Câncer de mama 2 .1- módulo saúde da mulher

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TUTORIA 2.1 
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/controle_canceres_colo_utero_2013.pdf 
1. Entender a fisiopatologia e as manifestações clínicas do CA de mama (para cada tipo histológico) 
2. Aprender sobre as classificações histológicas do CA de mama 
3. Estudar epidemiologia e fatores de risco CA de mama
4. Entender como é realizado o rastreamento e o diagnóstico do CA de mama (tipos de biópsia, mamectomia…)
5. Compreender como é realizado o estadiamento do CA de mama
6. Compreender os tratamentos (planos terapêuticos) para o CA de mama e seus resultados (pq usar hormonioterapia pós cirurgia)
7. Compreender os sítios mais comuns de manifestações metastáticas no CA de mama
8. Entender as complicações clínicas e consequências (físicas e psicológicas) em relação ao tratamento do CA de mama
https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1413-73722008000200005 
9. Identificar as políticas públicas voltadas à prevenção, tratamento (reconstrução mamária pelo sus) e seguimento do CA de mama
1) Entender a fisiopatologia e as manifestações clínicas do CA de mama (para cada tipo histológico
A maioria das doenças da mama pode ser descrita como benigna ou maligna. Os tecidos mamários nunca estão estáticos, ou seja, as mamas reagem continuamente às alterações dos estímulos hormonais, nutricionais, psicológicos e ambientais que acarretam alterações celulares contínuas.
Todos os cânceres são causados por alterações nos genes. Os genes informam às células do nosso corpo quais proteínas devem ser utilizadas para cada tipo de célula e suas necessidades. Alguns genes dizem ao organismo como corrigir os danos acumulados, ao longo do tempo, durante o envelhecimento normal, como toxinas ambientais, exposição ao sol, fatores dietéticos, hormônios e outras influências. Estes genes de controle dos danos podem reparar às células ou informar às mesmas quando parar de crescer e morrer se houverem demasiados danos a reparar.
Quando os genes estão danificados, podem aparecer alterações denominadas mutações. Quando essas mutações ocorrem nos genes, as células podem crescer fora de controle causando o câncer.
Para a maioria das pessoas que desenvolvem câncer, as mutações genéticas acontecem ao longo da vida. Algumas pessoas nascem com uma mutação genética herdada de um dos pais, que aumenta seu risco de ter câncer. Quando o câncer ocorre devido a uma mutação herdada, é denominado câncer hereditário.
ETIOLOGIA E PATOGENIA: Os principais fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de mama são hormonais e genéticos. Carcinomas mamários podem, portanto, ser divididos em casos esporádicos, provavelmente relacionados à exposição hormonal, e casos hereditários, associados a mutações germinativas. 
1. Câncer de Mama Hereditário A herança de um gene ou genes susceptíveis a mutação é a causa primária de aproximadamente 12% dos cânceres de mama.
· A probabilidade de um câncer de mama hereditária aumenta com múltiplas parentas de primeiro grau afetadas, quando as mulheres são afetadas antes da menopausa e/ou têm múltiplos cânceres, ou existem membros familiares com outros cânceres específicos (discutido a seguir).
· Para algumas famílias, O risco aumentado para o CA DE MAMA HEREDITARIO -- é o resultado de uma única mutação em um gene de câncer mamário altamente penetrante (Tabela 23-2). Mutações em genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis pela maioria dos cânceres atribuídos a mutações únicas e cerca de 3% de todos os cânceres de mama. 
· A penetrância (percentagem de portadoras que desenvolvem câncer de mama) varia de 30% a 90%, dependendo da mutação específica presente.
· Mutações no BRCA1 tem maior risco para o desenvolvimento de carcinoma ovariano, que ocorre em cerca de 20% a 40% das portadoras. 
· O BRCA2 confere um menor risco para o desenvolvimento de carcinoma ovariano (10% a 20%), mas está associado mais frequentemente ao câncer de mama masculino. 
· Portadores BRCA1 e BRCA2 tem alto risco para desenvolver outros cânceres epiteliais, como os carcinomas prostático e pancreático. 
Informação complementar: Alguns genes sempre que estão presentes se manifestam, dizemos que são altamente penetrantes. Outros possuem uma penetrância incompleta, ou seja, apenas uma parcela dos portadores do genótipo apresenta o fenótipo correspondente.
Observe que o conceito de penetrância está relacionado à expressividade do gene em um conjunto de indivíduos, sendo apresentado em termos percentuais. Assim, por exemplo, podemos falar que a penetrância para o gene para a doença de Huntington é de 100%, o que quer dizer que 100% dos portadores desse gene apresentam (expressam) o fenótipo correspondente.
Complemento: Dados moleculares dos genes BRCA1 e BRCA2
Os genes BRCA1 e BRCA2 possuem estruturas que são complexas com aproximadamente 100Kb.(26) O gene BRCA1 se encontra no braço longo do cromossomo 17, composto de 22 éxons codificantes, e codifica para uma proteína de 1.863 aminoácidos. Já o gene BRCA2 se encontra no braço longo do cromossomo 13, composto de 27 éxons codificantes, dos quais 26 codificam uma proteína com 3.418 aminoácidos.(26,27)
Os genes BRCA1 e BRCA2 codificam proteínas nucleares expressas que são conservadas com integridade genômica por regular o reparo de DNA.(25) A função desses genes é impedir a formação de tumores por meio do reparo de DNA que estão alterados. Assim, as proteínas que são codificadas pelos genes interagem com outras proteínas para reparar as quebras de DNA, mas, se não há a interação, induzem a apoptose celular.(1,3) Outra função é a diferenciação em processos celulares.(29)
As proteínas BRCA1 e BRCA2 são responsáveis também pela regularização da atividade de outros genes e também exercem um papel importante para o desenvolvimento embrionário.(30) 
Quando os genes BRCAs têm um polimorfismo perdem sua capacidade de impedir o aparecimento de neoplasias de ovário e mama, e possivelmente a perda da função de BRCA1 e BRCA2 que permitem outras mutações que são absolutamente responsáveis pela neoplasia.(25,27) Essa suposição é compatível com carcinomas de mama e ovário de pacientes com mutações desses genes e que têm instabilidade cromossômica e frequentes mutações em outros genes supressores tumorais.(25)
Outro aspecto importante é que esses genes mutantes podem ser transmitidos de geração a geração e com isso pode-se explicar a existência de histórico familiar para essa mutação.
http://www.rbac.org.br/artigos/predisposicao-hereditaria-ao-cancer-de-mama-e-sua-relacao-com-os-genes-brca1-e-brca2-revisao-da-literatura/#:~:text=Os%20genes%20BRCA1%20e%20BRCA2%20codificam%20prote%C3%ADnas%20nucleares%20expressas%20que,regular%20o%20reparo%20de%20DNA.&text=A%20fun%C3%A7%C3%A3o%20desses%20genes%20%C3%A9,de%20DNA%20que%20est%C3%A3o%20alterados. 
· Cânceres mamários BRCA1 associados são comumente pouco/menos diferenciados, têm “alterações medulares” (padrão de crescimento sincicial com margens impelidas e resposta linfocítica), e não expressam receptores hormonais ou superexpressam HER2/neu (o chamado fenótipo “triplo negativo”). -Sua assinatura genética característica é muito similar à dos cânceres mamários basal-símile, um distinto subtipo molecular que será discutido adiante. Os cânceres BRCA1 estão também frequentemente associados à perda do cromossoma X inativo e à reduplicação do X ativo, resultando na ausência do corpúsculo de Barr.
· Outros conhecidos genes suscetíveis são muito menos implicados/frequentes/atingidos; juntos, este grupo é responsável por menos de 10% dos carcinomas mamários hereditários (Tabela 23-2). 
· A síndrome Li-Fraumeni (devida a mutações germinativas no p53) e as síndromes Li-Fraumeni variantes (devidas a mutações germinativas no CHEK2), juntas, são responsáveis por cerca de 8% dos cânceres de mama causados por genes únicos. 
· Três outros genes supressores tumorais, PTEN (síndrome Cowden), LKBI/STK11 (síndrome Peutz-Jeghers) e ATM (ataxia teleangiectasia), são mutantes em menos de 1% de todos os cânceres mamários e serão descritos em outra parte.
Observação:Síndrome de Li-Fraumeni é uma doença hereditária de predisposição ao câncer relacionada a mutações germinativas: quem as tem é suscetível a um grande risco de desenvolver cânceres infantis e adultos de início precoce.  Os pacientes com Síndrome de Li-Fraumeni não necessariamente irão desenvolver algum câncer, embora haja um maior risco. 
“Eles têm um alto risco de terem câncer ao longo da vida, qualquer tipo de tumor. Os mais frequentes são o câncer de mama na pré-menopausa, sarcoma de partes moles, tumores do sistema nervoso central e carcinoma da supra-renal”.
CHEK2 é o nome abreviado do gene chamado checkpoint cinase 2. O gene fornece às células instruções para fabricar uma proteína conhecida como CHK2, que se torna ativa quando o DNA dentro da célula é danificado ou quando partes do DNA se rompem.
Esse processo garante que as células com danos genéticos ou mutações não passem o DNA “ruim” para seus descendentes quando se dividem. Tais mutações podem ser o primeiro passo para o câncer. Como ajuda a impedir que as células se tornem cancerosas, o CHEK2 é conhecido como um gene supressor de tumor.
As mutações do CHEK2 são encontradas em vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama, cólon, próstata, rim, tireóide e outros tipos de câncer. As mutações também foram encontradas em alguns tumores cerebrais e no osteossarcoma, uma forma de câncer ósseo. https://www.oncologiagenetica.com.br/o-que-e-o-chek2/ 
Informação que sempre confundia: O que é o grau de diferenciação do câncer?
Todas as células do corpo humano se originam de uma única célula, o ovo, a junção entre o óvulo materno e o espermatozoide paterno. O ovo tem a capacidade de dar origem aos diversos tipos de células que irão formar o corpo humano, sendo essa capacidade denominada diferenciação. Assim, as células diferenciadas são aquelas que se transformaram em células de tecidos e órgãos especializados, como o cérebro, os músculos, o fígado etc.
As células do câncer costumam percorrer um caminho inverso, o da indiferenciação, que consiste na perda das características originais das células dos tecidos ou órgãos que deram origem ao tumor. Por isso, fala-se que as células do câncer são mais diferenciadas quando elas são mais parecidas com as do tecido ou órgão que lhes deu origem, e menos diferenciadas ou indiferenciadas quando existe menor semelhança entre as células do tumor e as do tecido ou órgão que lhes deu origem. Tumores mais diferenciados têm um comportamento mais favorável, ao passo que os tumores mais indiferenciados são mais agressivos.
· A maioria dos genes suscetíveis para câncer de mama são tumores supressores que têm um papel normal na reparação do DNA, controle cíclico das células e regulação da apoptose em muitos tecidos (Cap. 7).
· Exceto pelo p53, mutações em genes que implicam em um câncer de mama hereditário são incomuns em cânceres de mama esporádicos. Entretanto, a expressão diminuída do BRCA1 e CHEK2 é comum em cânceres esporádicos, particularmente aqueles que são “triplo-negativos” ou pouco diferenciados, e cânceres basal-símile, que compreendem um amplo subgrupo do grupo triplo-negativo, têm um perfi l de expressão genética que leva à notável semelhança com cânceres hereditários originados dos portadores BRCA1. Com base nessas observações, suspeita-se que os caminhos pelos quais esses genes participam em cânceres esporádicos são frequentemente desorganizados, através de mecanismos atualmente desconhecidos.
2) Câncer de Mama Esporádico Os fatores de risco para câncer de mama esporádico são aqueles relacionados à exposição hormonal: gênero, idade da menarca e menopausa, história reprodutiva, amamentação e estrogênios exógenos. Em sua maioria, os cânceres esporádicos ocorre em mulheres pós-menopausadas e são receptores de estrogênio  (RE)-positivos. Outros fatores Outros fatores de risco ambientais, comprovados ou suspeitos, incluem exposição à radiação e exposição a substâncias químicas co efeitos semelhantes aos do estrogênio.
O estrogênio funciona claramente como um estimulador do câncer de mama, provavelmente através de inúmeros efeitos na mama. A exposição hormonal estimula o crescimento da mama durante a puberdade, ciclos menstruais e gravidez, aumentando assim o número de células com potencial para originar o câncer. 
A proliferação do epitélio mamário durante o ciclo menstrual também propicia um acúmulo de lesões no DNA, e o intervalo temporário na divisão celular que ocorre durante a última parte do ciclo menstrual permite que ocorram reparos no DNA alterado e que as mutações sejam excluídas do genoma. A repetição desse processo durante cada ciclo pode estar por trás da associação entre o número cumulativo de ciclos menstruais de uma mulher e seu risco de desenvolvimento de um câncer de mama. Uma vez que células pré-malignas ou malignas estejam presentes, os hormônios podem estimular seu crescimento, assim como o crescimento de células estromáticas normais que podem ajudar e favorecer o desenvolvimento do tumor.
O estrogênio pode, também, desempenhar um papel mais direto na carcinogênese. Os metabólitos do estrogênio podem causar mutações ou gerar radicais livres causadores de dano no DNA em células e em sistemas de modelos animais. Também foi proposto que variantes dos genes envolvidos na síntese e metabolismo estrogênicos podem aumentar o risco de câncer de mama. Essas variantes podem ser análogas aos alelos citocromo P-450 que alteram o metabolismo do tamoxifeno em algumas mulheres.
Complemento: As células cancerígenas retiradas durante uma biópsia ou cirurgia são analisadas para verificar se têm receptores de estrogênio ou progesterona. Quando os hormônios se ligam a esses receptores, “alimentam” o crescimento do câncer. Os cânceres são denominados receptores hormonais positivos ou negativos com base na presença (ou não) desses receptores (proteínas) na sus estrutura. É importante conhecer o status do receptor hormonal para decidir as opções de tratamento.
Receptores de estrogênio e receptores de progesterona
Os receptores são proteínas que podem se ligar a determinadas substâncias sanguíneas. As células normais e algumas células cancerígenas da mama têm receptores que se ligam ao estrogênio e à progesterona e dependem desses hormônios para crescer.
As células cancerígenas da mama podem ter apenas um, ou ambos receptores ou nenhum deles:
· Receptor de estrogênio positivo. Os cânceres de mama com receptores de estrogênio são denominados ER+.
· Receptor de progesterona positivo. Os cânceres de mama com receptores de progesterona são denominados PR+.
· Receptor de hormônio positivo. Se a célula cancerígena tiver um ou ambos os receptores acima, o termo câncer de mama receptor de hormônio positivo (também chamada de receptor de hormônio positivo ou HR+) pode ser usado.
· Receptor de hormônio negativo. Se a célula cancerígena não é receptor de estrogênio  nem progesterona, é denominada receptor de hormônio negativo (também chamado de receptor de hormônio negativo ou HR-).
Importância do receptor hormonal
==Conhecer o status dos receptores hormonais do tumor é importante para definir o tipo de tratamento. Se o tumor tiver um ou ambos receptores hormonais, os medicamentos para hormonioterapia podem ser usados para diminuir os níveis de estrogênio ou impede o estrogênio atue sobre as células cancerígenas da mama. Esse tipo de tratamento é útil para o câncer de mama receptor hormonal positivo, mas não funciona em tumores receptores hormonais negativos (ER- e PR-).
==Todos os cânceres de mama invasivos devem ser avaliados para ambos os receptores hormonais, seja na amostra da biópsia ou quando o tumor é removido cirurgicamente. Cerca de 67% dos cânceres de mama têm pelo menos um desses receptores. Essa porcentagem é maior em mulheres mais velhas do que em mulheres mais novas.
O exame imunohistoquímico é realizado nas amostras para determinar se as células cancerígenas têm receptores de estrogênio e progesterona. Os resultados do exame orientarão o médico sobre as melhores opções de tratamento para cadapaciente.
Câncer de mama receptor de hormônio positivo. As células de câncer de mama receptor hormonal positivo têm ER+ ou PR+ ou ambas. Esses cânceres podem ser tratados com terapia hormonal que reduzem os níveis de estrogênio ou bloqueiam os receptores de estrogênio. Os cânceres receptores hormonais positivos tendem a crescer mais lentamente do que aqueles que são receptores hormonais negativos. As mulheres com câncer hormônio receptor positivo tendem a ter um melhor prognóstico a curto prazo, mas esses cânceres às vezes podem recidivar muitos anos após o tratamento.
Câncer de mama receptor de hormônio negativo. Os cânceres de mama com receptores hormonais negativos não têm receptores de estrogênio nem de progesterona. O tratamento com terapia hormonal não é útil para esses tipos de câncer. Esses cânceres tendem a crescer mais rápido do que os cânceres receptores hormonais positivos. Se eles recidivarem após o tratamento, muitas vezes ocorre nos primeiros anos. Os cânceres receptores hormonais negativos são mais frequentes em mulheres que ainda não passaram a menopausa.
Câncer de mama triplo negativo. O câncer de mama triplo negativo não tem receptor de estrogênio ou progesterona e nem a proteína HER2. Esses cânceres tendem a ser mais comuns em mulheres com menos de 40 anos, em mulheres negras ou que têm uma mutação no gene BRCA1. O câncer de mama triplo negativo cresce e se dissemina mais rápido do que a maioria dos outros tipos de câncer de mama. Como as células cancerígenas não têm receptores hormonais, a terapia hormonal não é útil no tratamento desses cânceres. Como eles não têm a proteínas HER2, as terapias alvo para HER2 também não são úteis. O tratamento com quimioterapia pode ser a opção mais eficaz.
Câncer de mama triplo positivo. O câncer de mama triplo positivo é ER+, PR+, e HER2+. Esses cânceres podem ser tratados com medicamentos hormonais, bem como terapia alvo para HER2
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/cancer-de-mama-receptor-de-hormonio/10879/264/ 
Influências Hormonais. O excesso de estrogênio endógeno ou, mais precisamente, o desequilíbrio hormonal, tem claramente um papel significativo. Muitos dos fatores de risco mencionados (longa duração de vida reprodutiva, nuliparidade/esterilidade e idade avançada no nascimento do primeiro filho) envolvem aumento da exposição ao estrogênio sem oposição da progesterona (Tabela 18-5). Tumores ovarianos funcionais que elaboram estrogênios estão associados ao câncer de mama em mulheres pós-menopáusicas. Os estrogênios estimulam a produção de fatores de crescimento, como fator a de crescimento transformador, o fator de crescimento derivado de plaquetas, o fator de crescimento de fibroblastos e outros, que podem promover o desenvolvimento do tumor através de mecanismos parácrinos e autócrinos
2) Aprender sobre as classificações histológicas do CA de mama 
Introdução: Cada mama tem uma projeção pigmentada, a papila mamária, que tem uma série de aberturas pouco espaçadas de ductos chamados ductos lactíferos, dos quais emergem leite. A área circular de pele pigmentada ao redor do mamilo é chamada aréola da mama; tem aspecto áspero, porque contém glândulas sebáceas modificadas.
No interior de cada mama está uma glândula mamária, uma glândula sudorífera modificada que produz leite (Figura
28.22). A glândula mamária consiste em 15 a 20 lobos, ou compartimentos, de glândulas tubuloalveolares cuja função é secretar leite para nutrir os recém-nascidos, cada lobo são separados por tecido conjuntivo denso e muito tecido adiposo.
Em cada lobo existem vários compartimentos menores chamados lóbulo, compostos por agrupamentos de
glândulas secretoras de leite em forma de uva chamados de alvéolos, embutidos no tecido conjuntivo. A contração das
células mioepiteliais em torno dos alvéolos ajuda a impulsionar o leite em direção às papilas mamárias. A ejeção do leite é estimulada pela ocitocina, que é liberada pela neuro-hipófise em resposta à sucção do bebê na papila mamária da mã ( livro Tortora)
Glândulas mamárias 
Cada glândula mamária consiste em 15 a 25 lóbulos de glândulas tubuloalveolares compostas, cuja função é secretar leite para nutrir os recém-nascidos. Cada lóbulo, separado dos vizinhos por tecido conjuntivo denso e muito tecido adiposo, é na realidade uma glândula individualizada com seu próprio dueto excretor, chamado dueto galactóforo (Figura 22.25). Esses duetos, que medem 2 a 4,5 cm de comprimento, emergem independentemente no mamilo, que tem 15 a 25 aberturas, cada uma com aproximadamente 0,5 mm de diâmetro. A estrutura histológica das glândulas mamárias varia de acordo com o sexo, a idade e o estado fisiológico.
O aumento das mamas durante a puberdade resulta do acúmulo de tecido adiposo e conjuntivo, além de certo crescimento e ramificação dos duetos galactóforos. A proliferação dos duetos galactóforos e o acúmulo de gordura se devem ao aumento da quantidade de estrógenos circulantes durante a puberdade.
Na mulher adulta, a estrutura característica da glândula - o lóbulo - desenvolve-se a partir das extremidades dos menores duetos (Figura 22.26). Um lóbulo consiste e vários ductos intralobulares que se unem em um dueto interlobularterminal (Figura22.27A). Cada lóbulo é imerso em tecido conjuntivo intralobular frouxo e muito celularizado, sendo que o tecido conjuntivo interlobular que separa os lóbulos é mais denso e menos celularizado.
Próximo à abertura do mamilo, os duetos galactóforos se dilatam para formar os seios galactóforos (Figura 22.25). As aberturas externas dos duetos galactóforos são revestidas por epitélio estratificado pavimentoso. Esse epitélio bruscamente se transforma em estratificado colunar ou
cuboide nos duetos galactóforos. O revestimento dos duetos galactóforos e duetos interlobulares terminais é formado por epitélio simples cuboide, envolvido por células mioepiteliais.
O tecido conjuntivo que cerca os alvéolos contém muitos linfócitos e plasmócitos. A população de plasmócitos aumenta significativamente no fim da gravidez; eles são responsáveis pela secreção de imunoglobulinas (IgA secretora), que conferem imunidade passiva ao recém-nascido.
A estrutura histológica dessas glândulas sofre pequenas alterações durante o ciclo menstrual, por exemplo, proliferação de células dos duetos em torno da época de ovulação. Essas mudanças coincidem com o período no qual o estrógeno circulante está no seu pico. A maior hidratação do tecido conjuntivo na fase pré-menstrual pode provocar aumento do volume da mama.
O mamilo tem forma cônica e pode ser rosa, marromclaro ou marrom-escuro. Externamente o mamilo, é coberto por epitélio estratificado pavimentoso queratinizado contínuo com o da pele adjacente. A pele ao redor do mamilo constitui a aréola. A sua cor escurece durante a gravidez. Como resultado de acúmulo local de melanina, e após o parto pode ficar mais claro, mas raramente retorna à sua tonalidade original. 
O epitélio do mamilo repousa sobre uma camada de tecido conjuntivo rico em fibras musculares lisas. Essas fibras estão dispostas circularmente ao redor dos duetos galactóforos mais profundos e paralelamente a eles quando estes entram no mamilo. O mamilo é provido de abundantes terminações nervosas sensoriais, importantes para produzir o reflexo da ejeção do leite pela secreção de ocitocina (livro de histologia Junqueira)
 
CLASSIFICAÇÃO DO CARCINOMA MAMÁRIO Mais de 95% das malignidades mamárias são adenocarcinomas, que são divididos em carcinomas in situ e carcinomas invasivos. 
Os cânceres de mama são classificados conforme sua penetração ou não na membrana basal limitante: aqueles que permanecem dentro desse limite são chamados carcinomas in situ e aqueles que se espalharam para além dele são designados carcinoma invasivo ou infiltrativo. 
Nessa classificação, as principais formas de carcinoma da mama são como se segue: 
A. Não invasivo 
1. Carcinoma ductal in situ (CDiS) 
2.Carcinoma lobular in situ (CLiS) 
B. invasivo (infiltrante) 
1. Carcinoma ductal invasivo (“não especificado em outros aspectos”),o subtipo mais comum de carcinoma invasivo 
2. Carcinoma lobular invasivo 
3. Carcinoma medular 
4. Carcinoma coloide (carcinoma mucinoso) 
5. Carcinoma tubular 
6. Outros tipos
· O carcinoma in situ se refere a uma proliferação neoplásica que está limitada aos ductos e lóbulos pela membrana basal. 
· O carcinoma invasivo (sinônimo de carcinoma “infiltrante”) penetrou da membrana basal para o estroma. Aqui as células têm potencial para invadir a vasculatura e, consequentemente, atingir linfonodos regionais e sítios distantes.
Apesar da evidência de que todos os carcinomas mamários se originam de células da unidade terminal ductal lobular, persiste o uso dos termos lobular e ductal para descrever ambos os carcinomas, in situ e invasivos. 
· O carcinoma in situ foi originalmente classificado como ductal ou lobular, com base na semelhança dos espaços envolvidos com os ductos ou lóbulos normais.
A) Carcinoma in Situ 
1) Carcinoma Ductal In Situ (Cdis) / Carcinoma Intraductal
O carcinoma ductal in situ é considerado a forma mais precoce do câncer de mama, também é chamado de câncer de mama em estágio 0. 
Ele não apresenta risco de morte imediato e apresenta um bom prognóstico.
Os tumores de mama podem atingir diferentes partes da mama. No caso do carcinoma ductal in situ, como o próprio nome já diz, o tumor está no ducto mamário. 
O carcinoma ductal in situ (CDIS), também conhecido como carcinoma intraductal, é uma forma inicial de neoplasia em que as suas células malignas não invadem a membrana basal, ou seja, a diferença entre o carcinoma invasivo é que as suas células não se disseminam através dos ductos, veias, linfáticos e portanto não dão metástases, podendo ser considerado como um pré carcinoma. Porém, possuem potencial de transformar-se em carcinoma ductal invasor se não tratado. 
O CDIS é uma proliferação clonal de células epiteliais maligna, limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana basal. As células mioepiteliais estão presentes nos lóbulos e ductos preservadas, apesar de poderem estar em menor número. O CDIS pode se espalhar pelos ductos e lóbulos e produzir lesões extensas envolvendo um setor inteiro da mama. 
Explicação para o termo ductal: Quando o CDIS envolve lóbulos, os ácinos estão usualmente distorcidos e abertos, e adquirem o aspecto de pequenos ductos.
· Os CDIS é quase sempre detectado na mamografia. - Na grande maioria das vezes (65%), o CDIS é detectado na sua forma subclínica, por meio de microcalcificações suspeitas em mamografias de rastreamento.
· A mamografia mostra microcalcificações pleomórficas, lineares, irregulares, de tamanhos variados ou indeterminadas ou, mais raramente, nódulo ou assimetrias focais.
· Quando clinicamente evidente, pode aparecer como fluxo papilar, geralmente espontâneo, uniductal e unilateral, tipo “água de rocha” , ou ainda como nódulo palpável. 
Muitos são detectados como resultado das calcificações associadas a secreção e necrose; menos comumente, a fibrose periductal que circunda o CDIS forma uma densidade mamográfica ou uma massa palpável vaga. Raramente, o CDIS (frequentemente do tipo micropapilífero) produz descarga papilar ou é detectado como um achado incidental em biópsias para outras lesões. 
A mastectomia para CDIS é curativa em cerca de 95% das pacientes. Raras recorrências e/ou mortes são usualmente devidas ao CDIS residual nos ductos, em tecido adiposo subcutâneo que não foi removido durante a cirurgia, ou foco oculto de invasão que não foi detectado durante o diagnóstico.
A conservação da mama é apropriada para muitas mulheres com CDIS, mas resulta em um leve aumento do risco de recorrência. Os principais fatores de risco para recorrência são (1) alto grau nuclear, (2) extensão da doença e (3) margens cirúrgicas comprometidas. Entretanto, se amplas margens (i.e., no mínimo 1 cm) podem ser obtidas, a taxa de recorrência é muito baixa. A completa excisão do CDIS não é garantida, pois sua extensão da mama não é detalhada com segurança pelos métodos de imagem. A radioterapia pós-operatória e o tamoxifeno também reduzem o risco de recorrência. O benefício do tamoxifeno pode estar restrito a mulheres com CDIS RE-positivo. Se o CDIS é tratado adequadamente, o risco de recorrência para subsequente carcinoma na mesma mama é apenas levemente maior que o risco na mama contralateral. Qualquer que seja o tratamento, as mortes por câncer de mama são muito incomuns, ocorrendo em menos de 2% das mulheres com CDIS.
Morfologia. Histologicamente, o CDIS tem sido dividido em cinco subtipos arquiteturais: comedocarcinoma e não comedocarcinoma - (sólido, cribriforme, papilífero e micropapilífero.) Alguns casos de CDIS têm um padrão de crescimento único, mas a maioria mostra uma mistura de padrões.
I. Comedocarcinoma é caracterizado pela presença de massas sólidas/ modularidade. esse tipo de câncer é definido por suas características: 1) células neoplásicas com núcleos pleomórficos e com núcleo hipercromático(Excesso de pigmentação celular) de “alto grau”. 2) áreas de necrose central.
a membranas das células necróticas comumente calcificam e são detectadas na mamografia como microcalcificações agrupadas ou lineares e ramificadas (Fig. 23-16A). Fibrose periductal concêntrica e inflamação crônica são comuns, e lesões extensas são algumas vezes palpáveis como uma área de vaga nodularidade (Fig. 23-16B)
2) Carcinoma Lobular in situ (CLIS)
É uma proliferação clonal de células dentro de ductos e lóbulos que crescem em uma maneira não coesa, geralmente devido a perda da proteína de adesão tumoral E-CADERINA. trata-se de uma lesão/marcador de risco para o desenvolvimento de carcinoma invasor, e não de um câncer propriamente dito.
· CLIS é sempre um achado incidental de biópsia, já que não está associado a calcificações ou reações estromais que produzem densidades mamográficas. Como resultado, sua incidência (1% a 6% de todos os carcinomas). Quando ambas as mamas são biopsiadas, o CLIS é bilateral em 20% a 40% dos casos, em comparação com 10% a 20% dos casos de CDIS. 
· Não apresenta sintomatologia nem achado mamográfico característico. Na maioria das vezes, é etectado quando feita biópsia por outra lesão ou por sintomas suspeitos. O risco de desenvolvimento de carcinoma invasor é de 10 a 25%, podendo ser ductal ou lobular, homo ou contralateral à lesão.
· O CLIS é mais comum em mulheres jovens, com 80% a 90% dos casos ocorrendo antes da menopausa.
· As células do CLIS e do carcinoma lobular invasivo são morfologicamente idênticas . E dividem anormalidades genéticas, como aquelas que levam à perda de expressão da E-caderina, uma proteína de adesão celular transmembrana que contribui para a coesão normal das células epiteliais mamárias.
· A E-cadeina funciona como uma proteína supressora de tumor nesses tecidos, e pode deixar de ser expressa durante a proliferação neoplasica por meio de vários mecanismo, como por exemplo, mutações do gene da E-CADERINA (CDH1).
 
· O CIIS é um fator de risco para carcinomas invasivos
· Uma vez detectado o Carcinoma Lobular In Situ (CLIS), o tratamento de escolha inclui mastectomia profilática bilateral, tamoxifeno e deve ser oferecido à paciente seguimento com exame clínico semestral e mamografia anual, complementada com ultrassonografia de mamas e ressonância magnética, se necessário.
· Morfologia. Hiperplasia lobular atípica, CLIS e carcinoma lobular invasivo, todos consistem em células discoesas , pequenas e arredondadas (Fig. 23-20A). As células são desprovidas da proteína de adesão celular E-caderina, resultando em células aparentemente arredondadas, sem aderência em células adjacentes (Fig. 23-20B). Células mucino-positivas em anel de sinete estão comumente presentes. O CLIS raramente distorce a arquitetura subjacente, e o ácino envolvido permanece reconhecido como lóbulo. O CLIS quase sempre expressa RE e RP* A superexpressão do HER2/neu não é observada.
Obsercação: A E-caderina é uma glicoproteína membranar que desempenha um papel crucial na adesão célula-célula e desta forma na homeostasiado epitélio e na normal arquitetura celular. Durante o desenvolvimento e progressão tumoral, a expressão da E-caderina diminui e as células perdem a sua adesão às células vizinhas o que facilita e promove a migração e invasão celular e consequentemente o processo de metastização. A forma como as proteínas de uma célula estão “cobertas” com açúcares (glicanos) altera-se drasticamente durante o processo de transformação maligna
http://cursobioquimica.iq.usp.br/paginas_view.php?idPagina=491&idTopico=1043#.YVCE8rhKg2w 
observação: HER2 é uma proteína na parte externa das células mamárias que promove o seu crescimento.. As células cancerígenas com níveis mais elevados que o normal de HER2 são denominadas HER2+. Esses cânceres tendem a crescer e se disseminar mais rapidamente do que outros tipos de câncer de mama, mas são muito mais propensos a responder ao tratamento com medicamentos específicos que têm como alvo a proteína HER2. 
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/cancer-de-mama-her2/10880/264/ 
B) Carcinoma invasivo/ infiltrante
os cânceres de mama que se disseminaram para o tecido mamário adjacente são denominados invasivos
Características Comuns dos Cânceres Invasivos 
Em todas as formas de câncer de mama, a progressão da doença leva a achados físicos semelhantes. Os cânceres invasivos tendem a se tornar aderentes e fixos nos músculos peitorais ou fáscia profunda da parede do tórax e da pele sobrejacente, com consequente retração ou depressões na pele ou no mamilo. Estas últimas são um sinal importante porque podem ser a primeira indicação de malignidade. Os envolvimentos das vias linfáticas podem resultar em linfedema localizado. Nesses casos, a pele fica espessa em torno de folículos pilosos exagerados, dando a aparência conhecida como casca de laranja
1) Carcinoma ductal invasivo sem outras especificações: 
O Carcinoma Ductal Invasivo ou Invasor (CDI) é o tipo mais frequente dentre os tumores malignos de mama (75%). Histologicamente, caracteriza-se pela presença de células neoplásicas com intenso pleomorfismo(variação de forma e tamanho das células e seus núcleos), formação tubular e grupos pouco coesos, com invasão da membrana basal e estroma adjacente. Além disso, não apresenta características morfológicas para ser classificado como grupo especial, como tubular, lobular etc. São frequentes as áreas de CDIs estendendo-se além dos limites do componente intraductal extenso.
O quadro clínico mais comum é um nódulo único, de consistência pétrea, pouco móvel e indolor. Os nódulos tornam-se clinicamente evidentes a partir de 1 cm e podem ser detectados precocemente por meio de exames de rastreamento. Outros sintomas que podem estar associados ao CDI são retração ou abaulamento de pele e fluxo papilar semelhante ao do CDIS. Os gânglios axilares tornam-se aumentados, endurecidos e coalescentes, quando comprometidos pela neoplasia.
O carcinoma invasivo, de tipo não especial, também antigamente conhecido por carcinoma ductal invasivo, é o tipo histológico mais comum do câncer de mama invasivo. Normalmente, se origina no interior dos ductos mamários, que são estruturas que carregam o conteúdo produzidos nos lóbulos até os mamilos. Após uma maior proliferação, estas células alteradas têm a capacidade de deixar os ductos e invadir tecidos adjacentes, daí seu nome antigo (carcinoma ductal invasivo ou infiltrante). Como corresponde a grande maioria dos casos, passou a ser denominado mais recentemente como subtipo “não especial”, e os demais tipos histológicos mantiveram sua nomenclatura.
Ainda do ponto de vista de classificação histológico, pode ser divididos em graus I, II e III, sendo o grau III o de maior proliferação ou agressividade. Quando associado a mitose, formação de túbulos e grau nuclear, a classificação histológica final é definida. 
Entretanto, antes do planejamento terapêutico, é necessário realizar a pesquisa de alguns marcadores nas células, como receptores de estrógeno, progesterona e a molécula HER2: essa análise chama-se imunoistoquímica, sendo peça essencial das decisões terapêuticas. Através deste exame, identificaremos os subtipos biológicos: tumor hormônio positivo, HER2 e triplo negativo que terão formas de abordagens distintas. https://www.franciscopimentel.med.br/2020/11/19/carcinoma-invasivo-tipo-nao-especial/ 
OBS:  O HER-2 é um gene que pode ser encontrado em todas as células do corpo humano, e este gene tem como função ajudar a célula nos processos de divisão celular. O gene HER-2 faz com que a célula produza uma proteína chamada proteína HER-2, que fica na superfície das células. De tempos em tempos, a proteína HER-2 envia sinais para o núcleo da célula, avisando para a mesma que chegou o momento da divisão celular.
Na mama, cada célula possui duas cópias do gene HER-2, que contribuem para o funcionamento normal destas células. Porém, em algumas pacientes com câncer de mama, ocorre o aparecimento de um grande número de genes HER-2 no interior das células da mama. Com o aumento do número de genes HER-2 no núcleo, ficará também aumentado o número de receptores HER-2 na superfície das células. Esta condição é conhecida como superexpressão do HER-2. Os pesquisadores constataram que a superexpressão de HER2 contribui para o crescimento descontrolado das células, que é a principal característica do câncer. As pacientes que possuem essa condição são chamadas de HER2-positivas. O câncer de mama HER-2 positivo cresce e dissemina-se mais rapidamente.
Pesquisas recentes sugerem que as pacientes HER2-positivas são as que, provavelmente, terão uma forma mais agressiva de câncer de mama.
Como posso saber se meu câncer de mama é HER-2 positivo? Para saber se o câncer de mama é HER-2 positivo, o médico solicita um exame no momento da biópsia denominado teste HER-2. O teste HER-2 será realizado em um laboratório de patologia por um médico patologista.
Existe algum tratamento especial para as pacientes HER-2 positivo?
Pacientes com câncer de mama avançado HER-2 positivo podem receber uma terapia especial com anticorpos monoclonais, a critério do médico oncologista. A terapia com anticorpos monoclonais para este tipo de câncer de mama comprovou aumentar a sobrevida destas pacientes.
https://www.minhavida.com.br/saude/materias/2366-conheca-o-cancer-de-mama-her-2-positivo 
2) Carcinoma Lobular Invasivo:
 Os carcinomas lobulares invasivos usualmente se apresentam como uma massa palpável ou uma densidade mamográfica com bordos irregulares. Entretanto, em cerca de um quarto dos casos o tumor infiltra-se difusamente no tecido e causa pequena desmoplasia (crescimento de tecido conjuntivo ou fibroso geralmente associado a neoplasias malignas). Estes tumores são difíceis de serem detectados pela palpação e podem causar somente alterações mamográficas muito sutis. As metástases também podem ser difíceis se determinar clínica e radiologicamente por causa desse tipo de invasão. 
Os carcinomas lobulares têm sido descritos como carcinomas que apresentam uma maior incidência de bilateralidade. 
A maioria desses casos mostra uma perda bialélica da expressão do gene CDH1- gene que codifica a E-cadeina. Devido a perda da e-cadeina, o carcinoma lobular não é coeseo. Possuem características sobre a disseminação metastática, geralmente envolve o peritônio e retroperitônio, as leptomeninges, trato gastrointestinal, ovários e útero.
· A perda da E-caderina também é vista em hiperplasia lobular atípica e CLIS, indicando que esta alteração é relativamente um evento precoce no desenvolvimento do carcinoma lobular.
"Mutação bialélica significa que a pessoa herdou uma mutação do pai e outra da mãe, um alelo de cada genitor, daí vem o nome 'bialélico'"
3) Carcinoma Medular 
O carcinoma medular é mais comum em mulheres na sexta década de vida e se apresenta como uma massa bem circunscrita. Ele pode mimetizar de perto uma lesão benigna, clínica e radiologicamente, ou se apresentar como uma massa de crescimento rápido.
4) Carcinoma Mucinoso (Coloide) Esses carcinomas ocorrem em mulheres idosas (71 anos em média)e tendem a crescer lentamente no curso de muitos anos.
Morfologia. O tumor é macio ou elástico, e tem a consistência e o aspecto de uma gelatina pálida azul-acinzentada. As bordas são abauladas ou circunscritas. As células tumorais estão arranjadas em aglomerados e em pequenas ilhas de células dentro de grandes lagos de mucina (Fig. 23-24D). 
O carcinoma mucinoso de mama apresenta células ricas em mucina. Geralmente forma nódulos regulares, amolecidos e com aspecto gelatinoso. Existem dois tipos, o carcinoma mucinoso tipo A, com maior produção de mucina e menos agressivo e o carcinoma mucinoso tipo B, com menos quantidade de mucina e maior agressividade (semelhante ao tipo não especial).
O carcinoma mucinoso de mama geralmente apresenta positividade de receptores hormonais (receptor de estrógeno e receptor de progesterona),
Os carcinomas mucinoides são usualmente diploides, de bem a moderadamente diferenciados, e RE-positivos. Metástases linfonodais são incomuns. O prognóstico global é levemente melhor que o dos carcinomas NTE.
As imagens mamográficas mais frequentes são nódulos regulares e margens bem definidas. Como o crescimento é lento, a maioria dos casos é detectada por mamografia. O diagnóstico normalmente é obtido através de biópsias por agulha, de modo a confirmar a presença do tumor e planejar melhor o tratamento https://www.cancerdemamabrasil.com.br/tenho-carcinoma-mucinoso-de-mama-e-agora/ 	
Observação: Origem, classificação e funções das mucinas
Os genes das mucinas humanas são representados pelo símbolo MUC com o número de ordem na clonagem. Já foram identificados 21 membros atribuídos à família desses genes. (14) As mucinas têm diversas origens e classificações, são produzidas em tecidos epiteliais e não epiteliais e classificadas por formarem gel, serem ácidas ou neutras ou mostrarem predomínio de fucose e ácido siálico1,5. 
Fazem parte da defesa inata e adaptativa frente a enzimas proteolíticas, variações de pH, agressões mecânicas, químicas e biológicas, além de mediar processos de crescimento e diferenciação celular. 
De outra forma, participam de interações com microrganismos patogênicos e atuam nos mecanismos de inflamação e metástases1.
As mucinas epiteliais dividem-se em dois tipos: 1) ligadas à membrana - monoméricas e com domínio hidrofóbico, atuam em processos de adesão e anti-adesão a outras moléculas; 2) secretadas - poliméricas, formadoras ou não formadoras de gel, são predominantemente protetoras1. http://rmmg.org/artigo/detalhes/249 
5) Carcinoma Tubular Os carcinomas tubulares são tipicamente detectados como pequenas densidades mamográficas irregulares em mulheres no final dos 40 anos. Eles são incomuns, mas constituem mais de 10% dos tumores que são menores que 1 cm. Em uma significante minoria dos casos, os tumores são multifocais em uma das mamas, ou detectados bilateralmente. 
Morfologia. Esses tumores consistem exclusivamente de túbulos bem formados, e algumas vezes são confundidos
Mais de 95% de todos os carcinomas tubulares são diploides, RE-positivos e HER2/neu negativos. Por definição, todos são bem diferenciados. Metástases axilares ocorrem em menos de 10% dos casos, a menos que múltiplos focos de invasão estejam presentes. É importante reconhecer este subtipo devido ao seu excelente prognóstico.
6) Carcinoma Metaplásico “Carcinoma metaplásico” inclui uma variedade de raros tipos de câncer mamário (dutos de matriz, carcinomas de células escamosas e carcinomas com proeminente componente de células fusiformes. Eles são ER-RP-HER2/neu “triplo negativo”, frequentemente expressam proteínas mioepiteliais e parecem estar relacionados aos carcinomas basal-símile. Metástases linfonodais são infrequentes, mas o prognóstico geralmente é pobre.
Classificação molecular: Os tipos moleculares de carcinomas de mama que são aceitos pela maioria dos especialistas são (1):
http://files.bvs.br/upload/S/0100-7254/2011/v39n10/a2965.pdf 
1. a) LUMINAL ‘A’: carcinoma que expressa receptores hormonais, não tem amplificação do gene ERBB2 (código da proteína Her2-Neu) e apresenta baixo índice de proliferação celular aferido pelo marcador ‘ki67’; este tipo de lesão (luminal) se origina das células que revestem o lúmen dos ductos/lóbulos mamários e tem o melhor prognóstico dentro desta classificação ‘molecular’ dos carcinomas da mama.
2. b) LUMINAL ‘B’: carcinoma igualmente originário do epitélio ductal, também expressa receptores hormonais, contudo o índice de proliferação celular (ki67) é maior ou igual a 15%. São negativos para Her2.
Obs: Ki67: é um marcador que auxilia a determinar se aquele câncer é um tumor de crescimento mais rápido ou mais lento, podendo auxiliar na definição do prognóstico, em alguns casos. Diz-se que tumores expressando ki67 por imuno-histoquímica (figura 6) em proporção igual ou menor do que 10% são indolentes (crescimento lento) e que os que expressam acima de 30% seriam os mais agressivos. A faixa entre 10-30% é duvidosa e em algumas situações é recomendável teste genético para melhor classificação.
3. c) HER2 amplificado (ou enriquecido): carcinoma mamário que se caracteriza por apresentar amplificação (aumento do número de cópias) do gene ERBB2. Costumeiramente, estas lesões são negativas para receptores hormonais. Apresentam grande potencial de agressividade biológica, porém, têm resposta clínica quando tratados com anticorpo anti-Her2 ou outros fármacos que bloqueiam a cascata de eventos relacionadas a este receptor no interior das células. Supostamente, a origem também é nas células luminais dos ductos mamá.
4. d) BASAL-SÍMILE (“BASAL-LIKE”): este tipo de tumor supostamente se origina das células “basais” dos ductos mamários em virtude da expressão das citoqueratinas 5 e 6 (assim como as células não neoplásicas da localização basal dos ductos). São negativos para amplificação do ERBB2, não expressam receptores hormonais e são, também, positivos para expressão de EGFR (receptor do fator de crescimento do epitélio). São biologicamente agressivos, contudo, têm alta taxa de resposta a agentes quimioterápicos convencionais. O índice de proliferação celular, medido por “ki67" é comumente elevado, podendo ser superior a 90% das células.
https://www.grupodiagnose.com.br/profissionais-da-saude/classificacao-molecular-do-carcinoma-da-mama 
3) Estudar epidemiologia e fatores de risco CA de mama
porque a mama é considerada um órgão do sistema reprodutor feminino ? 
porque com o passar do tempo a a probabilidade é maior? https://www.inca.gov.br/controle-do-cancer-de-mama/fatores-de-risco 
Fatores de Risco. O fator de risco mais importante é o sexo; somente 1% dos casos de câncer de mama ocorrem em homens.
Idade. A incidência aumenta durante a vida da mulher, com pico na idade de 75-80 anos, depois declinando suavemente. A idade média no diagnóstico é de 61 anos para mulheres brancas, 56 anos para mulheres hispânicas e 46 anos para mulheres afroamericanas. Somente 20% de mulheres brancas não hispânicas são diagnosticadas antes dos 50 anos de idade, em comparação com 35% das mulheres afro-americanas e 31% das mulheres hispânicas. 
· O câncer de mama é muito raro em todos os grupos antes dos 25 anos de idade. Apesar de os carcinomas serem incomuns em mulheres jovens, quase metade deles são RE-negativos ou receptores 2 do fator de crescimento epidérmico humano (EHR2/neu) positivo.
Idade da Menarca. Mulheres que atingem a menarca antes dos 11 anos de idade têm um risco 20% maior, comparado ao de mulheres que tiveram a menarca acima dos 14 anos de idade. A menopausa tardia também aumenta o risco para o câncer de mama. 
Idade do Primeiro Parto Vivo. Ter filhos. As mulheres que não tiveram filhos ou que tiveram o primeiro filho após os 30 anos têm um risco aumentado de câncer de mama. Ter muitas gestações e engravidar jovem reduz o risco de câncer de mama. As mulheres com primeira gestação antes dos 20 anos de idade têm metade do risco para o CA DE MAMA se comparadas as mulheres nulíparas/nunca pariu ou das mulheres que teve seu primeiro parto acimados 35 anos de idade.
· Supõe-se que a gestação resulte em uma diferenciação terminal das células luminais produtoras de leite, removendo-as do conjunto potencial de precursores cancerígenos. Esse efeito protetor pode ser obscurecido em mulheres idosas pela estimulação precoce, na gravidez, da proliferação das células que já sofreram alterações pré-neoplásicas. Também é possível que as alterações no estroma que permitem o crescimento e expansão dos lóbulos durante a gestação facilitem a transição entre carcinoma in situ e invasivo. Essas alterações relacionadas à gravidez podem ajudar a explicar o aumento transitório no risco de câncer que se segue a uma gravidez, um efeito que é mais pronunciado em mulheres mais velhas.
Amamentação. Quanto mais tempo a mulher amamentar, maior a redução do risco. A lactação suprime a ovulação e pode desencadear a diferenciação das células luminais. A baixa incidência de câncer de mama em países em desenvolvimento pode ser amplamente explicada pela maior frequência e duração da amamentação das crianças
Parentes em Primeiro Grau com Câncer de Mama. O risco de câncer de mama aumenta com o número de parentes em primeiro grau afetadas (mãe, irmã ou filha), especialmente se o câncer ocorreu em idade jovem. Entretanto, muitas mulheres não têm história familiar. Somente 13% das mulheres com câncer de mama têm uma parenta em primeiro grau afetada, e somente 1% tem duas ou mais. Por outro lado, mais de 87% das mulheres com história familiar não desenvolverão câncer de mama. Muitos riscos familiares são provavelmente devidos à interação de genes de baixo risco susceptíveis e fatores não genéticos.
Exposição Estrogênica. A terapia de reposição hormonal pós-menopausa aumenta o risco de câncer de mama em 1,2- a 1,7- vez, e adicionando-se progesterona aumenta o risco adiante. Muitos cânceres excedentes são carcinomas RE-positivos, incluindo carcinomas lobulares invasivos, que tendem a ser de tamanho pequeno quando detectados. Reduzindo o estrogênio endógeno pela ooforectomia, o risco de desenvolvimento de câncer de mama diminui em até 75%. Fármacos que bloqueiam os efeitos estrogênicos (p. ex., tamoxifeno) ou a formação do estrogênio (p. ex., aromatases inibidoras) também diminuem o risco de câncer de mama RE-positivo.
· Os estrogênios estimulam a produção de fatores de crescimento, como fator a de crescimento transformador, o fator de crescimento derivado de plaquetas, o fator de crescimento de fibroblastos e outros, que podem promover o desenvolvimento do tumor através de mecanismos parácrinos e autócrinos
Densidade Mamária. A alta densidade mamária é um forte fator de risco para o desenvolvimento de câncer. A alta densidade está correlacionada com idade jovem e exposição hormonal, e acumula-se em famílias. 
· Altas densidades mamárias podem estar relacionadas com menor involução completa dos lóbulos no final de cada ciclo menstrual, que, em retorno, pode aumentar o número de células potencialmente suscetíveis à transformação neoplásica. 
· Mamas densas também fazem a detecção de câncer mais difícil pela mamografia. Outras modalidades, como a RNM, podem ser úteis nessas mulheres.
Entenda o que é mama densa
As mamas são constituídas por vários tipos de tecido, entre eles gordura (tecido adiposo) e o tecido fibroglandular (onde há as estruturas que produzem o leite materno). Uma mulher jovem apresenta, geralmente, mamas com predomínio do tecido fibroglandular em relação à gordura mamária.
Ao longo dos anos, a mama feminina apresenta um processo de redução do componente fibroglandular, com lipossubstituição progressiva. Esse processo é natural do corpo feminino e acelera-se principalmente após a chegada dos filhos e amamentação. As mulheres idosas apresentam tipicamente mamas lipossubstituídas – denominação das mamas com predominância de gordura. 
A mama densa caracteriza-se pela maior proporção de tecido fibroglandular nos seios em relação ao tecido gorduroso. E, apesar de ser mais comum em pacientes jovens, pode ser observada em mulheres de idade mais avançada, também. Principalmente em mulheres que nunca engravidaram e amamentaram, mulheres obesas ou entre as que fazem uso de hormônios, como anticoncepcionais ou tratamento de sintomas após a menopausa.
Como diagnosticar a mama densa?
Um exame de palpação (toque) nas mamas pode dar indícios de que a mama seja densa. Frequentemente, mulheres com este tipo de mama apresentam o seio com consistência mais firme ao toque, e a ptose (queda) mamária não é muito acentuada.
No entanto, a maneira ideal para identificação da mama densa é a mamografia. Nela, observa-se claramente a distinção entre gordura e tecido fibroglandular, onde a gordura se apresenta mais escura. Enquanto o tecido fibroglandular aparece mais branco (denso). Dessa forma, é possível identificar o percentual de predominância do tecido fibroglandular, classificando a densidade das mamas.
Durante a palpação, a mulher com a mama densa pode ter a sensação de que seus seios estão com muitos nódulos. Entretanto, isso se refere à diferença entre o tecido fibroglandular e a gordura que, quando estão interpostos, dão essa falsa sensação.
Quais são os riscos para a sua saúde?
As mamas densas representam um fator de risco independente para o Câncer de Mama. 
Além de se associar com maior risco de Câncer de Mama, a mama densa dificulta o diagnóstico de tumores pela mamografia, já que o nódulo também se apresenta denso no exame. É como tentar identificar um ponto branco em uma parede branca. Por esse motivo, mulheres com mamas densas apresentam falhas na mamografia com maior frequência, podendo mostrar nódulos mamários palpáveis em laudos normais de mamografia.
Um médico mastologista, ao identificar a mama densa, pode solicitar exames complementares, como a ultrassonografia mamária, para um diagnóstico assertivo. Além disso, para reduzir as falhas potenciais da mamografia, que são mais frequentes em mamas densas, é importante aliar um bom exame físico das mamas – a ser realizado pelo profissional. 
https://www.unimedfortaleza.com.br/blog/cuidar-de-voce/o-que-e-mama-densa 
Exposição à Radiação. A radiação torácica, se devida à terapia de câncer, exposição a bomba atômica ou acidentes nucleares, resulta em taxas mais altas de câncer de mama. O risco é maior com a exposição em idade jovem e altas doses de radiação. Por exemplo, mulheres nos seus 10 anos e antes dos 20 anos, que receberam radiação torácica para linfoma de Hodgkin, têm 20% a 30% de risco de desenvolvimento de câncer de mama durante 10 a 30 anos. O reconhecimento dessa complicação iatrogênica tem levado ao uso mais criterioso da radioterapia em adolescentes e mulheres jovens que estão em tratamento de câncer. Os riscos da exposição à radiação são substancialmente menores em mulheres acima de 25 anos de idade. O screening mamográfico corrente usa menores doses de radiação e parece não afetar o risco de câncer de mama.
Carcinoma da Mama Contralateral ou de Endométrio. Aproximadamente 1% das mulheres com câncer de mama desenvolve por ano, um segundo carcinoma contralateral de mama. O risco é maior em mulheres com mutações germinativas em genes de alto risco para câncer de mama, como BRCA1 e BRCA2, que frequentemente desenvolvem múltiplos cânceres. Carcinomas mamários e endometriais têm vários fatores de risco em comum, dos quais o mais importante é a exposição prolongada à estimulação estrogênica.
Dieta. Grandes estudos têm falhado em achar fortes correlações entre o risco de câncer de mama e a ingestão dietética de algum tipo específico de comida. Viciados em café ficarão satisfeitos em saber que o consumo de cafeína pode diminuir o risco de câncer de mama. Por outro lado, o consumo moderado ou pesado de álcool aumenta o risco. Altos níveis de estrogênio e baixos níveis de folato podem ser a base dessa associação. 
Obesidade. Existe um risco diminuído em mulheres obesas abaixo dos 40 anos, como resultado da associação a ciclos anovulatórios e baixos níveis de progesterona na fase tardia do ciclo. Em contraste, o riscoaumenta para mulheres obesas pós-menopausadas, o que é atribuído à síntese de estrogênio nos depósitos de gordura.
Tabaco. O fumo não está claramente associado ao câncer de mama, mas está associado ao desenvolvimento de mastite periductal (abscesso subareolar).
4) Entender como é realizado o rastreamento e o diagnóstico do CA de mama (tipos de biópsia, mamectomia…)
Qual a eficácia do rastreio em si, na redução da mortalidade global? 
frabrasgo, soc brasileira de mastologia 
Sugiro : Diretrizes para a detecção precoce do câncer de mama, 
A mamografia de rastreamento – exame de rotina em mulheres sem sinais e sintomas de câncer de mama – é recomendada na faixa etária de 50 a 69 anos, a cada dois anos. Fora dessa faixa etária e dessa periodicidade, os riscos aumentam e existe maior incerteza sobre benefícios.
A mamografia permite identificar melhor as lesões mamárias em mulheres após a menopausa. Antes desse período, as mamas são mais densas e a sensibilidade da mamografia é reduzida, gerando maior número de resultados falso-negativos (resultado negativo para câncer em pacientes com câncer) e também de falsos-positivos (resultado positivo para câncer em pacientes sem câncer), o que gera exposição desnecessária à radiação e a necessidade de realização de mais exames.
https://www.inca.gov.br/noticias/confira-recomendacoes-do-ministerio-da-saude-para-o-rastreamento-do-cancer-de-mama.
Exames de rastreamento
O objetivo dos exames de rastreamento para câncer de mama é diagnosticá-lo antes que provoque quaisquer sintomas. O rastreamento se refere à realização de exames para diagnosticar uma doença em pessoas assintomáticas.
Os tumores de mama diagnosticados durante os exames de rastreamento são geralmente menores e estão confinados à mama. O tamanho de um tumor na mama e se está disseminado são alguns dos fatores mais importantes no prognóstico da doença.
Recomendações de rastreamento para mulheres com risco médio para câncer de mama
Para fins de rastreamento, considera-se uma mulher com risco médio para câncer de mama se não tiver histórico pessoal, histórico familiar ou mutação genética conhecida (como BRCA) e não fez radioterapia prévia na região torácica antes dos 30 anos.
· As mulheres entre 40 e 44 anos têm a opção de iniciar o rastreamento com uma mamografia anual.
· As mulheres entre 45 e 54 anos devem fazer mamografias anualmente.
· As mulheres com 55 anos ou mais podem fazer uma mamografia a cada 2 anos ou optar por continuar a fazer as mamografias anuais. O rastreamento deve continuar enquanto a mulher estiver com um bom estado geral de saúde e por pelo menos 10 anos.
Os exames clínicos de mama não são indicados para o rastreamento do câncer de mama entre mulheres com risco médio de qualquer idade.
Mamografia
As mamografias regulares podem diagnosticar o câncer de mama em estágio inicial, quando as chances de cura são maiores. Uma mamografia pode encontrar alterações nas mamas que podem ser câncer anos antes do desenvolvimento dos sintomas físicos. Os resultados de muitas décadas de pesquisa mostram claramente que as mulheres que fazem mamografias regulares têm uma maior probabilidade de diagnosticarem o câncer de mama precocemente, e são menos propensas a precisarem de um tratamento agressivo, como a cirurgia para retirada da mama (mastectomia), além de terem mais chances de serem curadas da doença.
Exame clínico e autoexame da mama
As pesquisas não mostraram benefícios claros do exame físico de mama realizados por profissionais de saúde ou pelas próprias mulheres no rastreamento do câncer de mama. Existem poucas evidências de que o exame físico ajude a diagnosticar o câncer de mama precocemente quando as mulheres também fazem mamografias de rastreamento. Por isso, não se recomenda o exame clínico regular da mama e o autoexame da mama. Ainda assim, todas as mulheres devem estar familiarizadas com as características de suas mamas e no caso do aparecimento de quaisquer alterações comuniquem imediatamente ao seu médico para que a causa seja identificada e, se necessário, iniciado o tratamento.
Recomendações de rastreamento para mulheres com alto risco para câncer de mama
As mulheres que têm um alto risco em desenvolver câncer de mama com base em determinados fatores devem fazer ressonância magnética e mamografia anualmente. Isso inclui mulheres que:
· Têm risco de câncer de mama durante a vida entre 20% a 25%, de acordo com ferramentas de avaliação de risco baseadas no histórico familiar.
· Têm uma mutação no gene BRCA1 ou BRCA2.
· Têm parente de primeiro grau (pai, irmão, irmã ou filho) com uma mutação do gene BRCA1 ou BRCA2.
· Fizeram radioterapia prévia na região torácica entre os 10 e 30 anos de idade.
· São portadoras de síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Cowden ou síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba ou parentes de primeiro grau com uma dessas síndromes.
Não existem evidências suficientes para fazer o rastreamento anual com ressonância magnética em mulheres com maior risco de câncer de mama. Alguns fatores que aumentam esse risco são:
· Ter histórico pessoal de câncer de mama, carcinoma ductal in situ, carcinoma lobular in situ, hiperplasia ductal atípica  ou hiperplasia lobular atípica.
· Ter mamas extremamente ou heterogeneamente densas.
Embora a ressonância seja melhor para diagnosticar o câncer de mama, ainda existem alguns tipos de câncer de mama que só a mamografia detectaria.
A maioria das mulheres com alto risco deve começar o rastreamento com ressonância magnética e mamografias aos 30 anos e continuar enquanto tiverem um bom estado geral de saúde. 
A triagem por qualquer técnica além da mamografia não é indicada; porém, a ACS recomenda que as mulheres jovens portadoras de mutações em BRCA-1 ou do BRCA-2 ou seus parentes de primeiro grau não testados; com história de radioterapia do tórax entre as idades de 10 a 30 anos; com um risco de câncer de mama durante a vida de pelo menos 20%; ou uma história de síndromes de Li-Fraumeni, Cowden ou Bannayan-Riley-Ruvalcaba, possam beneficiar-se da triagem por RM, cuja maior sensibilidade pode compensar a perda de especificidade
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/recomendacoes-para-deteccao-precoce-do-cancer-de-mama/1391/264/ 
https://www.inca.gov.br/noticias/confira-recomendacoes-do-ministerio-da-saude-para-o-rastreamento-do-cancer-de-mama 
Diagnóstico do Câncer de Mama
Um nódulo ou outro sinal ou sintoma suspeito nas mamas deve ser investigado para confirmar se é ou não câncer de mama. Para a investigação, além do exame clínico das mamas, exames de imagem podem ser solicitados, por exemplo,  mamografia, ultrassom ou ressonância magnética.
No entanto, a confirmação diagnóstica só é feita por meio da biópsia, que consiste na retirada de um fragmento do nódulo ou da lesão suspeita por meio de punções (extração por agulha) ou de uma pequena cirurgia. A amostra do material retirado é encaminhada para análise de um patologista, médico especializado no diagnóstico de doenças por meio da análise de tecidos para a definição do diagnóstico
1) A mamografia, consiste em um raios X das mamas, que procura alterações que podem ser sinais do câncer de mama.
Uso das mamografias
· Mamografia de rastreamento. A mamografia de rastreamento é feita para procurar sinais de câncer de mama em mulheres assintomáticas. Nessas mamografias são realizadas duas imagens de cada mama de dois ângulos diferentes.
 
· Mamografia de diagnóstico. Essas mamografias são realizadas para visualizar a mama de mulheres que estão apresentando sintomas ou tiveram alterações na mamografia de rastreamento. A mamografia de diagnóstico pode incluir imagens extras da mama que não fazem parte da mamografia de rastreamento. Algumas vezes as mamografias de diagnóstico são usadas para rastrear mulheres que foram tratadas contra câncer de mama.
Segurança das mamografias
As mamografias expõem as mamas a pequenas doses de radiação. Mas os benefícios da mamografia superam qualquer dano possível pela exposição às radiações. Os mamógrafos modernos usam baixas doses de radiação para obter imagensda mama de alta qualidade.
Se houver a suspeita de estar grávida, informe seu médico e o técnico de raios X. Embora o risco para o feto seja pequeno e as mamografias geralmente sejam seguras durante a gravidez, as mamografias de rastreamento não são realizadas de forma rotineira em mulheres grávidas que não apresentam risco aumentado de câncer de mama.
O que é diagnosticado na mamografia
As alterações patológicas da mama que podem ser vistas na mamografia são massas, calcificações, áreas com densidades assimétricas ou distorção de arquitetura, ductos proeminentes, espessamento da pele ou mamilo e retração deste último. Uma imagem mamográfica deve ter o contraste ideal entre as diferentes estruturas da mama e a melhor resolução, a fim de se perceber o menor sinal possível de lesão, para que o diagnóstico clínico possa ser muito assertivo ao se encontrar alguma anormalidade.
É muito importante levar os exames anteriores, para que o radiologista possa comparar as imagens obtidas com as anteriores, de modo a confirmar se algum tipo de lesão já existia (ou não) anteriormente.
· Calcificações. As calcificações são pequenas partículas de cálcio depositadas espontaneamente no tecido mamário, devido ao envelhecimento ou câncer de mama, e que aparecem como pequenas manchas branca na imagem. As calcificações podem ser macrocalcificações ou microcalcificações.
· Macrocalcificações. As macrocalcificações são partículas de cálcio maiores, provavelmente devido a alterações causadas pelo envelhecimento das artérias mamárias, lesões antigas ou inflamação. Essas partículas geralmente estão relacionadas a condições não cancerígenas e não precisam ser investigadas com uma biópsia. Elas tornam-se mais comuns com a idade (especialmente após os 50 anos).
 
· Microcalcificações. As microcalcificações são pequenas partículas de cálcio muito comuns na mama. Quando vistas em uma mamografia são preocupantes, mas nem sempre significam que o câncer está presente. Na maioria dos casos, as microcalcificações não precisam ser investigadas com biópsia. Mas se tiverem uma aparência e um padrão suspeito, a biópsia é indicada para verificar a presença (ou não) de câncer.
 
· Massas. Uma massa é uma área de tecido mamário denso, com uma forma e bordas que a tornam diferente do restante do tecido mamário. Com ou sem calcificações, é outra alteração importante visualizada numa mamografia. As massas podem incluir cistos e tumores sólidos benignos, como fibroadenoma, ou tumores malignos.
 
· Cistos. O cisto é o acúmulo de líquido dentro de um órgão. São benignos e não precisam ser investigados com uma biópsia.
 
· Massas sólidas. Podem ser mais preocupantes, mas a maioria das massas mamárias não é câncer.
Densidade da mama
O laudo da mamografia também conterá uma avaliação da densidade da mama. A densidade da mama é baseada na distribuição dos tecidos fibrosos e glandulares da mama, em comparação com a quantidade de mama composta por tecido adiposo.
Mamas densas não são anormais, mas estão ligadas a um maior risco de câncer de mama. O tecido mamário denso também pode dificultar a localização de câncer em uma mamografia.
Mulheres com mamas densas têm maior probabilidade de ter resultados falso-negativos
Entendendo o laudo da mamografia (ver no protocolo de atenção a mulher)
Os médicos utilizam um sistema padrão para descrever os resultados da mamografia denominado
BI-RADS (Breast Image Reporting and Data System). Esse sistema uniformiza os relatórios através das descrições das lesões e da padronização das conclusões, e ainda sugere orientações que devem ser tomadas, dependendo da classificação final obtida.
Limitações da mamografia
Atualmente, a mamografia é o melhor exame de rastreamento para o câncer de mama, mas também é limitado. Por exemplo, não é 100% preciso para mostrar se uma mulher tem câncer de mama:
          Resultados falso-negativos
Uma mamografia falso-negativa parece normal mesmo que o câncer de mama esteja presente. Em geral, as mamografias de rastreamento não detectam 1 em cada 5 cânceres de mama:
· Mulheres com mamas densas têm maior probabilidade de ter resultados falso-negativos.
· As mamografias falso-negativas podem dar às mulheres uma falsa sensação de segurança, pensando que elas não têm câncer de mama quando na verdade têm.
          Resultados falso-positivos
Uma mamografia falso-positiva parece anormal, embora nenhum câncer esteja realmente presente. Mamografias anormais geralmente exigem exames adicionais (mamografias de diagnóstico, ultrassom e, às vezes, ressonância magnética ou até uma biópsia da mama) para diagnosticar se a alteração é câncer.
· Resultados falso-positivos são mais comuns em mulheres mais jovens, mamas densas, biópsias mamárias, câncer de mama na família ou que tomam estrogênio.
· Cerca de metade das mulheres que fazem mamografias anuais por um período de 10 anos terão um resultado falso positivo em algum momento.
· As chances de falso positivo são mais altas para a primeira mamografia. Mulheres que têm mamografias anteriores disponíveis para comparação reduzem suas chances de um resultado falso positivo em cerca de 50%.
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/mamografia-das-mamas/1393/264/ 
https://pt.slideshare.net/dapab/bi-rads-mamografia 
Os principais tipos de biópsias para diagnóstico do câncer de mama são:
· Punção aspirativa por agulha fina (PAAF). Esse procedimento consiste na remoção de uma amostra de células do tecido mamário suspeito para exame. Na PAAF é usada uma agulha mais fina acoplada a uma seringa para aspiração do tecido. O posicionamento da agulha é comumente guiado por ultrassom. A coleta do material é realizada com movimentos de vai-e-vem da seringa. O procedimento descrito poderá ser repetido diversas vezes, até que se obtenha quantidade suficiente de material, que posteriormente será colocado em lâminas.
· Biópsia por agulha grossa (Core biopsy). A biópsia de fragmento com agulha ou core biopsy consiste na retirada de fragmentos de tecido, com uma agulha de calibre um pouco mais grosso que da PAAF, acoplada a uma pistola especial. O posicionamento da agulha de biópsia poderá ser guiado por ultrassom, mamografia ou ressonância magnética. O procedimento é realizado com anestesia local e geralmente se retiram vários fragmentos de alguns milímetros. Esse é geralmente o tipo de biópsia preferido se houver suspeita de câncer de mama.
 
· Biópsia cirúrgica. Em casos raros, é necessária a cirurgia para remover todo ou parte do nódulo para exame. Nesse procedimento o cirurgião remove todo o nódulo ou área anormal, bem como uma área de tecido mamário normal como margem de segurança.
 
· Biópsia do linfonodo. Se os linfonodos axilares estão aumentados, eles serão investigados para determinar a disseminação da doença. Mesmo se os linfonodos não se encontrem alterados, os gânglios linfáticos axilares geralmente são estudados para metástases, no momento da cirurgia para retirada do tumor mamário. Isto é realizado com a biópsia do linfonodo sentinela ou dissecção dos linfonodos axilares.
Independentemente do tipo de biópsia realizado, as amostras de tecido da área suspeita serão enviadas para análise em um laboratório de patologia.
5) Compreender como é realizado o estadiamento do CA de mama
Entenda o Estadiamento do Câncer de Mama
Após o diagnóstico positivo, é preciso entender em qual estágio o câncer está para iniciar o tratamento mais assertivo e eficaz. Hoje, temos diversas opções de terapias disponíveis no mercado, que se adequam a cada caso e estágio.
Os estágios do câncer de mama são classificados de 0 a 4, sendo o estágio 0 indicativo de um câncer não invasivo ou in situ e o estágio 4 a forma metastática da doença. 
Além disso, o estadiamento do câncer de mama também é influenciado pelo grau, presença de marcadores tumorais e fatores de proliferação.
 O estadiamento descreve aspectos do câncer, como localização, se disseminou, e se está afetando as funções de outros órgãos do corpo. Conhecer o estágio do tumor ajuda na definição do tipo de tratamento eo prognóstico da paciente.
· Os estágios do câncer de mama são classificados de 0 a 4,O primeiro estágio é o estágio 0 (carcinoma in situ/câncer não invasivo) e, em seguida, variam de estágio I a IV. Quanto maior o estágio, por exemplo, estágio IV, significa que a doença está mais avançada.
Sistema de estadiamento TNM
O sistema de estadiamento utilizado para o câncer de mama é o sistema TNM da American Joint Committee on Cancer (AJCC). O sistema AJCC mais recente (janeiro/ 2018) usa sistemas de estadiamento clínico e patológico para o câncer de mama:
· O estágio patológico, também denominado estágio cirúrgico, é determinado pela análise da amostra do tecido removido durante a cirurgia.
· Se a cirurgia não for possível, o tumor recebe o estadiamento clínico, que está baseado nos resultados do exame físico, biópsia e exames de imagem. O estágio clínico é usado no planejamento do tratamento. No entanto, quando a doença está disseminada o estágio clínico não tem a mesma precisão que o estágio patológico para prever o prognóstico da paciente.
Nos dois sistemas de estadiamento, 7 critérios principais são usados:
· T. Indica o tamanho do tumor primário e se disseminou para outras áreas.
· N. Descreve se existe disseminação da doença para os linfonodos regionais.
· M. Indica se existe presença de metástase em outros órgãos, como pulmões ou fígado.
· ER. O tumor é receptor de estrogênio.
· PR. O tumor é receptor de progesterona.
· HER2. O tumor tem a proteína HER2.
· G. O grau do câncer indica o quanto as células cancerígenas se parecem com células normais.
Importante. Detalhes sobre os três primeiros fatores (categorias TNM) estão descritas abaixo. No entanto, a adição de informações sobre o status de ER, PR e HER2, junto com o grau, tornou o estadiamento do câncer de mama mais complexo do que para os outros tipos de câncer. Por essa razão converse com seu médico sobre o seu estadiamento específico e o que isso significa.
Detalhes do sistema de estadiamento TNM
· Tumor primário (T)
TX. O tumor primário não pode ser avaliado.
T0. Sem evidências de tumor primário.
Tis. Carcinoma in situ.
T1. O tumor tem até 2 cm de diâmetro.
T2. O tumor tem entre 2 cm e 5 cm de diâmetro.
T3. O tumor tem mais de 5 cm de diâmetro.
T4 (inclui T4a, T4b, T4c e T4d). O tumor tem qualquer tamanho e invadiu o tórax ou a pele. Isso inclui câncer de mama inflamatório
· Linfonodos regionais (N)
NX. Os linfonodos regionais não podem ser avaliados.
N0. Os linfonodos próximos estão livres.
N0(i+). A área de disseminação da doença contém menos de 200 células e é menor do que 0,2 mm. A abreviatura "i +" significa que uma pequena porcentagem de células cancerígenas, denominadas células tumorais isoladas, são observadas no exame imunohistoquímico.
N0 (mol +). As células cancerígenas não podem ser vistas nos linfonodos das axilas, mas traços das mesmas foram detectadas usando a técnica RT-PCR.
N1. O tumor se disseminou para 1 ou 3 linfonodos axilares e/ou linfonodos mamários internos.
N1mi. Micrometástases nos linfonodos sob o braço. As áreas de disseminação do tumor nos linfonodos são de 2 mm ou menos.
N1a. O tumor se disseminou para 1 a 3 linfonodos no braço com pelo menos uma área de doença disseminada com mais de 2 mm de diâmetro.
N1b. O tumor se disseminou para os linfonodos mamários internos, mas essa disseminação só pode ser diagnosticada na biópsia do linfonodo sentinela.
N1c. Se aplicam N1a e N1b.
N2. O tumor se disseminou para 4 ou 9 linfonodos axilares ou para os linfonodos mamários internos.
N2a. O tumor se disseminou para 4 a 9 linfonodos axilares, com pelo menos uma área maior que 2 mm.
N2b. O tumor se disseminou para um ou mais linfonodos mamários internos, aumentando seu tamanho.
N3. Qualquer um dos seguintes:
N3a. O tumor se disseminou para 10 ou mais linfonodos axilares, com pelo menos uma área de câncer disseminada maior que 2mm; ou, o tumor se disseminou para os linfonodos infraclaviculares com pelo menos uma área de câncer maior que 2mm.
N3b. O tumor é encontrado em pelo menos um linfonodo axilar com pelo menos uma área de disseminação de câncer maior que 2 mm e aumentou os linfonodos mamários internos; ou, o tumor se disseminou para 4 ou mais linfonodos axilares com pelo menos uma área de disseminação maior que 2 mm e pequenas quantidades de são encontradas nos linfonodos mamários internos na biópsia do linfonodo sentinela.
N3c. O tumor se disseminou para os linfonodos claviculares, com pelo menos uma área maior do que 2 mm.
6) Compreender os tratamentos (planos terapêuticos) para o CA de mama e seus resultados (pq usar hormonioterapia pós cirurgia
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/hormonioterapia-para-cancer-de-mama/1404/265/ 
Técnicas desenvolvidas recentemente que examinam o DNA, RNA e proteínas de carcinomas globais têm provido um sistema para novas classificações moleculares deste grupo de cânceres mamários (Fig. 23-23). O perfil de expressão genética, o qual pode medir as quantidades relativas de mRNA para essencialmente qualquer gene, tem identificado cinco maiores padrões de expressão genética no grupo NTE: luminal A, luminal B, normal, basal-símile e HER2 positivo. Essas classes moleculares se correlacionam com o prognóstico e resposta à terapia, e ainda têm assumido importância clínica.
Luminal A” (40% a 55% dos cânceres NTE): Este é o maior grupo e consiste em cânceres que são RE-positivos e HER2/ neu negativos. A assinatura do gene é dominada por dúzias de genes sob o controle do RE (Fig. 23-23). Carcinomas RE-positivos também mostram transcrição aumentada dos genes, o que é entendido como característico de células luminais normais. A maioria é bem ou moderadamente diferenciada e muitos ocorrem em mulheres pós-menopausadas. Esses cânceres geralmente têm crescimento lento e respondem bem aos tratamentos hormonais. Inversamente, apenas um pequeno número irá responder à quimioterapia convencional. 
“Luminal B” (15% a 20% dos cânceres NTE): Este grupo de cânceres também expressa RE, mas geralmente é de maior grau, tem maior taxa proliferativa e frequentemente superexpressa HER2/neu. Eles são algumas vezes referidos como cânceres triplo-positivos. Eles compõem o maior grupo de cânceres RE-positivos que têm mais probabilidade de ter metástases linfonodais e podem responder à quimioterapia.
“Mama normal-símile” (6% a 10% dos cânceres NTE): Este é um pequeno grupo de cânceres usualmente bem diferenciados RE-positivos, HER2/neu-negativos, caracterizados pela similaridade de seu padrão de expressão genética ao do tecido normal. Ainda não está claro se este é ou não um padrão específico de expressão tumoral.
HER2 positivo” (7% a 12% dos cânceres NTE): Este grupo compreende carcinomas RE-negativos que superexpressam proteína HER2/neu. Em mais de 90% dos cânceres HER2/neu positivos, a superexpressão é devida à amplificação do segmento do DNA no 17q21 que inclui o gene HER2/neu e variáveis números de genes adjacentes. Este amplicon* domina a assinatura genética deste grupo (Fig. 23-23). 
O tratamento varia de acordo com o estadiamento da doença, suas características biológicas, bem como das condições da paciente (idade, status menopausal, comorbidades e preferências).
O prognóstico do câncer de mama depende da extensão da doença (estadiamento), assim como das características do tumor. Quando a doença é diagnosticada no início, o tratamento tem maior potencial curativo. Quando há evidências de metástases (doença a distância), o tratamento tem por objetivos principais prolongar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida.
As modalidades de tratamento do câncer de mama podem ser divididas em:
· Tratamento local: cirurgia e radioterapia (além de reconstrução mamária) 
· Tratamento sistêmico: quimioterapia, hormonioterapia e terapia biológica
Tratamento
· Cirurgia
· Frequentemente, radioterapia
· Terapia sistêmica; terapia hormonal, quimioterapia, ou ambas
Para a maioria dos cânceres de mama, o tratamento envolve cirurgia, radioterapia e terapia sistêmica. A escolha do tratamento depende das características do tumor e