distribui energia na forma de gordura 
» No cérebro as células bombeiam íons através de suas membranas para produzir sinais elétricos 
» O fígado tem papel central de processamento e distribuição no metabolismo e abastece os outros órgãos e tecidos 
» A divisão do trabalho metabólico leva em conta as transformações de carboidratos, aminoácidos e gorduras no 
fígado dos mamíferos 
 
 
2 Bioquímica II – LM 
FÍGADO – VIAS METABÓLICAS 
Durante a digestão as três classes principais de 
nutrientes sofrem hidrólise enzimática 
Após serem absorvidos, açucares, aa e TAG, passam 
das células do epitélio intestinal para os capilares 
sanguíneos, sendo transportados para o fígado pela 
corrente sanguínea 
A veia porta é uma via direta dos órgãos digestivos para 
o fígado 
O fígado tem dois tipos celulares principais: (1) células 
de Kupffer, são fagócitos, importantes na função 
imunológica, e (2) os hepatócitos, que transformam os 
nutrientes da dieta em combustíveis e precursores 
necessários para outros tecidos, e os exportam pelo 
sangue 
A demanda dos tecidos extra-hepáticos por 
combustíveis e precursores varia entre os órgãos e com 
o nível de atividade e o estado nutricional geral do 
indivíduo 
O fígado tem notável flexibilidade metabólica: 
→ Quando a dieta é rica em proteína, os hepatócitos 
se abastecem com altos níveis de enzimas para o 
catabolismo dos aa e a gliconeogênese 
→ Algumas horas após uma mudança para uma dieta 
rica em carboidratos, os níveis dessas enzimas 
começam a diminuir, e os hepatócitos aumentam a 
síntese de enzimas essenciais para o metabolismo 
de carboidratos e para a síntese de gorduras 
O fígado funciona, portanto, como centro de 
distribuição do organismo, exportando nutrientes nas 
proporções corretas para outros órgãos, reduzindo as 
flutuações no metabolismo causadas pela ingestão 
intermitente de alimento e processando o excesso de 
grupos amino em ureia e outros produtos para serem 
eliminados pelo rins 
O fígado também destoxifica compostos orgânicos 
estranhos, como fármaco, aditivos e conservantes 
alimentares, e outro agentes potencialmente 
perigosos e sem valor nutricional 
_______________________________________________________________________________________ 
CARBOIDRATOS: 
O GLUT2 permite difusão passiva e rápida da glicose de forma 
que a concentração deste açúcar em um hepatócito é 
essencialmente a mesma daquela no sangue 
A glicose é fosforilada pela hexocinase IV (glicocinase) para 
gerar glicose-6-fosfato 
A presença da glicocinase permite aos hepatócitos continuar 
fosforilando a glicose quando sua concentração se eleva muito 
acima dos níveis que sobrecarregariam outras hexocinase 
A glicocinase garante que a fosforilação da glicose nos 
hepatócitos seja mínima quando a concentração do açúcar é 
baixa 
A frutose, galactose e manose também são absorvidas a partir 
do ID e convertidas a glicose-6-fosfato 
A glicose-6-fosfato está no cruzamento do metabolismo dos 
carboidratos no fígado, podendo entrar em qualquer de várias 
vias metabólicas importantes, dependendo das necessidades 
metabólicas 
 
3 Bioquímica II – LM 
Dessa forma a glicose-6-fosfato pode: 
1. Ser desfosforilada pela glicose-6-fosfatase para gerar glicose livre, exportada para repor glicose sanguínea 
2. Não ser imediatamente necessária para manter a glicemia e é convertida em glicogênio hepático 
3. Seguir a glicólise e a reação da piruvato-desidrogenase e formar acetil-CoA para a produção de ATP no ciclo 
do ácido cítrico 
4. Formar acetil-CoA para servir como precursora dos ácidos graxos e colesterol 
5. Entrar na via das pentoses-fosfato gerando NADPH, necessário para a biossíntese de ácidos graxos e colesterol 
 
AMINOÁCIDOS: 
Os aa chegam ao fígado e seguem várias vias metabólicas importantes 
Dessa forma os aminoácidos: 
1. São precursores para a síntese proteica, repondo 
constantemente suas proteínas, sendo local também 
de biossíntese da maioria das proteínas plasmáticas 
2. Usados na síntese das proteínas teciduais 
3. Precursores na biossíntese de nucleotídeos, 
hormônios e outros compostos nitrogenados no 
fígado e em outros tecidos 
4. Gerar piruvato e intermediários do ciclo do ácido 
cítrico 
a. A amônia liberada é convertida em ureia 
5. O piruvato pode ser convertido em glicose e 
glicogênio pela gliconeogênese 
6. O piruvato pode ser convertido a acetil-CoA 
7. A acetil-CoA podem entrar no ciclo do ácido cítrico 
8. Gerar ATP pela fosforilação oxidativa 
9. Converter em lipídeos para armazenamento 
10. Os intermediários do ciclo do ácido cítrico podem ser 
desviados para a síntese de glicose pela 
gliconeogênese 
Durante o intervalo entre as refeições algumas proteínas 
musculares são degradadas a aminoácidos, que doam seus 
grupos amino para o piruvato, formando alanina 
11. A alanina é transportada para o fígado e desanimada, 
convertendo a piruvato e a glicose sanguínea pela 
gliconeogênese, e a amônia em ureia para excreção 
 
LIPÍDIOS: 
Muitos ácidos graxos e monoacilgliceróis liberados pela digestão das gorduras no intestino são reunidos na forma de 
TAG dentro dessas células epiteliais 
Os AG são o principal combustível oxidativo do fígado 
 
4 Bioquímica II – LM 
Os ácidos graxos componentes dos lipídeos que chegam aos hepatócitos também tem vários destinos: 
1. Alguns são convertidos em lipídeos hepáticos 
2. AG livres podem ser ativados e oxidados para gerar acetil-CoA e NADH 
3. A acetil-CoA é posteriormente oxidada no ciclo do 
ácido cítrico 
4. As oxidações no ciclo promovem a síntese de ATP por 
fosforilação oxidativa 
5. O excesso de acetil-CoA é convertido em acetoacetato 
e beta-hidroxibutirato; esses corpos cetônicos circulam 
pelo sangue para outros tecidos, para serem usados 
como combustível para o ciclo do ácido cítrico 
6. Uma parte da acetil-CoA derivada dos ácidos graxos é 
usada na biossíntese de colesterol; o colesterol 
também é o precursor de todos os hormônios 
esteroides e dos sais biliares 
7. AG são convertidos em fosfolipídios e TAG de 
lipoproteínas plasmáticas, que transportam os lipídeos 
para o tecido adiposo para serem armazenados 
8. Alguns AG livres são ligados à albumina sérica e 
transportados para o coração e para os músculos 
esqueléticos 
 
TECIDO ADIPOSO – VIAS METABÓLICAS 
❖ Existem dois tipos distintos de tecido adiposo: 
 
1. O branco, ou unilocular – amorfo e amplamente 
distribuído pelo corpo; se encontra sob a pele, ao 
redor dos vasos sanguineos mais profundos e na 
cavidade abdominal 
2. Marrom, ou multilocular – armazenam TAG na forma 
de várias gotículas, tem maior suprimento de 
mitocôndrias e capilares; tem alta expressão do gene 
UCP1, que codifica a termogenina, responsável pela 
termogênese 
Os adipócitos têm um metabolismo glicolítico ativo, oxidam piruvato e ácidos graxos pelo ciclo do ácido cítrico e 
realizam fosforilação oxidativa 
Períodos de captação elevada de carboidratos: o tecido adiposo pode converter glicose em AG e converter esses 
últimos a TAG armazenados em grandes lóbulos de gordura; esse armazenamento aconteceparticularmente após 
uma refeição rica em gordura 
Períodos de demanda por combustível: as lipases dos adipócitos hidrolisam os TAG armazenados, liberando AG livres, 
que podem se deslocar pela corrente sanguínea para o músculo esquelético e o coração 
• A liberação dos AG dos adipócitos é aumentada pela adrenalina 
• A lipase sensível a hormônio também é estimulada por fosforilação 
 
5 Bioquímica II – LM 
• A insulina contrabalança o efeito da adrenalina, reduzindo a atividade da lipase 
• O glicerol liberado pelas lipases dos adipócitos não pode ser reutilizado na síntese de TAG, por que os adipócitos 
não têm a glicerol-cinase 
• O glicerol-fosfato necessário para a síntese de TAG é obtido a partir do piruvato por gliceroneogênese 
• O tecido adiposo tem um importante papel como órgão endócrino, produzindo e liberando hormônios que 
sinalizam o estado das reservas de energia e coordenam o metabolismo das gorduras e dos carboidratos em todo 
o corpo 
MÚSCULOS – VIAS METABÓLICAS 
Os miócitos são especializados na geração de ATP 
como fonte imediata de energia para a contração 
Duas classes gerais de tecido muscular, que diferem no 
papel fisiológico e na utilização no papel fisiológico e 
na utilização de combustível 
1. Músculo de contração lenta: proporciona 
tensão relativamente baixa, mas altamente 
resistente à fadiga; produzi ATP pelo processo 
de fosforilação oxidativa, relativamente lento, 
mas estável; rico em mitocôndria e irrigado por 
redes densas de vasos sanguineos, que 
fornecem o oxigênio essencial para a produção 
de ATP 
2. Músculo de contração rápida: tem menos 
mitocôndrias e um suprimento menor de vasos 
sanguíneos do que o músculo vermelho, mas 
pode desenvolver grande tensão e o faz mais 
rapidamente 
O músculo esquelético pode usar ácidos graxos livres, 
corpos cetônicos ou glicose como combustíveis, 
dependendo do grau de atividade muscular 
Os músculos moderadamente ativos usam a glicose 
sanguínea, além dos ácidos graxos livres e dos corpos 
cetônicos 
A glicose é fosforilada, sendo então degradada pela 
glicólise a piruvato, o qual é convertido em acetil-CoA 
e oxidado pelo ciclo do ácido cítrico e fosforilação 
oxidativa 
Nos músculos de contração rápida em atividade 
máxima, a demanda por ATP é tão grande que o fluxo 
sanguíneo não consegue fornecer O2 e combustíveis 
com a rapidez necessária para gerar quantidade 
suficiente de ATP somente pela respiração aeróbica → 
nessas condições, o glicogênio armazenado no 
músculo é degradado em lactato por fermentação, 
respondendo mais rapidamente do que a fosforilação 
oxidativa 
O uso da glicose sanguínea e do glicogênio do músculo 
como combustíveis para a atividade muscular é muito 
incrementado pela secreção de adrenalina 
O acúmulo de lactato e a consequente redução do pH 
nos músculos em atividade máxima reduzem sua 
eficiência 
O músculo esquelético, contudo, tem outra fonte de 
ATP, a fosfocreatina, que regenera ATP rapidamente a 
partir de ADP pela reação da creatina-cinase 
Durante a recuperação do esforço, a mesma enzima 
sintetiza novamente a fosfocreatina a partir de 
creatina e ATP 
A creatina serve para enviar equivalentes de ATP da 
mitocôndria para locais de consumo de ATP e pode ser 
o fator limitante no desenvolvimento de tecido 
muscular novo 
Após um período de atividade muscular intensa, a 
pessoa continua a respirar intensamente por algum 
tempo, usando muito O2 extra na fosforilação 
oxidativa no fígado 
A glicose assim formada retorna aos músculos para 
repor seus estoques de glicogênio, completando o ciclo 
de Cori 
O músculo esquelético em contração ativa gera calor 
como um subproduto, realiza a termogênese com 
calafrio 
 
6 Bioquímica II – LM 
 
 
 
 
7 Bioquímica II – LM 
CÉREBRO – USO DE ENERGIA PARA TRANSMISSÃO DE IMPULSOS ELÉTRICOS 
Os neurônios do cérebro dos mamíferos adultos 
normalmente usam somente glicose como 
combustível 
Ele usa O2 a uma taxa bastante constante, 
respondendo por quase 20% do total de O2 
consumido pelo corpo em repouso 
Ele depende constantemente da glicose do sangue e 
uma queda significativa da glicose sanguínea pode 
resultar em mudanças graves, e às vezes irreversíveis, 
na função cerebral 
Os neurônios podem, quando necessário, usar corpos 
cetônicos formados no fígado a partir dos AG 
A oxidação dos corpos cetônicos pelo cérebro poupa 
proteínas musculares durante um jejum prolongado 
ou inanição 
Os neurônios oxidam a glicose pela glicólise e pelo 
ciclo do ácido cítrico, e o fluxo de elétrons resultantes 
dessas oxidações fornece, pela cadeia respiratória, 
quase todo o ATP utilizado por essas células 
A energia é necessária para criar e manter um 
potencial elétrico através da membrana plasmática 
neuronal 
O potencial de ação são os mecanismos essenciais de transferência de informação no sistema nervoso, de forma que 
a depleção de ATP nos neurônios tem efeitos desastrosos sobre todas as atividades coordenadas pela sinalização 
neuronal 
 
 
8 Bioquímica II – LM 
 
SÍNTESE DE NEUROTRANSMISSORES A PARTIR DO METABOLISMO DA GLICOSE 
 
 
9 Bioquímica II – LM 
REGULAÇÃO HORMONAL 
❖ Os ajustes que mantêm a concentração de glicose sanguínea envolvem ações combinadas da insulina, do glucagon, 
da adrenalina e do cortisol sobre os processos metabólicos em muitos tecidos corporais, mas especialmente no 
fígado, no músculo e no tecido adiposo 
INSULINA – NÍVEIS ALTOS DE GLICOSE SANGUÍNEA 
Agindo por meio de receptores na membrana 
plasmática, a insulina estimula a captação da glicose 
pelos músculos e pelo tecido adiposo, onde a glicose é 
convertida em glicose-6-fosfato 
No fígado, a insulina também ativa a glicogênio-
sintase e inativa a glicogênio-fosforilase, de modo que 
grande parte da glicose-6-fosfato é canalizada para 
formar glicogênio 
Estimula o armazenamento do excesso de combustível 
no tecido adiposo na forma de gordura 
Ativa a oxidação da glicose-6-fosfato em piruvato pela 
glicólise e a oxidação do piruvato em acetil-CoA 
O excesso de acetil-CoA não necessária para a 
produção de energia é utilizado para a síntese de 
ácidos graxos, exportados do fígado para o tecido 
adiposo como TAG de lipoproteínas plasmáticas 
A insulina estimula a síntese de TAGs nos adipócitos 
Esses ácidos graxos são, em última análise, derivados 
do excesso de glicose captada do sangue pelo fígado 
A insulina pode agir, além do músculo e fígado, no 
cérebro, sinalizando indiretamente para esses tecidos, 
mudando seu metabolismo de carboidratos e 
gorduras 
CÉLULAS ß PANCREÁTICAS: 
A quantidade aumentada de glicose no sangue 
provoca um aumento na secreção de insulina pelo 
pâncreas 
Essa liberação é regulada basicamente pelo nível de 
glicose no sangue que irriga o pâncreas 
Os hormônios peptídicos são produzidos por 
agrupamentos de células pancreáticas especializadas, 
as ilhotas de Langerhans 
Cada tipo celular das ilhotas produz um único 
hormônio 
As células ß secretam a insulina 
Quando a glicose sanguínea aumenta: 
1. Os transportadores GLUT2 carregam a glicose para 
dentro das células ß, onde é imediatamente 
convertida em glicose-6-fosfato pela hexocinase 
IV (glicocinase) e entra na glicólise 
2. A [ATP] aumenta, causando o fechamento dos 
canais de K+ controlados por ATP na membrana 
plasmática 
3. O efluxo reduzido de K+ despolariza a membrana, 
abrindo os canais de Ca++ controlados por 
voltagem 
4. O aumento resultante na [Ca++] citosólica 
desencadeia a liberação da insulina por exocitose 
O cérebro integra o suprimento e a demanda de 
energia, e os sinais dos sistemas nervosos 
parassimpático e simpático também afetam a 
liberação as insulina 
A redução na glicose sanguínea é detectada pelas 
células ß pelo fluxo diminuído na reação da hexocinase; 
isto reduz ou interrompe a liberação da insulina 
Essa regulação por retroalimentação mantém a 
concentração daglicose sanguínea praticamente 
constante apesar da grande variação na captação 
dietética 
 
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GLUCAGON – NÍVEIS BAIXOS DE INSULINA SANGUÍNEA 
Várias horas após a ingestão de carboidratos, os níveis 
de glicose sanguínea diminuem levemente devido à 
oxidação da glicose pelo cérebro e por outros tecidos 
A diminuição da glicose sanguínea desencadeia a 
secreção do glucagon, pelas células α do pâncreas, e 
reduz a liberação da insulina 
O glucagon causa um aumento na concentração 
sanguínea da glicose de várias maneiras 
Ele estimula a degradação do glicogênio hepático por 
ativar a glicogênio-fosforilase e inativar a glicogênio-
sintase 
O glucagon inibe, no fígado, a degradação da glicose 
pela glicólise, e estimula sua síntese pela 
gliconeogênese → ambos os efeitos resultam da 
redução da concentração da frutose-2,6-bifosfato, 
inibidor alostérico da enzima gliconeogênica frutose-
1,6-bifosfatase (FBPase-1) e ativador da enzima 
glicolítica fosfofrutocinase-1 
O glucagon também inibe a enzima glicolítica 
piruvato-cinase, bloqueando a conversão do PEP em 
piruvato, e impedindo a conversão do piruvato no ciclo 
do ácido cítrico 
O acúmulo de PEP favorece a gliconeogênese 
Esse efeito é aumentado pela estimulação da síntese 
da enzima gliconeogênica PEP-carboxicinase 
O glucagon permite que o fígado exporte glicose, 
restaurando seu nível sanguíneo normal 
Embora seu alvo principal seja o fígado, o glucagon 
também afeta o tecido adiposo, ativando a 
degradação de TAG por causar fosforilação 
As lipases ativadas liberam ácidos graxos livres, que 
são exportados como combustível para o fígado e 
outros tecidos, poupando glicose para o cérebro 
Todos esses efeitos do glucagon são mediados por 
fosforilação proteica dependente de cAMP 
 
 
13 Bioquímica II – LM 
 
 
ADRENALINA (EPINEFRINA) 
Em uma situação de estresse, que requer atividade 
aumentada, os sinais neuronais originários do cérebro 
provocam a liberação de adrenalina e noradrenalina da 
medula suprarrenal 
A adrenalina age principalmente nos tecidos muscular, 
adiposo e hepático 
Ela ativa a glicogênio-fosforilase e inativa a glicogênio-sintase 
pela fosforilação, estimulando a conversão do glicogênio 
hepático em glicose sanguínea 
A adrenalina também promove a degradação anaeróbica do 
glicogênio muscular pela fermentação em ácido láctico 
Esse hormônio estimula a mobilização da gordura no tecido 
adiposo, ativando a lipase sensível a hormônio 
Estimula ainda a secreção de glucagon e inibe a secreção de 
insulina, reforçando seu efeito de mobilização de combustíveis 
e inibição de seu armazenamento 
 
14 Bioquímica II – LM 
 
CORTISOL 
O cortisol é responsável por mediar a reposta 
corporal a estressores de longa duração 
Agentes estressores são: ansiedade, medo, dor, 
hemorragia, infecção, glicose sanguínea baixa, 
jejum 
O cortisol, portanto: 
• Age no músculo, no fígado e no tecido 
adiposo para suprir o organismo com 
combustível para resistir à situação 
estressante 
• No tecido adiposo, o cortisol provoca um 
aumento na liberação dos ácidos graxos a 
partir dos TAG armazenados 
• Os AG servem como combustível para outros tecidos, e o glicerol é usado na gliconeogênese no fígado 
• Estimula a degradação das proteínas musculares não essenciais e a exportação dos aa para o fígado 
• No fígado promove a gliconeogênese por estimular a síntese 
da enzima-chave PEP-carboxicinase 
O efeito líquido dessas alterações metabólicas é a restauração dos 
níveis normais de glicose sanguínea e o aumento dos estoques de 
glicogênio, pronto para dar suporte à resposta de luta ou fuga 
comumente associada ao estresse 
Os efeitos do cortisol, portanto, contrabalançam os da insulina 
Durante períodos prolongados de estresse, a liberação constante 
de cortisol perde seu valor adaptativo positivo e começa a causar 
danos ao músculo e ao osso, prejudicando as funções endócrinas 
e imune 
 
 
15 Bioquímica II – LM 
HORMÔNIOS TIREOIDIANOS 
Mudanças na secreção de hormônios na resposta ao 
exercício físico não está apenas relacionada à intensidade 
de esforço muscular, mas também é influenciada pelo 
estresse térmico 
A tireoide, localizada na face anterocervical, é a glândula 
responsável pela produção dos hormônios tiroxina (t4) e 
triiodotironina (t3). Apresenta grande dependência de 
iodo e tirosina para a produção e tem sua regulação através 
de um eixo de centro hipotalâmico-hipofisário 
Esses hormônios têm a ação sobre a síntese proteica e 
enzimática, aumentando o tamanho e número de 
mitocôndrias na maioria das células, elevando a atividade 
contrátil do coração, promovendo absorção rápida da 
glicose e incrementando a glicólise, a glicogenólise, a 
gliconeogênese e a mobilização de lipídeos, acelerando, 
assim, o metabolismo 
 
METABOLISMO DURANTE O JEJUM E INANIÇÃO 
As reservas de combustível de um adulto humano 
saudável são de três tipos: 
1. Glicogênio armazenado no fígado e músculo 
2. TAG no tecido adiposo 
3. Proteínas teciduais que podem ser degradadas 
quando necessário 
Durante horas após uma refeição → glicose sanguínea 
levemente diminuída, os tecidos recebem glicose 
liberada a partir do glicogênio hepático 
Quatro horas após a refeição → a secreção de insulina 
diminui e a de glucagon aumenta, mobilizam os TAG do 
tecido adiposo, tornando-se o principal combustível 
para músculos e fígado 
Jejum prolongado → fígado degrada determinadas 
proteínas para fornecer glicose para o cérebro, aquelas 
mais dispensáveis; os grupos amino extras são 
convertidos em ureia; os esqueletos de carbono dos 
aminoácidos glicogênicos são convertidos em piruvato 
ou intermediários do ciclo do ácido cítrico 
Esses intermediários fornecem os materiais de partida 
para a gliconeogênese no fígado, gerando glicose para 
exportar para o cérebro 
Os AG liberados do tecido adiposo são oxidados a 
acetil-CoA no fígado, mas, como o OAA é depletado 
pelo uso intermediário do ciclo do ácido cítrico na 
 
16 Bioquímica II – LM 
gliconeogênese, a entrada da acetil-CoA no ciclo é 
inibida e a mesma se acumula 
Isso favorece a formação de acetoacetil-CoA e corpos 
cetônicos 
Após alguns dias de jejum os níveis de corpos 
cetônicos no sangue estão aumentados, à medida que 
são exportados do fígado para o coração 
A acetil-CoA é crítica na regulação do destino do 
piruvato; ela inibe alostericamente a piruvato-
desidrogenase e estimula a piruvato-carboxilase 
Os TAG armazenados no tecido adiposo podem 
fornecer combustível suficiente para manter uma taxa 
metabólica basal por cerca de três meses 
Quando acabam as reservas de gordura começa a 
degradação de proteínas essenciais, levando a perda 
da função cardíaca e hepática, e, na inanição 
prolongada, à morte 
Durante jejuns prolongados vitaminas e minerais 
devem ser fornecidos, sendo necessários aminoácidos 
glicogênicos na dieta em quantidade suficiente para 
substituir aquelas utilizados na gliconeogênese 
 
 
17 Bioquímica II – LM 
 
 
OBESIDADE E REGULAÇÃO DA MASSA CORPORAL 
30% dos adultos dos EUA são obesos e outros 35% têm sobrepeso 
A obesidade aumenta significativamente a chance do desenvolvimento de diabetes tipo 2, assim como ataque 
cardíaco, acidente vascular cerebral e câncer de colo, mama, próstata e endométrio 
Em uma primeira abordagem, a obesidade é o resultado da ingestão de mais calorias na dieta do que as gastas 
O corpo lida de três formas com o excesso de calorias dietéticas: 
1. Converte o excesso de combustível em gordura e a armazena no tecido adiposo 
2. Queima o excesso de combustível em exercício extra 
3. Desperdiça combustível, desviando-o para a produção de calor (termogênese) pelas mitocôndrias 
desacopladas 
 
 Uma hipótese inicial para explicar e homeostasia da massa corporal, o modelo da“retroalimentação negativa 
da adiposidade”, postulava um mecanismo que inibe o comportamento alimentar e aumenta o gasto de 
energia quando o peso corporal excede um determinado valor 
 Esse modelo prevê que um sinal de retroalimentação que se origina no tecido adiposo influencia os centros 
encefálicos que controlam o comportamento alimentar e a atividade 
O tecido adiposo é um órgãos endócrino importante que produz hormônios peptídicos, conhecidos como adipocinas 
As adipocinas normalmente produzem mudanças no metabolismo energético e no comportamento alimentar, as quais 
restauram as reservas adequadas de combustível e mantêm a massa corporal 
Quando as adipocinas são sub ou superproduzidas, o descontrole resultante pode levar a uma doença muito grave 
 
LEPTINA: 
É uma adipocina que, ao alcançar o cérebro, age nos receptores hipotalâmicos e reduz o apetite 
 Em consequência do apetite incontido, eles se tornam muito obesos 
 
18 Bioquímica II – LM 
 Quando se injeta leptina em camundongos, eles comem menos, perdem peso e aumentam sua atividade 
locomotora e termogênese 
 O gene DB codifica o receptor de leptina 
A função sinalizadora da leptina é perdida quando o receptor é defeituoso 
A leptina leva a mensagem de que as reservas de gorduras são suficientes, e promove uma redução na captação de 
combustível e um aumento no gasto de energia 
A leptina também estimula o sistema nervoso simpático, aumentando a pressão sanguínea, a frequência cardíaca e a 
termogênese 
❖ Dois tipos de neurônios do núcleo arqueado controlam o influxo de combustível e seu metabolismo 
Neurônios orexigênicos: estimuladores de apetite → estimulam a ingestão de alimento pela produção e liberação do 
neuropeptídeo Y (NPY) → faz o próximo neurônio do circuito enviar o sinal para o cérebro: COMA! 
 O nível sanguíneo do NPY aumenta durante o jejum 
 É provável que a alta concentração de NPY contribua para a obesidade nesses animais, que comem 
vorazmente 
Neurônios anorexigênicos: inibidores de apetite → produzem o hormônio estimulante de melanócito alfa → a 
liberação do alfa-MSH faz o neurônio seguinte no circuito enviar o sinal para o cérebro: PARE DE COMER! 
A quantidade de leptina liberada pelo tecido adiposo depende do número e do tamanho dos adipócitos 
Quando a perda de peso reduz a massa de tecido lipídico, os níveis de leptina no sangue diminuem, a produção de 
NPY aumenta e o processo no tecido adiposo 
A leptina também pode ser essencial ao desenvolvimento normal dos circuitos neuronais hipotalâmicos 
 O crescimento das fibras nervosas a partir do núcleo arqueado durante o desenvolvimento cerebral inicial é 
diminuído na ausência de leptina, afetando os sinais orexigênicos e (em menor grau) os sinais anorexigênicos 
do hipotálamo 
 O sinal da leptina é traduzido por um mecanismo usado também pelos receptores de interfon e fatores de 
crescimento, o sistema JAK-STAT 
 O receptor de leptina dimeriza quando a leptina se liga ao domínio extracelular de dois monômeros 
 Os resíduos de Tyr tornam-se locais de ancoragem para três proteínas que são transdutores de sinal e 
ativadores de transcrição (STAT) 
 As STAT ancoradas são então fosforiladas em resíduos de Tyr pela mesma JAK 
A leptina altera as transmissões sinápticas dos neurônios no núcleo arqueado para o tecido adiposo e outros tecidos, 
estimulando a síntese de termogenina pelo sistema nervoso simpático 
Os níveis sanguíneos de leptina estão, na verdade, muito mais altos em animais obesos do que em animais com massa 
corporal normal 
Alguns elementos a jusante no sistema de resposta à leptina devem estar defeituosos nas pessoas obesas 
Em testes clínicos, a injeção de leptina não tem o efeito de redução de peso observado nos camundongos obesos 
O sistema da leptina ajusta a atividade e o metabolismo animal períodos de jejum e inanição 
 
19 Bioquímica II – LM 
A redução no nível de leptina reverte os processos de termogênese, permitindo a conservação de combustível 
No hipotálamo, a redução do sinal da leptina também provoca redução na produção do hormônio da tireoide, redução 
na produção de hormônios sexuais e aumento na produção de glicocortidoides 
No fígado e no músculo, a leptina estimula a proteína-cinase ativada por AMP (AMPK), a qual inibe a síntese de ácidos 
graxos e ativa sua oxidação, favorecendo os processos geradores de energia 
 
A secreção de insulina pode refletir o tamanho das reservas de gordura e o equilíbrio do fluxo de energia, a insulina 
age no sistema nervoso central para inibir a ingestão de alimento 
Os receptores de insulina dos neurônios orexigênicos do núcleo arqueado inibem a liberação de NPY, e os receptores 
de insulina dos neurônios anorexigênicos estimulam a produção de alfa-MSH, reduzindo, dessa forma, o influxo de 
combustível e aumentando a termogênese 
A leptina torna as células do fígado e do músculo mais sensíveis à insulina 
Segundos mensageiros comuns às duas vias de sinalização permitem que leptina desencadeie alguns dos mesmos 
eventos a jusante desencadeados pela insulina 
 
ADIPONECTINA 
A adiponectina, hormônio peptídico, é uma adipocina que sensibiliza outros órgãos para os efeitos da insulina, protege 
contra a aterosclerose e inibe respostas inflamatórias 
Adiponectina circula no sangue e tem efeito potente sobre o metabolismo dos ácidos graxos e dos carboidratos no 
fígado e no músculo 
Ela aumenta a captação de ácidos graxos e a taxa da beta-oxidação no músculo 
Também bloqueia a síntese de ácidos graxos e a gliconeogênese nos hepatócitos, e estimula a captação de glicose 
A adiponectina, por meio de seu receptor na membrana plasmática, causa a fosforilação e a ativação da AMPK 
Quando ativada, a AMPK fosforila proteínas-alvo críticas para o metabolismo de lipídeos e carboidratos, com 
profundos efeitos no metabolismo de todo o animal 
Os receptores de adiponectina estão presentes também no cérebro; o hormônio ativa a AMPK no hipotálamo, 
estimulando a captação de alimento e reduzindo o gasto de energia 
A malonil-CoA é um potente inibidor da enzima carnitina-aciltransferase I, que inicia o processo de bata-oxidação pelo 
transporte dos ácidos graxos para a mitocôndria 
A AMPK inibe a síntese de ácidos graxos pela fosforilação e inativação da acetil-CoA-carboxilase, ao mesmo tempo em 
que alivia a inibição da beta-oxidação 
A síntese de colesterol também é inibida pela AMPK, que fosforila e inativa a HMG-CoA-redutase 
A AMPK inibe a ácido graxo-sintase e a aciltransferase, bloqueando efetivamente a síntese de TAG 
O gene da adiponectina defeituoso são menos sensíveis à insulina do que aqueles normal e mostram baixa tolerância 
à glicose 
 
20 Bioquímica II – LM 
Esses defeitos metabólicos são semelhantes aos humanos com diabetes tipo 2, os quais também são insensíveis à 
insulina e removem muito lentamente a glicose do sangue 
A adiponectina parede ser uma ligação importante entre o diabetes tipo 2 e seu mais importante fator de 
predisposição, a obesidade 
 
MTORC1 
A atividade de uma segunda proteína-cinase nova auxilia na mediação da proliferação celular e no aumento do 
tamanho da célula 
A Ser/Thr-cinase mTORC1 é ativada por fornecimento abundante de nutrientes e energia 
Essa proteína, quando ativada, fosforila vários fatores de transcrição, levando ao aumento na expressão de genes que 
codificam enzimas da síntese de lipídeos e proliferação mitocondrial e aumento da biogênese de ribossomos 
O jejum resulta na inativação de mTORC1, levando ao aumento da degradação de proteínas e glicogênio no fígado e 
no músculo e mobilização de TAG do tecido adiposo 
A ativação crônica de mTORC1 em deposição excessiva de TAG no tecido adiposo e também no fígado e músculo 
Esse acúmulo anormal de lipídeos no fígado e no músculo pode contribuir para a insensibilidade à insulina e para o 
diabetes tipo 2 
 
 As proteínas de uma família de fatores de transcrição ativados por ligantes, osreceptores ativados por 
proliferação de peroxissomos, respondem a mudanças nos lipídeos da dieta com a alteração da expressão de 
genes envolvidos no metabolismo de gorduras e de carboidratos 
 
GRELINA: 
A grelina é um hormônio peptídico produzido pelas células que revestem o estômago e um potente hormônio 
estimulante do apetite 
Os receptores de grelina estão localizados na hipófise e no hipotálamo, bem como no músculo cardíaco e no tecido 
adiposo 
A grelina atua por meio de um receptor acoplado à proteína G para gerar o segundo mensageiro IP3, que controla sua 
ação 
A concentração de grelina no sangue varia entre as refeição, atingindo um pico imediatamente antes da refeição e 
diminuindo rapidamente logo após 
A injeção de grelina em humanos produz sensação imediata de intensa fome 
Pessoas com síndrome de Prander-Willi, cujos níveis de grelina no sangue são extremamente altos, tem apetite 
incontrolável, levando à extrema obesidade que, com frequência, resulta em morte antes dos 30 anos 
 
 
 
21 Bioquímica II – LM 
OBESIDADE, SÍNDROME METABÓLICA E DIABETES TIPO 2 
❖ Existe uma crescente epidemia de obesidade e de diabetes tipo 2 associado a ela 
A patologia do diabetes inclui doença cardiovascular, insuficiência renal, cegueira, restabelecimento insatisfatório 
das extremidades que requerem amputações e neuropatia 
A característica do diabetes tipo 2 é o desenvolvimento de resistência à insulina: estado no qual é necessário mais 
insulina para realizar os mesmos efeitos biológicos produzidos no estado sadio normal por uma quantidade mais baixo 
do hormônio 
As células beta e a falta de insulina torna-se aparente pela incapacidade do corpo de regular a glicose sanguínea 
O estágio intermediário que precede o diabetes tipo 2 é, às vezes, denominado síndrome metabólica, ou síndrome X 
❖ Essa síndrome é caracterizada por: 
― Obesidade 
― Especialmente no abdome 
― Hipertensão 
― Lipídeos sanguíneos anormais 
― Glicose sanguínea levemente elevada 
― Capacidade reduzida de remover a glicose sanguínea em um teste de tolerância à glicose 
― Alterações nas proteínas sanguíneas, associadas com a coagulação anormal ou inflamação 
 
Os adipócitos normalmente mantém as células preparadas para sintetizar e armazenar TAG – os adipócitos são 
sensíveis à insulina e produzem leptina, o que leva à deposição intracelular contínua de TAG 
O excesso de ingestão calórica em pessoas obesas faz os adipócitos ficarem repletos de TAG 
O tecido adiposo repleto de lipídeos libera fatores proteicos que atraem macrófagos que se infiltram no tecido e 
podem chegar a representar, em massa, até 50% do tecido adiposo 
Os macrófagos desencadeiam a resposta inflamatória, que prejudica a deposição dos ácidos graxos nos adipócitos e 
favorece sua liberação para o sangue 
Esse excesso de ácidos graxos entra nas células hepáticas e musculares, onde é convertido em TAG que se acumulam 
como gotículas lipídicas 
Essa deposição ectópica de TAG leva à insensibilidade à insulina no fígado e no músculo, a característica do diabetes 
tipo 2 
Além disso, de acordo com essa hipótese, AG e TAG em excesso são tóxicos para o fígado e o músculo 
Tanto a síntese de adiponectina pelos adipócitos como seus níveis sanguineos decrescem com a obesidade, e 
aumentam com a perda de peso 
Existem fatores genéticos que claramente predispõem para o diabetes tipo 2 
Embora 80% das pessoas com diabetes tipo 2 sejam obesas, a maioria das pessoas obesas não desenvolve a doença 
 
 
 
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CONTROLE DO DIABETES TIPO 2: 
Três fatores aumentam a saúde das pessoas com diabetes tipo 2: 
• Restrição alimentar 
• Exercício regular 
• Fármacos que aumentam a produção de insulina ou sensibilidade ao hormônio 
A restrição alimentar reduz a carga total de ácidos graxos controláveis 
Várias classes de fármacos são utilizados no manejo do diabetes tipo 2 
 As sulfonilureias agem sobre os canais de K+ controlados por ATP em células beta pancreáticas e estimulam a 
liberação de insulina 
 As tiazolidinedionas agem por meio de PPARy, aumentando a concentração de adiponectina no plasma e 
estimulando a diferenciação dos adipócitos, de forma a aumentar a capacidade de armazenamento de TAG 
 Os inibidores da protease IV de dipeptídeos previnem a degradação proteolíticas do GLP-1 que estimula a 
secreção pancreática de insulina 
 A inibição da peptidase prolonga a ação do GLP-1, aumentando efetivamente a secreção da insulina 
A combinação entre perda de peso e exercício é a forma recomendada para prevenir o desenvolvimento da síndrome 
metabólica e do diabetes tipo 2 
Dada a difusão e a ocorrência aumentada do diabetes tipo 2, a possibilidade de estimular a oxidação das gorduras pela 
ativação do TAM certamente merece ser explorada 
 
 
 
 Menor utilização de glicose 
 Resistência à insulina 
 Menor liberação de insulina pelas células beta pancreáticas 
 Tratamentos 
 Cirurgia bariátrica