Transição Menopáusica: Sintomas e Tratamentos

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Período de transição endocrinológica gradual entre os 
ciclos ovulatórios e não ovulatórios: transição 
menopáusica. 
Importância devido ao aumento da expectativa de vida. 
Abrange questões relacionadas a qualidade de vida, 
prevenção e tratamentos de doenças. 
• Modificações endócrinas, biológicas e clínicas até 
senescência ovariana. Hoje a mulher vive pelo 
menos 1 terço da sua vida após a menopausa. 
DEFINIÇÕES 
Menopausa: data após 1 ano da cessação das 
menstruações. 
Média de idade: 51,5 anos. 
Insuficiência ovariana prematura (FOP): cessação das 
menstruações antes dos 40 anos: ↑ do FSH. 
Relatório de STRAW (2001): primeiras diretrizes para 
classificação padronizada do envelhecimento reprodutivo 
feminino. 
 
Estágio -2: ciclos menstruais com intervalos curtos, ↑ FSH, 
alternância entre ciclos ovulatórios e não ovulatórios, 
podendo haver concepção. 
Estágio -1: 2 ou mais falhas na menstruação devido a 
períodos mais longos de anovulação. 
FATORES INFLUENCIADORES 
• Fatores genéticos. 
• Tabagismo: antecipa em média 2 anos. 
• Quimioterapia. 
• Radioterapia. 
• Cirurgias ovarianas e histerectomia. 
 
SINAIS E SINTOMAS 
Eixo H-H-O: 
 
Menacme: liberação pulsátil do GNRH estimula liberação 
cíclica das gonadotrofinas hipofisárias (FSH e LH), as quais 
estimulam a síntese de esteroides sexuais pelo ovário 
(estrogênio, progesterona e inibina). Estrogênio e 
progesterona exercem feedback + e – sobre a produção de 
gonadotrofinas e liberação de GNRH. A inibina, produzida 
pelas células da granulosa ovariana, exerce importante 
feedback negativo sobre a secreção de FSH pela adeno-
hipófise. 
Alterações no eixo H-H-O: 
Início da transição menopáusica: aumento discreto do 
FSH com aumento da resposta folicular ovariana e 
elevação dos níveis de estrogênios devido a redução da 
produção de inibina e não a diminuição da produção de 
estrogênios. 
Níveis mais altos de estrogênios. 
Níveis mais baixos de progesterona. 
Níveis de testosterona não variam significativamente. 
Hormônio anti-mulleriano (AMH): marcador de reserva 
ovariana. 
Menopausa (estágio +1b): cessa produção estrogênica e 
libera alça de feedback negativo: aumento de Gnrh; FSH e 
LH. 
FSH: marcador mais confiável para diagnóstico de 
menopausa. 
• Os níveis de estradiol oscilam devido a flutuação 
do FSH e podem chegar a níveis mais altos do que 
observado em mulheres de 35 anos. 
• AMH: produzido nas células da granulosa dos 
folículos secundários e pré-antrais. Sua produção 
cai na transição menopáusica. 
Alterações endometriais: 
Fase final da transição menopáusica: alterações 
proliferativas desordenadas – refletem ação do estrogênio 
atuando sem oposição da progesterona (ciclos 
anovulatórios). 
Menopausa: endométrio atrófico. 
Sangramento uterino anormal (SUA): ocorre em 50% das 
mulheres – anovulação. 
Risco de hiperplasia/carcinoma de endométrio: 10% nas 
mulheres com SUA. 
Potencial de fertilidade: 
Há benefício nos métodos hormonais: melhora de 
fogachos, proteção da massa óssea, controle dos ciclos 
menstruais, anticoncepção. 
Não utilizar DPMA como 1ª linha. 
Atenção para contraindicações clínicas. 
Suspender após 55 anos. 
Alterações na termorregulação central: 
“Ondas de calor”, “fogachos”, “suores noturnos”. 
Sintoma comum que pode afetar a qualidade de vida. 
Ocorre entre 11-60%. 
Iniciam-se 2 anos antes da menopausa e 85% das mulheres 
se queixam por mais 1 ano após e > 15% por mais de 15 
anos. 
Associação: baixo nível de ativ. Física, tabagismo, elevação 
FSH, redução estradiol, índice de massa corporal, 
antecedentes de transtornos disfóricos pré-menstruais ou 
depressão, temperaturas ambientais mais altas, uso de 
SERMs. 
Duração 1-5 minutos. 
• Fogachos são mais comuns nas africanas > brancas 
> asiáticas. 
Sintomas vasomotores: alterações termorreguladoras e 
cardiovasculares que acompanham os fogachos 
Vasodilatação periférica: aumento da temperatura da pele 
em 10-15 graus 
Acomete mais parte superior do corpo e face 
Sudorese acompanha 90% das mulheres com fogachos 
Aumento de PA, FC, palpitações, ansiedade, irritabilidade, 
pânico e calafrios. 
Fisiopatologia: abstinência e oscilações dos níveis 
estrogênicos e alterações dos níveis de 
neurotransmissores – disfunção nos centros reguladores 
hipotalâmicos. 
Aumento da norepinefrina: responsável por baixar ponto 
de ajuste com centro termorregulador e acionamento de 
mecanismos de perda de calor nos fogachos. 
Aumento da serotonina. 
• Mais acentuada em dedos dos pés e das mãos. 
Fisiopatologia não bem conhecida. 
• Medicamentos que diminuem a norepinefrina 
podem auxiliar no controle dos fogachos. 
• Oscilações dos níveis de estrogênio resultam em 
redução na densidade de receptores alfa 
adrenérgicos pré-sinápticos inibidores e 
aumentam liberação hipotalâmica de 
norepinefrina e serotonina. Ambas diminuem o 
ponto de ajuste do centro termorregulador 
hipotalâmico e permitem o disparo de 
mecanismos de perda de calor por alterações sutis 
na temperatura interna do corpo. 
Aumento da norepinefrina: responsável por baixar ponto 
de ajuste com centro termorregulador e acionamento de 
mecanismos de perda de calor nos fogachos. 
Aumento da serotonina. 
Distúrbios do sono: fadiga, irritabilidade, sintomas 
depressivos, disfunção cognitiva, e alterações no 
funcionamento diário. 
Alterações no metabolismo ósseo: 
 
 
• Hipoestrogenismo: aumento da produção de 
RANKL. O excesso de RANKL ultrapassa a 
capacidade de mediação da OPG, favorecendo 
desenvolvimento de osteoclastos e a reabsorção 
óssea. 
Hipoestrogenismo:aumento de produção de RANKL, 
ultrapassando a capacidade de oposição de OPG, 
favorecendo a ação dos osteoclastos e a reabsorção óssea 
e potencialmente a osteoporose menopáusica. 
Osteoporose: doença esquelética na qual há 
comprometimento da resistência óssea, resultando em 
aumento do risco de fraturas. 
Osteoporose primária: decorrente da menopausa. > 65 
anos. 
Osteoporose secundária: doenças ou medicamentos. 
Menopausa :aumento da sensibilidade do osso ao PTH. 
Recomenda-se suplementação de cálcio e vitamina D e 
mulheres pós menopáusicas. 
Avaliar risco de fraturas através da DMO a partir de 65 
anos sem fatores de risco ou a partir de 50 anos na 
presença de 1 fator de risco ou histórico de fraturas. 
DMO na transição menopáusica: presença de fraturas por 
pequeno trauma ou uso de medicamentos. 
Ferramenta FRAX: algoritmo online para avaliar risco de 
fraturas em 10 anos. 
• Deficiência de ingestão ou absorção de cálcio leva 
ao aumento do PTH: estimula reabsorção óssea e 
produção de vitamina D. 
• Vitamina D: aumenta reabsorção óssea, aumenta 
absorção intestinal de cálcio e estimula 
reabsorção renal de cálcio e assim PTH retorna ao 
normal em mulheres pré-menopáusicas 
• Frax: identifica pacientes que podem se beneficiar 
com farmacoterapia, principalmente em 
pacientes com osteopenia. 
 
 
 
 
Fatores de risco para osteoporose/fraturas: 
 
Prevenção de osteoporose/fraturas: 
• Exercício físico com peso. 
• Administração de cálcio e vitamina D. 
• Alimentação rica em cálcio. 
• Exposição solar adequada. 
Alterações cardiovasculares (DCV): 
Principal causa de morte entre as mulheres. 
Evoluem a partir de placas ateroscleróticas. 
Pré menopausa: risco menor de DCV que os homens da 
mesma idade devido a níveis mais altos de HDL – efeito 
estrogênico. 
Pós menopausa: risco maior de DCV 2-6 vezes em 
mulheres da mesma idade. 
Ocorre redução de HDL e aumento de colesterol total e 
LDL. 
Importância em estimular medidas preventivas 
comportamentais na transição menopáusica. 
Coagulação: aumento do fibrinogênio, inibidor-1 do 
ativador do plasminogênio e fator VII – estado de relativa 
hipercoagulabilidade. 
Ganho de peso: metabolismo mais lento, menor 
necessidade calórica. Associação com resistência 
insulínica, DM e DCV. 
• Os dadosindicam que a queda do estrogênio pode 
e star associado a aumento do risco de DCV. 
• Prevenção: cessar tabagismo; manter dieta e peso 
adequados, atividade física 30 min ao dia, manter 
PA normal e lipídeos normais. 
• Alterações na coagulação: aumenta o risco de 
DCV. 
Alterações dermatológicas, odontológicas e mamárias: 
Hiperpigmentação, rugas e prurido. 
Redução da espessura e secreção sebácea da pele, perda 
de elasticidade, redução do suprimento sanguíneo e 
alterações epidérmicas. 
Atrofia do epitélio bucal: redução da produção de saliva, 
sensibilidade, goto ruim na boca, cáries e perda de dentes 
(relacionada a osteoporose). 
Mamas: lipossubstituição. 
• Difícil distinguir o envelhecimento hormonal da 
pele do envelhecimento normal e 
fotoenvelhecimento. 
Alterações no sistema nervoso central (SNC): 
Dificuldades para iniciar e manter o sono: fadiga, 
irritabilidade, sintomas depressivos, disfunção cognitiva, e 
alterações no funcionamento diário. 
Associação: doenças ortopédicas dolorosas, DPOC, pirose, 
sintomas miccionais, distúrbios respiratórios do sono 
(DRS). 
Indutores do sono. 
Distúrbios cognitivos: déficit de memória – reduzir fatores 
de risco modificáveis como hiperlipidemia, hipertensão, 
tabagismo e excesso de álcool. 
• DRS: associado a aumento da massa corporal e 
diminuição do estrogênio. 
Alterações psicossociais: 
Depressão, alterações no humor, dificuldade de 
concentração, e problemas de memória. 
Fatores agravantes comuns: estresse emocional adicional 
devido a relacionamento com adolescentes, início de 
doença grave, cuidado de pais idosos, divórcio ou viuvez, 
mudanças na carreira ou aposentadoria, perda da função 
reprodutiva. 
Estresse cultural ocidental: enfatiza beleza e juventude. 
Transição menopáusica deve ser interpretada como 
mudança e não como sinal de envelhecimento e perda de 
“status” e controle. 
Alterações na libido e no trato reprodutivo inferior: 
Maioria dos estudos demonstra diminuição do interesse 
sexual após a menopausa. 
 Ajustes na saúde física, mental, tabagismo e satisfação 
conjugal são necessários. 
Síndrome urogenital da menopausa: atrofia, secura 
vaginal e dispareunia – prevalência 10-50% - baixa 
qualidade de vida. 
Epitélio urogenital possui receptores de estrogênio e é 
sensível a supressão estrogênica – influência trófica. 
Perda de colágeno, tecido adiposo e capacidade de 
retenção de água. 
Mucosa vaginal rosa-pálido, superfície achatada, mucosa 
delgada, friável e menos elástica. 
pH mais alcalino > 4,5: redução de lactobacilos e 
propensão a infecções vaginais e urinárias. 
 
Mucosa vaginal atrófica 
 Colo normal e atrófico 
Alterações urogenitais: 
Disúria, urgência miccional, e infecções recorrentes do 
trato urinário; incontinência urinária por estresse 
(encurtamento uretral por alterações tróficas). 
Afinamento da mucosa uretral e vesical. 
Considerar teste terapêutico com terapias hormonais 
antes de indicar tratamento cirúrgico de IUE em pacientes 
atróficas. 
Distopias de órgãos pélvicos: cistocele, retocele, prolapsos 
uterinos e relaxamento vaginal. 
• Distopias: diretamente ligadas a supressão 
estrogênica. 
DIAGNÓSTICO 
Clínico. 
Objetivo: otimizar a saúde e o bem-estar. 
Momento importante para avaliação da saúde global da 
mulher 
Exames laboratoriais: FSH >40 – diagnóstico de 
insuficiência ovariana. 
Dosagem de Estradiol: 
muito baixos após 
menopausa instalada; 
usado para avaliar 
resposta a TH (níveis 
entre 50-100 pg/ml). 
 
 
 
 
 
TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL 
Histórico: 
1960-1970: entusiasmo com a prescrição de terapia 
estrogênica (TE) devido a capacidade de preservar a 
juventude e prevenir doenças crônicas. Mais da metade 
das mulheres menopáusicas faziam uso de TE por 5 anos 
em média. 
1975: estudo revela associação de TE com câncer 
endometrial. FDA exige mudança nos rótulos com base a 
observação do risco de câncer endometrial. 
1980: inclusão dos progestagênios aos esquemas 
terapêuticos. 
1985: estudos observacionais observaram efeitos 
protetores da TE combinada no risco de DCV e 
osteoporose na pós menopausa (Nurses‘ Health Study). 
Crítica: viés de seleção. 
2003-2005: estudos revelam que a TE combinada poderia 
retardar os estágios iniciais da aterosclerose que tende a 
estar presentes em mulheres mais jovens e que não seja 
efetiva, ou até possa desencadear, eventos 
cardiovasculares em pacientes que já tenham lesões 
ateroscleróticas instaladas (mais velhas) – “janela de 
oportunidade”. 
• Nurses’ Health Study: Coorte de 121.964 
mulheres. Crítica: a Coorte não era representativa 
da população de mulheres na menopausa pois a 
usuárias de TH tendiam a ser mais saudáveis, mais 
ricas e ter mais acesso a tratamentos de saúde. 
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS 
PEPI TRIAL: 
Redução de LDL e aumento de HDL em todos os grupos 
que receberam TE em comparação com placebo. 
Aumento do fibrinogênio no grupo placebo. 
Não foi observada alteração nos níveis de insulina e 
pressão arterial entre os grupos. 
 
 
 
 
HERS (HEART AND ESTROGEN/PROGESTIN 
REPLACEMENT STUDY): 
1998. 
Estudou a morbidade cardíaca em 2763 mulheres com 
DCV pré-existente que receberam TE como prevenção 
secundária contra a progressão da doença cardíaca. 
Causou imensa confusão no entendimento do efeito 
cardioprotetor da TE. 
 
WHI (WHOMEN’S HEALTH INITIATIVE): 
1993. 
Estudo mais amplo já realizado para avaliar as causas mais 
comuns de morte, incapacidade, e redução da qualidade 
de vida. 
Estudou desfechos específicos como: DCC, eventos 
trombóticos venosos, câncer de mama e fraturas ósseas, 
câncer de colo. 
Componente observacional e um ensaio clinico 
randomizado multicêntrico. 
Braços do estudo: grupo 1: TH combinada (EEC + AMP) x 
placebo; grupo 2: TE x placebo; grupo 3: placebo. 
 
Foram incluídas 161.808 mulheres pós menopáusicas sem 
eventos cardiovasculares prévios entre 50-79 anos. 
Após 5,2 anos o estudo foi interrompido devido a 
observação de que os grupos tratados com hormônio 
apresentaram eventos cardiovasculares fatais e não fatais 
acima da meta esperada. 
Caos generalizado. 
Estimulou novos estudos acerca do momento ideal para 
iniciar a TH após a menopausa, os quais verificaram que o 
risco de DCC é maior nas mulheres que iniciam a TH muitos 
anos depois da menopausa – “janela de oportunidade”. 
Conclusões: 
Em uma reanálise do estudo Women’s Health Initiative 
(WHI), as mulheres que apresentaram mais benefícios 
com o uso de TH foram aquelas com idade entre 50 e 59 
anos ou com menos de dez anos de pós-menopausa. Esses 
benefícios incluíram redução da incidência de doença 
cardiovascular (DCV) e da mortalidade geral. 
INDICAÇÕES DA TH 
Tratamento de sintomas vasomotores (ondas de calor e 
sudorese noturna). 
Tratamento da síndrome geniturinária. 
Prevenção da osteoporose e de fraturas osteoporóticas. 
Obs.: a prevenção primária de DCC com TH não deve ser 
realizada na ausência das indicações clássicas acima 
mencionadas. 
BENEFÍCIOS DA TH 
Uma recente revisão sistemática objetivou avaliar as 
evidências sobre o papel da dose, via de administração e 
tempo de início da TH no risco cardiovascular em mulheres 
na pós-menopausa. Foram incluídos 33 estudos com um 
total de 2.588.327 mulheres. As evidências não 
corroboram com as preocupações de que a TH oral ou 
transdérmica eleve o risco de DCV. Dados mostraram 
efeito cardioprotetor com o uso de baixas doses de TH 
oral. O momento do início da TH foi um fator importante 
na prescrição para mulheres com perfil cardio-metabólico 
adverso. 
 Para mulheres sintomáticas saudáveis e com idade 
inferior a 60 anos ou que estão dentro de dez anos da pós-
menopausa, os efeitos favoráveis da TH, na DCV e na 
mortalidade geral, devem ser considerados em que pese 
pequeno aumento no risco para TEV. 
O risco de diabetes tipo 2 parece diminuir com o uso da THpela redução da resistência à insulina não relacionada ao 
índice de massa corpórea (IMC) - redução de 40%, porém 
não utilizar como medida de prevenção primária. 
 A função sexual e outras queixas relacionadas à 
menopausa e que podem interferir na qualidade de vida, 
como dores articulares e mudanças de humor e distúrbios 
do sono, podem melhorar com o uso da TH. 
RISCOS DA TH 
O aumento do risco de câncer de mama associado a TH é 
pequeno e estimado em menos de 0,1% ao ano, ou seja, 
incidência absoluta de menos de um caso por mil mulheres 
por ano de uso. 
TH estroprogestativa aumenta o risco de câncer de mama 
após três a cinco anos de uso, enquanto a terapia 
estrogênica isolada teria maior período de uso com 
segurança (efeito protetor não significativo). 
Aumento do risco de eventos trombóticos com maior risco 
nos primeiros dois anos de tratamento. 
 A terapia estrogênica transdérmica deve ser a primeira 
escolha em mulheres obesas com sintomas climatéricos. 
CONTRAINDICAÇÕES DA TH 
• Doença hepática descompensada. 
• Câncer de mama. 
• Lesão precursora para câncer de mama. 
• Câncer de endométrio. 
• Sangramento vaginal de causa desconhecida. 
• Porfiria. 
• Doença coronariana. 
• Doença cerebrovascular. 
• Doença trombótica ou tromboembólica venosa. 
• Lúpus eritematoso sistêmico. 
• Meningioma – apenas para progestagênio. 
A TH não está contraindicada em situações como 
hipertensão arterial controlada, diabetes controlado, 
hepatite C, antecedentes pessoais de neoplasia 
hematológica e de outros cânceres, como o de colo 
uterino de células escamosas, ovário, vagina, vulva, 
colorretal, pulmonar, tireoidiano, hepático, renal ou 
gástrico. 
REGIMES TERAPÊUTICOS 
Podem ser estrogênio isolado indicado a mulheres 
histerectomizadas ou combinado para as mulheres com 
útero, uma associação de estrogênio e progestagênio. A 
adição do progestagênio a pacientes com útero é 
necessária para proteção endometrial, 
contrabalanceando os efeitos proliferativos do estrogênio 
e diminuindo, dessa forma, os riscos de hiperplasia e 
câncer endometrial. 
A forma combinada de TH pode ser do tipo sequencial, em 
que o estrogênio é administrado continuamente e o 
progestagênio durante 12 a 14 dias consecutivos ao mês. 
Na forma combinada contínua, o estrogênio e o 
progestagênio são administrados diariamente. 
 Os regimes combinados sequenciais são indicados na 
transição menopausal até os primeiros anos de pós-
menopausa e os combinados contínuos, na pós-
menopausa. 
Na TH sistêmica, o estrogênio frequentemente utilizado é 
o estra-diol (E2), na forma de 17b-estradiol micronizado 
ou valerato de estradiol. E2 pode ser empregado por via 
oral, transdérmica (adesivo) ou percutânea (gel). 
Preferência para via transdérmica/percutânea – evitar 
efeitos de 1ª passagem hepática – alterações 
hemostáticas e pró trombóticas. 
 
A terapia estrogênica vaginal é uma opção eficaz e segura 
no tratamento da síndrome geniturinária de moderada a 
grave. 
Formulações estrogênicas vaginais demonstram melhora 
dos sintomas clínicos e dos resultados citológicos vaginais, 
quando comparadas aos estrogênios por via oral, que 
podem falhar em 10% a 25% no alívio dos sintomas da 
atrofia vulvovaginal. 
A estrogenioterapia vaginal consiste em uma dose diária 
de ataque, por duas semanas, seguida por redução de 
duas a três vezes por semana até alcançar a mínima dose 
que mantenha a integridade vaginal durante 2 a 3 meses. 
Os progestagênios empregados na TH são compostos 
sintéticos com atividade progestagênica obtidos de 
modificações na molécula da própria progesterona, da 
testosterona ou da espironolactona. 
O SIU/LNG tem sido empregado de forma alternativa 
como proteção endometrial em regimes de TH. 
 
A tibolona é considerada uma forma de TH, mas com 
caracterís-ticas próprias. É um esteroide sintético derivado 
da 19-nortestosterona, com propriedades progestagênica 
(1/8 do acetato de norestisterona), estrogênica (1/10 do 
estinilestradiol) e androgênica (1/50 da 
metiltestosterona). 
A tibolona é empregada para alívio dos sintomas 
climatéricos e da atrofia vulvovaginal e na prevenção da 
perda de massa óssea e de fraturas osteoporóticas. 
Apresenta efeitos positivos sobre a sexualidade, o bem-
estar físico e o humor. 
Pode melhorar a função sexual pela ação androgênica da 
mo-lécula e, indiretamente, por redução da SHBG e 
aumento da testos-terona livre com maior repercussão 
sobre os sinais e sintomas da deficiência androgênica, 
como perda da libido, fadiga, sarcopenia e redução do 
bem-estar. 
Diferentemente da TH estroprogestativa, estudos relatam 
que tibolona não estimula a proliferação mamária nem 
aumenta a densidade mamográfica, com baixa incidência 
de mastalgia. 
 
RECOMENDAÇÕES FINAIS 
A TH é considerada o tratamento mais eficaz para os 
sintomas de-correntes da falência ovariana. Seus 
benefícios superam os riscos para a maioria das mulheres 
sintomáticas com menos de 60 anos de idade ou dentro 
do período de dez anos da pós-menopausa. O uso de TH é 
uma decisão individualizada, em que a qualidade de vida e 
os fatores de risco, como idade, tempo de pós-menopausa 
e risco individual de tromboembolismo venoso, de DCV e 
de câncer de mama, devem ser avaliados. Recomenda-se 
a menor dose efetiva da TH e pelo tempo que for 
necessário. Na avaliação dos benefícios e riscos da TH, o 
tempo de manutenção do tratamento deve ser 
considerado de acordo com os objetivos da prescrição e os 
critérios de segurança na utilização.