Ontogenia de linfócitos

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ONTOGENIA DOS 
LINFÓCITOS 
Desenvolvimento do linfócito 
INTRODUÇÃO 
→ Células do sistema imunológico adaptativo: 
linfócitos 
→ Células capazes de reconhecer e distinguir de 
modo específico diversos determinantes 
antigênicos (epítopos) = ESPECIFICIDADE 
→ MEMÓRIA: uma vez ativada pelo antígeno, os 
linfócitos podem desenvolver memória 
imunológica 
CARACTERÍSTICAS DOS LINFÓCITOS T E B 
→ Presença de receptores para os antígenos 
distribuídos em clones: cada célula durante seu 
desenvolvimento, vai desenvolver um receptor 
característico daquela célula. Isso ocorre porque 
os genes que codificam os receptores são 
formados por recombinação dos segmentos do 
DNA durante o desenvolvimento dessas células 
• Ou seja, a recombinação é aleatória em cada 
célula, então cada uma sofre um modelo de 
recombinação próprio daquela célula 
• Isso gera um repertório altamente diverso de 
receptores 
CLASSES DE LINFÓCITOS 
→ Linfócitos T clássicos: cadeia alfa e beta 
→ Linfócitos B foliculares: (localizados nos folículos 
dos órgãos linfoides periféricos 
→ Linfócitos B da zona marginal 
HEMATOPOIESE 
→ Evolução de todas as células que originam células 
sanguíneas, que originam de uma célula tronco 
comum, mas se diferenciam de acordo com a fase 
antes e depois do nascimento 
→ Antes do nascimento as células linfóides se 
originam das ilhotas sanguíneas do saco vitelino e 
entre o 3º e 4º mês de gestação, o fígado assume 
essa produção 
→ Após o nascimento, a medula óssea assume a 
produção de todas as células sanguíneas 
• Inicialmente as células são produzidas em 
todos os ossos mas com o avanço da idade, os 
ossos que assumem a produção são os ossos 
chatos 
→ Células tronco hematopoiéticas (CTH): possuem 2 
marcadores específicos da etapa precoce de célula 
tronco hematopoiética 
• Marcador CD34 
• Marcador c-Kit 
• Esses marcadores estão bem expressos no 
início da célula tronco, com o avanço do 
desenvolvimento, eles vão desaparecendo. 
Com isso surgem novos marcadores, que serão 
definitivos das linhagens celulares. Eles 
começam a surgir nas diferentes etapas do 
desenvolvimento e se fixam nos tipos celulares 
da etapa final 
• Cada célula terá um marcador característico 
de seu amadurecimento final 
 
→ Progenitores mieloides e progenitores linfóides 
 
IL-7 INTERLEUCINA 7 
→ Produzida na medula óssea e no timo 
→ Fator de crescimento para os progenitores 
linfoides comum, ou seja, atua na célula que já 
esta comprometida com a linhagem linfocítica 
• Chamada de linfopoietina no timo 
• Chamada de IL-7 na medula 
→ As células progenitoras multipotentes avançam na 
medula óssea e a medida que isso ocorre, entram 
em contato com citocinas, produzidas por 
estromas na medula. A linhagem mieloide se 
desenvolve a partir do progenitor comum pela IL-
3. E a IL-7 diferencia o progenitor linfoide 
LINHAGENS DE CÉLULAS T E B PRIMITIVOS 
 
→ As CTHs amadurecem em progenitores linfoides 
comuns que originam células B e T. A maturação 
das células B ocorre na medula óssea e antes do 
nascimento no fígado fetal 
• As células B derivadas do fígado fetal originam 
célula B-1 e as CTHs da medula óssea originam 
células B foliculares e algumas da zona 
marginal 
→ Os precursores dos linfócitos T emergem do fígado 
antes do nascimento e da medula óssea mais 
tardiamente. As células T alfa beta se originam da 
medula, já as células T γσ do fígado fetal 
• Os linfócitos T γσ não amadurecem totalmente 
porém se localizam em tecidos periféricos, 
permitindo uma resposta imune com um 
receptor (não tão especifico) porém na porta 
de entrada do patógeno 
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS 
→ Evento central: formação do receptor. Expressão 
do receptor de reconhecimento de antígenos 
→ Processo regulado pela expressão gênica 
→ Durante o processo gera-se o repertório de 
receptores de antígenos em cada clone celular, 
essa combinação de genes é aleatória 
→ Nesse processo são gerados linfócitos que 
reconhecem antígenos estranhos, mas não 
antígenos próprios do nosso organismo 
RECEPTORES 
→ O receptor que se liga ao antígeno no linfócito B é 
formado por 2 cadeias polipeptídicas, uma cadeia 
grande inserida na membrana (cadeia H) e duas 
cadeias (cadeia L) associadas a cadeia H, mas não 
estão inseridas na cadeia H. As cadeias estão 
unidas entre si por pontes dissulfeto 
→ No linfócito T, o TCR, a molécula onde o antígeno 
se liga, é formado por duas cadeias (cadeia alfa e 
cadeia beta), as duas estão inseridas na 
membrana celular. Essas cadeias estão próximas e 
ilhotas lipídicas na membrana permitem a 
movimentação dessas cadeias 
 
→ Nas extremidades N terminal está a região 
variável da molécula (gerada por recombinação de 
DNA no momento que a molécula está sendo 
formada) e na região COOH que tá inserida na 
membrana, tem uma porção constante, não tem 
variabilidade 
 
ESTÁGIOS DA ONTOGENIA DE LINFÓCITOS 
→ Comprometimento das células progenitoras, uma 
célula progenitora linfoide: quando é definido se 
ela será uma célula de linhagem B ou T (a T 
amadurece no timo) 
• O B permanece na medula e o T migra para o 
timo 
→ Início do rearranjo sequencial e ordenado dos 
genes do receptor do antígeno: quando começa a 
recombinação de sequências de DNA formando 
um receptor típica para cada célula (esse 
rearranjo é aleatório) 
→ Eventos de seleção: para que ocorra a 
proliferação, existem etapas em que ocorre a 
seleção da célula que vai ou não proliferar 
→ Proliferação (progenitores e células imaturas em 
estágios iniciais específicos) 
→ Aquisição de competência funcional, a capacidade 
de se ligar ao antígeno (diferenciação de T e B em 
sub-populações funcional e fenotipicamente 
distintas) 
• Essa capacidade passa por etapas de seleção 
• Ao final, ocorre a etapa de seleção negativa: 
onde os linfócitos que desenvolveram 
receptores que se unem a antígenos próprios 
do nosso organismo, são eliminados, quando 
esse sistema falha pode gerar doenças auto-
imunes 
OPÇÃO PELA LINHAGEM T OU B 
→ O comprometimento com a linhagem B é 
mediado inicialmente pelos fatores de transcrição 
EBF e E2A e subsequentemente pelo Pax5 
• Quando os fatores EBF e E2A são ativados, 
eles ativam o Pax5 e a célula será 
comprometida com a linhagem B (continuará 
na medula óssea) 
→ Os linfócitos B tem várias subpopulações 
• Linfócito B-1: liberado como célula linfóide 
ainda na fase gestacional. São linfócitos 
primitivos e vão para os tecidos periféricos e 
se auto renovam 
• Linfócitos B-FO (B-2): se localiza no órgão 
periférico no folículo linfoide, na zona timo 
independente 
• Linfócito B- ZM (zona marginal): migra para a 
região timo independente, mas não entra no 
folículo, fica retida na zona marginal 
→ O comprometimento com a linhagem T é mediado 
pelos fatores de transcrição Notch 1 em 
colaboração com GATA 3 ou o Id2 
• As que ativam Notch 1 e GATA 3 dão origem 
aos linfócitos T alfa beta, esses linfócitos 
originam duas células fenotípica e 
funcionalmente distintas: os linfócitos T CD4 e 
T CD8 (isso não define a população, o que 
define a população clássica é toda que tem 
receptor alfa beta) 
• As que ativam primeiro o Id2, dão origem as 
células linfóides inatas (ILCs) 
→ Pontos de controle na maturação dos linfócitos: 
são etapas da maturação em que ele precisa 
entrar em rearranjo, mas precisa ter condições de 
serem selecionados positivamente para continuar. 
Ou seja, o rearranjo que ocorre no gene precisa 
ser traduzido em proteínas que sejam produtivas 
(a montagem permita a expressão dela na 
superfície da célula) 
• Quando ocorre proliferação de células se inicia 
o rearranjo para formar o pré receptor. Esse 
pré receptor formado define quais células 
progenitoras iniciais (pró T ou pró B) vão 
continuar proliferando. As células que são 
incapazes de expressar proteínas produtivas 
do pré receptor, não recebemsinais para 
proliferar e sofrem apoptose, as que recebem 
proliferam 
• O SINAL DE PROLIFERAÇÃO É DADO QUANDO 
O RECEPTOR SE LIGA A ALGUMA COISA 
• Daí as células proliferam até chegar um outro 
ponto de controle em que elas param a 
proliferação, fazem uma nova recombinação 
de segmentos de DNA e formam um receptor 
completo 
• O receptor formado também precisa ter 
capacidade de se ligar em componentes do 
tecido onde se desenvolve (B na medula óssea, 
T no timo). As que não conseguem formar o 
receptor completamente serão eliminadas 
devido a falta de sinal positivo, ou seja, falta 
da capacidade de se ligarem a alguma coisa 
• A célula que completou o receptor vai 
amadurecer totalmente e passar por um 
processo de amplificação, mas passam 
também por um processo de seleção negativa. 
Ou seja, só se proliferam células capazes de se 
ligarem a receptores diferentes dos nossos 
• 1º ponto de controle: expressão do pré 
receptor que leva a proliferação e ao processo 
de exclusão alélica 
• 2º ponto de controle: expressão do receptor 
completo, seleção negativa