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@anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva 1- Conhecer o câncer de mama: epidemiologia no brasil e no mundo, fatores de risco, clínico estadiamento, rastreamento. Epidemiologia: O câncer de mama é o mais incidente em mulheres, representando 23% do total de casos de câncer de mundo. Globalmente, o câncer de mama é a segunda neoplasia maligna mais frequentemente diagnosticada, atrás apenas do câncer de pulmão, sendo responsável por mais de dois milhões \de casos a cada ano. É a quinta causa morte por câncer em geral (458 mil mortes) e a causa mais frequente de morte por câncer em mulheres. No brasil, excluídos os tumores de pele não melanoma, o câncer de mama é o mais incidente em mulheres em toda região, exceto no região Norte, onde o câncer de colo de útero ocupa primeira posição. A taxa de mortalidade por câncer de mama, ajustada pela população mundial, apresenta a curva ascendente e representa a primeira causa de morte por câncer na população feminina brasileira. Na distribuição proporcional do total de mortes por câncer no período de 2005 a 2009, os óbitos por câncer de mama ocupam o primeiro lugar no país, com 15,7%. Fatores de risco: Os principais fatores de risco conhecidos para o câncer de mama estão ligados à idade, aos fatores genéticos e aos endócrinos. A idade constitui o mais importante fator de risco para o câncer de mama. o risco de câncer de mama aumenta com a idade, com cerca de 70-80% dos tumores diagnosticados a partir dos 50 anos. A mortalidade também aumenta com a idade. Os fatores endócrinos estão relacionados principalmente ao estímulo estrogênicos, seja endógenos ou exógenos, com aumento do risco quanto maior for o tempo de exposição. Possuem risco aumentado as mulheres com historia de menarca precoce ( idade da primeira menstruação menor que 12 anos) menopausa tardia 50 anos de idade. Ana Clara Paiva @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva A historia familiar e a idade precoce ao diagnostico ( mulheres com menos de 50 anos) são importantes fatores de risco para o câncer de mama e podem indicar predisposição genética associada à presença de mutações em determinados genes. Segundo o `` documento de consenso do câncer de mama`` de 2004 são definidos como grupos populacionais com risco muito elevado para o desenvolvimento de câncer de mama : • Mulheres com história família de, pelo menos, um parente de primeiro grau ( mãe, irmã e filha) com diagnostico de câncer de mama, abaixo dos 50 anos de idade. • Mulheres com história família de pelo menos um parente de primeiro grau ( mas ou filha) com diagnostico de câncer de mama bilateral ou câncer de ovário, em qualquer faixa etária • Mulheres com histórico familiar de câncer de mama masculino • Mulheres com diagnostico histopatológico de lesão mamaria proliferativa com atipia ou neoplasia lobular in situ. Etiologia /fisiopatologia O câncer de mama, assim como outras neoplasias malignas, resulta de uma proliferação incontrolável de células anormais, que surgem em função de alterações genéticas, sejam elas hereditárias ou adquiridas por exposição de fatores ambientais ou fisiológicos. Tais alterações genéticas podem provocar mudanças no crescimento celular ou na morte celular programada, levando ao surgimento do tumor. A heterogeneidade do câncer de mama se manifesta pelas diferentes apresentações clinicas e morfológicas, variadas assinaturas genéticas e consequente variação nas respostas terapêuticas. Todo câncer é caracterizado por um crescimento rápido e desordenado de células, quando as células adquirem características anormais, células dos lobos mamários, células produtoras de leite ou ductos por onde é drenado o leite, podem causar uma ou mais mutações no material genético da célula. É através do DNA que os cromossomos passam a todas as informações relativas a organização, forma, atividade e reprodução celular. Podem ocorrer alterações nos genes que passam a receber informações erradas para suas atividades. Essas alterações podem ocorrer em genes especiais, chamados de protooncogenes, inativos em células normais, transformando em oncogenes, elas são responsáveis pela cancerização de células normais. As células cancerizadas multiplicam-se de maneira descontrolada, acumulam-se formando o tumor, e invadem o tecido vizinho. Além disso, os tumores malignos adquirem capacidade de se desprender do tumor e migrar, chegando a órgãos distantes, constituindo as metástases; perdem sua função especializada e, a medida que substituem as células normais, comprometem a função do órgão afetado. O processo de carcinogêneses é, em geral, lento, podendo levar vários anos para que uma célula prolifere e dê origem a um tumor palpável. Esse processo apresenta os seguintes estágios: a) Iniciação : fase em que os genes sofrem ação dos cancerígenos b) Promoção : fase em que os genes oncopromotores atuam na célula já alterada. c) Progressão: caracterizada pela multiplicação descontrolada e irreversível da célula. O tempo médio para ocorrer a duplicação celular, no câncer de mama, é de 100 dias. O tumor pode ser palpável quando atinge 1 cm de diâmetro. @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva Uma esfera de 1cm contém aproximadamente 1 bilhões de células que é resultado de 30 duplicações celulares. Portanto, estudos provam que uma célula maligna levara 10 anos para se tornar um tumor de 1 cm. Nem todas as lesões proliferativas epiteliais são percursoras, como a hiperplasia usuais. Entretanto lesões não proliferativas com as alterações colunares, são de fato, percursoras de câncer. # Câncer de mama hereditário: Aproximadamente 12% dos casos de câncer de mama ocorrem devido à hereditariedade de um gene ou genes suscetíveis. É possível perceber que a probabilidade hereditária aumenta quando existem parentes de 1º grau afetados, idade precoce, histórico neoplásico familiar. O câncer de mama mostra um traço autossômico dominante, conferido pela hereditariedade de uma cópia anormal de um gene supressor tumoral. Nessas instâncias, uma única mutação esporádica no alelo normal no alelo normal é necessária para a perda completa da função supressora tumoral ~ tal fato parece ser o desencadeador inicial da mutação nessas formas de câncer de mama. Os genes mais importantes e de → suscetibilidade envolvidos com o câncer de mama familiar conhecidos são genes supressores tumorais que participam normalmente do processo de reparo do DNA e da manutenção da integridade genômica. Vale dizer que esses genes correspondem a BRCA1 / BRCA2 / TP53 / CHEK2). Alteração desses genes promove alterações na função das proteínas que serão produzidas e isso desencadeia o desenvolvimento neoplásico. As mutações no BRCA1 e no BRCA2 são responsáveis por 80 a 90% dos casos de câncer de mama hereditários de “gene único” e de aproximadamente 3% de todos os tipos de câncer de mama. Vale dizer que a penetrância, ou seja, a porcentagem de portadores que carregam a mutação e desenvolvem esse tipo de câncer varia de 30 a 90% dependendo da mutação específica presente. Mutações no BCR1 também aumentam de modo considerável os riscos de desenvolvimento de carcinoma ovariano, tal fato ocorre em cerca de 20 a 40% dos portadores (10 a 20%), mas está mais frequentemente associada aocâncer de mama masculino. Curiosidade: Portadores de BCR1 e BCR2 também apresentam alto risco para desenvolverem outros carcinomas, como: pancreático e o prostático. O BRCA1 (no cromossomo 17q21) e o BRCA2 (no cromossomo 13q12.3) são genes grandes e centenas de mutações diferentes distribuídas ao longo de suas regiões codificadoras foram associadas com casos de câncer de mama hereditários O restante dos genes suscetíveis conhecidos são responsáveis por menos de 10% dos carcinomas de mama hereditários, percebe-se que mutações de linhagem germinativa no gene TP53 e no CHEK2 são responsáveis por cerca de 8% dos casos de câncer causados por “genes únicos”. Percebe-se que 3 outros genes supressores tumorais, como: PTEN, STK11 e ATM são mutantes em menos de 1% de todos os casos de câncer de mama hereditários. Percebe-se que a maioria desses genes abordados acima apresentam pepéis complexos e correlacionados na conservação da integridade genômica. Depois que uma célula sofre uma mutação em seu DNA, o ciclo celular deve ser interrompido para que pocorra um reparo no DNA ou para que ocorra a morte por apoptose. O gene ATM detecta essas mutações no material genético e com a p53 e CHEK2 induz a interrupção do ciclo. BRCA1 e BRCA2 e CHEK2 têm IPC funções no reparo da cadeia dupla de DNA. Assim, se qualquer uma dessas funções estiver prejudicada, a probabilidade de sobrevivência de células com mutações é maior e a mutação será propagada. @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva Ainda que tenha de ser admitido que não se sabe a causa do mau funcionamento desses genes (em particular do BRCA1 e BRCA2), eles estão mais associados com o câncer de mama que com outros cânceres. O BRCA1 e BRCA2 são partes de um grande complexo de proteínas que são necessárias para o reparo em falhas da cadeia dupla de DNA em um processo chamado recombinação homóloga, no qual uma cromátide-irmã normal é usada como modelo para o reparo no trecho em que houve a falha do DNA Vale dizer que os mecanismos pelas quais o BRCA1 e BRCA2 promovem esse quadro ainda não estão explicados de maneira óbvia. Mas, uma possibilidade alternativa é que as células epiteliais da mama possam estar particularmente propensas a sofrerem um tipo de lesão no DNA que necessite de reparo pelo BRCA1 e BRCA2. O BRCA1 também interage com complexos proteicos que regulam a estrutura da cromatina, e ainda é possível que seu papel de supressão tumoral envolva funções que são independentes do processo de reparo do DNA. # Câncer de mama esporádico: Os principais fatores de risco para o câncer de mama esporádico são aqueles relacionados à exposição hormonal, como: gênero, idade da menarca e menopausa, história reprodutiva, amamentação e estrogênios exógenos. Outros fatores de risco ambientais, comprovados ou suspeitos, incluem a exposição à radiação e a exposição a substâncias químicas com efeitos semelhantes aos dos estrogênio. O estrogênio funciona como um estimulador de câncer de mama, provavelmente através de inúmeros efeitos que exerce sobre a glândula em questão. Basicamente, esse hormônio promove o crescimento da mama durante a puberdade, ciclos menstruais e gravidez, aumentando o número de células com potencial para originar o câncer. Uma vez que células pré-malignas ou malignas estejam presentes, os hormônios podem estimular seu crescimento, assim como o crescimento de células estromáticas normais. # Mecanismos moleculares da Carcinogênese e Progressão tumoral: Percebe-se a existência de 3 principais vias genéticas da carcinogênese Carcinomas RE + e HER2 - se originam através da via dominante de desenvolvimento do câncer de mama, constituindo 50 a 65% dos casos. Percebe-se que esse é o subtipo mais comum de câncer de mama em indivíduos que herdam mutações de linhagem germinativa no BRC2. Geralmente, estão associados com ganhos de cromossomo 1q, perdas de cromossomo 16q e mutações de ativação no PIK3CA (gene que codifica a fosfoinositídeo 3 cinase -PI3K). Percebe-se que essas alterações acima são encontradas na atipia epitelial plana e hiperplasia ductal atípica que são as lesões precursoras desse subtipo de câncer de mama. Carcinomas HER2 + são originados através de uma via fortemente associada com amplificações dos genes HER2 no cromossomo 17q. Percebe-se que esses constituem cerca de 20% dos cânceres de mama e podem ser tanto RE + ou RE -. Vale dizer que esse é o subtipo mais comum de câncer de mama em pacientes com mutações germinativas de TP53. Carcinoma RE - e HER2 - são originados de uma via distinta, que é independente de alterações mediadas pelos receptores de estrogênio na expressão de genes e nas amplificações do gene HER2. Vale dizer que esta é a via menos compreendida e esses tumores abrangem cerca de 15% de todos os carcinomas da mama,mas são os tipos de tumores mais comuns em pacientes com mutações germinativas no BRCA1. A mutação mais comum responsável por orientar o desenvolvimento da neoplasia envolve os proto- oncogenes PIK3CA, HER2, MYC e CCND1 (que decodifica a ciclina D1), e os genes supressores tumorais TP53 e BRCA 1 e BRCA2 (em carcinomas hereditários). @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva Assim que uma célula tumoral é iniciada (clone), a heterogeneidade subclonal, originada ao acaso por instabilidade genômica, influencia tanto a progressão do tumor quanto a resistência à terapia. Observa-se que as células epiteliais neoplásicas não se desenvolvem isoladamente, mas são dependentes de interações com células estromáticas no microambiente local. Percebe-se que o câncer se origina em áreas de maior densidade mamográfica. O estroma é uma mistura complexa de fibroblastos, vasos sanguíneos, linfáticos, células inflamatórias e matriz extracelular. Alterações focais no estroma podem desempenhar um papel direto ao criarem microambientes propícios para o desenvolvimento e crescimento do tumor. A angiogênese e a inflamação associadas ao tumor geralmente estão associadas aos carcinomas, começando no estágio in situ. O processo de transição de carcinoma in situ para carcinoma invasivo é pouco compreendido, mas sabe-se que a maioria das alterações genéticas observadas nos carcinomas invasivos já se encontram presentes no carcinoma in situ. # Classificação dos carcinomas mamários: Observa-se que quase todas (>95%) as neoplasias malignas da mama são adenocarcinomas que se originam primeiramente a partir do ducto/sistema lobular na forma de carcinomas in situ; no momento do diagnóstico clínico, a maioria (ao menos 70%) terá infiltrado a membrana basal e invadido o estroma. O termo carcinoma in situ se refere a uma proliferação neoplásica de células epiteliais que está limitada aos ductos e lóbulos pela membrana basal. O carcinoma invasivo (sinônimo de carcinoma “infiltrante”) é aquele que infiltra a membrana basal e se desenvolve em meio ao estroma. Nesses casos, as células têm potencial para invadir a vascularização e, consequentemente, atingir linfonodos regionais e sítios distantes. • Carcinomas não-invasivos: - Carcinoma ductal in situ (CDIS); - Carcinoma lobular in situ (CLIS). • Carcinoma Invasivo (infiltrante): - Carcinoma ductal invasivo - Carcinoma lobular invasivo - Carcinoma medular - Carcinoma colóide (carcinoma mucinoso) - Carcinoma tubular - Outros tipos.Manifestação clinica: Os sintoma mais comum de câncer de mama é o aparecimento de um nódulo, geralmente indolor, duro e irregular. Mas há tumores que são de consistência branda, globoso e bem definidos. Outros sinais de câncer de mama incluem : saída de secreção do mamilo – especialmente quando é unilateral e espontânea. coloração avermelhada de pele da mama edema cutâneo semelhante a casca de laranja retração cutânea dor ou inversão de mamilo @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva descamação ou ulceração do mamilo. secreção papilar associada ao câncer geralmente é transparente, podendo também ser rosada ou avermelhada devido a presença de hemácias. Podem também surgir linfonodos palpáveis na axila. Estadiamento : O estadiamento é de extrema importância tendo em vista que a partir dele, é possível entender o prognóstico da paciente e orientar a terapêutica adequada mediante a situação a paciente. Percebe-se que a decisão terapêutica baseia-se na classificação TNM (tumor-nódulo-metástase). Invasão e tamanho tumoral: Carcinomas in situ apresentam excelente prognóstico (taxa de sobrevida de 5 anos é superior a 90%), assim como carcinomas invasivos menores que 2 cm (taxa de sobrevida de 5 anos de 87%). Grau de envolvimento dos linfonodos linfáticos: Sem envolvimento do linfonodo axilar, a taxa de sobrevida é de cerca de 80%. Basicamente, é possível abordar que a sobrevida está inversamente relacionada com o número de linfonodos envolvidos e é inferior a 50% com 16 ou + nódulos envolvidos. Metástases distantes: Os pacientes que desenvolvem disseminação hematogênica raramente são curados. Mas, a quimioterapia é uma alternativa que pode prolongar a sobrevida (taxa de sobrevida de 5 anos é de aproximadamente 15%). Além disso, percebe-se outros parâmetros são usados para a análise do prognóstico, como: Presença ou ausência de receptores de estrogênio ou de progesterona: Percebe-se que a presença de receptores hormonais conferem prognóstico ligeiramente melhor. A maior taxa de resposta (+/- 80%) para terapia antiestrogênica (ooforectomia ou tamoxifeno) é observada em mulheres cujas células tumorais expressam receptores de estrogênio e progesterona. Menores taxas de resposta (25-45%) são observadas se apenas o receptor de estrogênio estiver presente. Se ambos ausentes, menos de 10% respondem. Superexpressão de HER2 / NEU: A superexpressão dessa proteína ligada à membrana é quase sempre causada por amplificação do gene e pode ser determinada por imuno-histoquímica (que avalia os níveis da proteína) ou por hibridação in situ fluorescente (que avalia o número de cópias do gene). A superexpressão está associada a pior prognóstico. Percebe-se a importância clínica de avaliar HER2/NEU reside na previsão da resposta ao trastuzumabe (Herceptin®). @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva Tipo histológico do carcinoma: Todos os tipos especializados de carcinoma da mama (tubular, medular e mucinoso) estão associados a prognóstico um pouco melhor do que os carcinomas de nenhum tipo especial (carcinomas ductais). A grande exceção é o carcinoma inflamatório, que tem prognóstico sombrio. Grau histológico: Todos os carcinomas invasores recebem um grau através da graduação histológica de Nottingham ~ o grau nuclear, a formação tubular e o índice mitótico classificam os carcinomas invasivos em três grupos que estão altamente correlacionados com a cura da doença e sobrevida geral. Rastreamento : O rastreamento com o exame de mamografia é a estratégia de saúde publica que tem sido adotada em contextos onde a incidência e a mortalidade por câncer de mama são elevadas. A mamografia é o único exame utilizado para rastreamento, com capacidade de detectar lesões não palpáveis e causar impacto na mortalidade por câncer de mama, sendo por isso o exame de imagem recomendado para o rastreio do câncer de mama no brasil. O controle dessa doença se dá através da detecção precoce, na qual a lesão se restringe ao parênquima mamário, com um tamanho de no máximo três centímetros, permitindo o uso de recursos terapêuticos menos mutiladores e maior possibilidade de cura Os meios mais eficazes para a detecção precoce de câncer de mama são o exame clínico de mamas (ECM) e a mamografia, pois o autoexame de mamas (AEM) detecta a doença geralmente em estádio avançado, sendo responsável por cerca de 80% das descobertas de cânceres de mama. @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva Em casos de alterações nos exames de imagem, a biópsia está indicada. O diagnóstico é definido pela presença de células epiteliais malignas (carcinoma) apresentando evidências de invasão estromal. A maioria das doenças malignas da mama são carcinomas que surgem de elementos epiteliais. No entanto, existem vários tipos histológicos de carcinomas mamários, como os sarcomas, que diferem na aparência microscópica e no comportamento biológico. Atualmente não se recomenda o autoexame das mamas como técnica a ser ensinada às mulheres para rastreamento do câncer de mama. Grandes estudos sobre o tema demonstraram baixa efetividade e possíveis danos associados a essa prática. Entretanto, a postura atenta das mulheres no conhecimento do seu corpo e no reconhecimento de alterações suspeitas para procura de um serviço de saúde o mais cedo possível – estratégia de conscientização – permanece sendo importante para o diagnóstico precoce do câncer de mama. A mulher deve ser estimulada a conhecer o que é normal em suas mamas e a perceber alterações suspeitas de câncer, por meio da observação e palpação ocasionais de suas mamas, em situações do cotidiano, sem periodicidade e técnica padronizadas como acontecia com o método de autoexame. Diagnostico : Os metodos de imagem são indicados em situações de rastreamento e em diagnostico. Como diagnostico, os metodos de imagem são utilizados para confirmar ou não a suspeita de cancer a partir dos sinais detectados no exame clinico, dos sintomas referidos pela paciente ou de exames de rastreamento alterados. Os metodos diagnosticos que podem ser ulilizados são: mamografia, ultrassonografia e ressonancia magnetica. a) Mamografia: Os resultados do exame mamografico são classificados de acordo com o Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS ® ), publicado pelo Colégio Americano de Radiologia (ACR) e traduzido pelo Colégio Brasileiro de Radiologia Esse sistema utiliza a categoria de 0 a 6 para descrever os achados dos exames de conduta @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva Com indicação diagnostica, a mamografia deve ser realizada em mulheres com sintomas de câncer de mama, tais como nódulos, espessamento e descarga papilar. b) Ultrassonografia : As principais indicações de ultrassonografia para diagnostico são : - diagnostico diferencial entre lesões solidas e lesão cística. - alterações no exame físico ( lesão palpável), no caso de mamografia negativa ouinconclusiva. - na jovem com lesão palpável. - nas alterações de exame clinico no ciclo grávido-puerperal. - Na doença inflamatória e abcesso. - no diagnostico de coleções. A completação da mamografia com a ultrassonografia pode ser considerada obrigatória e com grande beneficio no diagnostico nas seguintes situações: Quando há lesão palpável sem expressão na mamografia ( pela alta densidade do parênquima mamário ou em zonas cegas); nos nódulos regulares ou lobulados, que pode representar cistos, e ou lesões densificantes ( assimetria difusa, área densa). c) Ressonância magnética: A ressonância magnética tem papel importante em diversas situações diagnosticas. As indicações mais comuns são: - casos não conclusivos nos métodos tradicionais - carcinoma oculto - planejamento terapêutico - avaliação de resposta à quimiotrerapia neoadjuvante - suspeita de recidiva e avaliação das complicações dos implantes. @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva Condutas/ tratamento: Conforme o resultado do ECM e dos exames de imagem, a mullher pode ser encaminhada a um serviço de referencia para prosseguir a investigação diagnostica ou retornar à rotina, com melhor desempenho nas microcalcificações, com uma única inserção da agulha. As desvantagens são o custo elevado e a pequena disponibilidade. O tratamento varia de acordo com o estadiamento da doença. De modo geral, é interessante abordar que as modalidades do tratamento do câncer de mama podem ser divididos em: Tratamento local: Cirurgia e radioterapia. Tratamento sistêmico: Quimioterapia, hormonioterapia e terapia biológica. Estádios I e II: A conduta habitual nas fases iniciais do câncer de mama corresponde a cirurgia que pode ser conservadora (retirada apenas do tumor) ou mastectomia (retirada da mama) parcial ou total, seguida ou não de reconstrução mamária. Após a cirurgia, tratamento complementar com radioterapia pode ser indicado em algumas situações. Percebe-se que a radioterapia visa diminuir as taxas de recidivas, em poucas ocasiões a radioterapia pode ser empregada no pré-operatório para reduzir o volume tumoral. O tratamento sistêmico, após o tratamento local, será indicado de acordo com a avaliação do risco da doença retornar e considerar a idade da paciente, o tamanho e se há comprometimento dos linfonodos axilares. A análise dos receptores hormonais ocorre por meio do exame de imunohistoquímica, que é fundamental para saber se a hormonioterapia pode ser indicada. Além disso, a presença do HER-2 também é obtida por meio desse exame, mediante ao resultado poderá ser indicada a terapia biológica anti-HER-2. Estádio III: Pacientes com tumores maiores que 5cm, porém ainda localizados, enquadram-se no estádio III. Nessa situação, o tratamento sistêmico (na maioria das vezes, com quimioterapia) é a opção inicial. Após a redução do tumor promovida pela quimioterapia, segue-se com o tratamento local (radioterapia ou cirurgia). Estádio IV: Nessa fase, há a metástase e mediante a isso é fundamental buscar o controle da doença e um possível aumento da sobrevida. O tratamento sistêmico corresponde a melhor opção terapêutica. • Contextualização terapêutica: Quimioterapia: Visa tratar e controlar o surgimento de metástases à distância. Normalmente é @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva recomendada para pacientes com tumores infiltrantes, linfonodos positivos ou quando o tumor é grande. Alguns autores recomendam que seja oferecido também às pacientes com linfonodos negativos, pois o tratamento quimioterápico é o principal responsável por afetar a evolução natural da doença, com melhora estatisticamente significante da sobrevida. A quimioterapia pode ser administrada de 3 formas, sendo: QT neoadjuvante ou pré-operatória ou primária apresenta a finalidade de reduzir tumores volumosos, facilitando o procedimento cirúrgico e melhorando os resultados de sobrevida e intervalo livre de doença. Além disso, a QT adjuvante é realizada após a cirurgia com o intuito de destruir as micrometástases existentes, percebe-se a quimioterapia de câncer metastático. Hormonoterapia: Consiste na utilização de substâncias que inibem ou diminuem a atividade dos hormônios endógenos (estrogênio e progesterona) sobre a mama. Por esta razão, está indicada para nos tumores receptores hormonais positivos (RE+ e RP+). 2- Explicar o exame de imunostoquimica e o papel dos diferentes marcadores de câncer de mama detectados por esta técnica. Exame imuno-histoquímico: No exame imuno-histoquímico são usados anticorpos monoclonais que irão identificar estruturas celulares, proteínas, substâncias produzidas pelas células, agentes patológicos e etc. Estes anticorpos se ligam a antígenos que funcionam com a impressão digital da célula ou da estrutura que se está pesquisando. Uma vez ligado o antígeno ao anticorpo são vistos através de substâncias que os tornam coloridos e podem ser identificados no microscópio óptico. Este exame é crucial, visto que busca a confirmação de diagnósticos de neoplasias e a identificação de fatores de prognósticos, que irão determinar o melhor tratamento para os pacientes. • Marcadores tumorais: Marcadores tumorais são substâncias presentes no tumor, no sangue ou em outros líquidos biológicos , produzidos primariamente por ele, ou secundariamente pelo paciente, em resposta à presença do tumor. É importante, então, que essas substâncias sejam usadas para a diferenciação de tecidos normais de tecidos neoplásicos. Percebe-se que esses marcadores podem ser detectados mediante a exames moleculares / bioquímicos. • Receptores hormonais: Os receptores hormonais são proteínas que se ligam a hormônios circulantes. Percebe-se que os mais importantes mediante ao carcinoma mamário correspondem aos receptores de estrogênio e os receptores de progesterona. OBS: O crescimento desses carcinomas é regulado por estrógenos. Basicamente, a presença de receptores específicos para o estrogênio em tumores mamários e a terapia ablativa desse hormônio tem produzido remissão clínica em pacientes com carcinoma de mama. @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva Basicamente, os tumores que respondem à terapia hormonal expressam altos níveis de receptores de estrogênio, enquanto os tumores que não respondem têm baixos níveis ou níveis indetectáveis desses hormônios. O RE é expresso em cerca de 80% dos carcinomas mamários. Os RE e os RP estão altamente associados a idade da paciente no diagnóstico, sendo significativamente mais positivos em tumores de mulheres pós-menopausa. A maioria dos tumores + para RP são também + para RE. # HER-2: Apresenta vários nomes, como: c-erbB-2; cerbB-2; C-erbB-2; HER-2; HER- 2/neu; ERBB2; erbB2; erbB-2; neu/ c-erbB-2; oncogene neu; proteína neu; neu. Esta proteína que se situa na superfície das células epiteliais. Mas, percebe- se que em certos tipos de cânceres se encontram super-expressas. Percebe- se que nos tumores com esta característica, há uma tendência a crescimento mais rápidos dos tumores. # Ki67: Corresponde a um marcador que auxilia a determinar se o câncer é um tumor de crescimento mais rápido ou mais lento, podendo auxiliar na definição do prognósticodo paciente. Tumores expressando Ki67 por imuno-histoquímica em proporção < que 10% são indolentes e que os que expressam > que 30% são os mais agressivos. A faixa entre 10-30% é duvidosa e em algumas situações é recomendável teste genético para a melhor classificação. # Catepsina D: A catepsina D é uma endoprotease lisossomal ácida ácida, encontrada em praticamente todas as células dos mamíferos e é um marcador tumoral. Percebe-se que o papel desse composto na carcinogênese se encontra associado à estimulação da síntese de DNA e mitose durante a regeneração tecidual e devido ao seu poder proteolítico que facilita a disseminação tumoral. De modo geral, a catepsina D é uma proteína claramente associada com a invasividade tumoral e a presença de metástases para linfonodos axilares Curiosidade: O gene supressor de tumor TP53 (ou p53), localizado no cromossomo 17p13.1, codifica uma fosfoproteína de 53 kDa que desempenha um importante papel no controle do ciclo celular e previne o aparecimento do câncer. A proteína p53 tem o papel de bloquear a divisão celular em células que sofreram injúrias no seu ADN, dando tempo para a sua reparação; se esta falha, a expressão mantida do p53 dispara a cascata da apoptose. A perda da função desse gene pode estar relacionada tanto à iniciação quanto à progressão tumoral. 3- Relacionar a classificação molecular das neoplasias de mama com prognostico e opção de tratamento. Classificação histológica: Mais de 95% das malignidades mamárias são adenocarcinomas que são divididos em carcinomas in situ e carcinomas invasivos. Carcinoma in situ: se refere a proliferação neoplásica que está limitada aos ductos e lóbulos pela membrana basal. Vale dizer que o termo lobular e ductal são usados para descrever esse tipo de neoplasia. @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva Além disso, consistem em uma população clonal maligna de células limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana basal. As células mioepiteliais estão preservadas, apesar de poderem estar em menor número. Essa condição pode se espalhar pelos ductos e lóbulos e produzir lesões extensas envolvendo um setor inteiro da mama. Carcinoma invasivo: se refere àquele que penetra na membrana basal para o estroma, onde as células têm potencial para invadir a vasculatura e consequentemente, invadir linfonodos regionais e sítios distantes. Vale dizer que quase sempre apresenta uma massa palpável e estão associados à metástase linfonodal axilares. Os carcinomas grandes podem estar fixos na parede torácica ou causar reentrâncias na pele. Quando o tumor envolve porções centrais da mama, pode ocorrer a retração do mamilo.Os linfonodos que podem estar envolvidos bloqueiam a área local de drenagem da pele e causa linfedema e espessamento da pele Luminal do tipo A: representa cerca de 60% dos casos de carcinomas de mama e apresentam o melhor prognóstico quando comparados aos outros. Na maioria são tumores que apresentam receptor de estrogênio positivo e baixo grau histológico. Assim, os antiestrogênicos, tamoxifeno e inibidores de aromatase são as terapias alvo-específicas utilizadas para o seu tratamento. Classificam-se como luminais A os tumores positivos para receptor de estrogênio (RE) e/ou receptor de progesterona (RP), e negativos para amplificação e/ou superexpressão de HER2. Luminal B: são aqueles que exibem, em sua maioria, receptores hormonais positivos, embora sejam expressos em baixo nível. Caracterizam-se por expressarem genes associados ao HER2 e a um maior número de genes de proliferação celular. Assim, seu maior índice de proliferação apresenta um pior prognóstico em relação aos tumores luminais A. O subtipo luminal B foi significativamente associado a um maior risco de recorrência e a uma menor sobrevida livre da doença específica em todas as categorias de tratamento adjuvante sistêmico. Superexpressão de HER2: são aqueles que possuem elevada expressão da oncoproteína HER2, porém apresenta negatividade para receptores hormonais. Esse subgrupo possui o segundo pior prognóstico em relação aos demais. Pacientes com diagnóstico primário de carcinoma de mama e com superexpressão de HER2 possuem um pior prognóstico em relação aos pacientes que não apresentam essa amplificação gênica. Assim, a terapia alvo-específica, o trastuzumabe, melhora acentuadamente o prognóstico do paciente. As terapias-alvo contra HER2 são muito eficazes, tanto na forma adjuvante, quanto no contexto metastático. O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que melhora as taxas de resposta, reduz a progressão da doença e melhora a sobrevida quando utilizado isoladamente ou adicionado à quimioterapia em câncer de mama metastático. O trastuzumabe adjuvante reduz o risco de recorrência à metade e a mortalidade em um terço em pacientes com câncer de mama em estágio primário. Basalóide: caracterizado pela expressão de vários genes expressos em células basais/mioepiteliais, demonstra padrão prognóstico mais reservado, associado a menor sobrevida livre da doença e a menor sobrevida global. Morfologicamente, é caracterizado por alto grau histológico, por elevado índice mitótico, pela presença de áreas de necrose central e pelo destacado infiltrado linfocitário. Apresenta negatividade tanto para os receptores hormonais, quanto para a superexpressão de HER2. Espera-se assim, que pacientes com esse perfil, não se beneficiem do uso do trastuzumabe, nem de terapias hormonais, como o tamoxifeno, e nem dos inibidores de aromatase. 4- Explicar a função dos genes BRCA1 e BRCA2 e as consequências de suas mutações Os genes BRCA1 e BRCA2 são classificados como genes supressores tumorais, no qual estão relacionados aos aspectos centrais do metabolismo celular, tais como reparo de danos ao DNA, regulação da expressão gênica e controle do ciclo celular. O BRCA1 localiza-se no braço longo do cromossomo 17 na posição 21 (17q21) sendo sua principal função a reparação do DNA na recombinação homóloga, reparo por excisão de nucleotídeos (REN) e na regulação do ciclo celular, sendo expresso quando há uma instabilidade genômica mediada por estrogênio. O BRCA2 está situado no braço longo no cromossomo 13 na posição 12.3 (13q12.3) e codifica uma proteína com 3.428 aminoácidos, tendo a função através da interação com a RAD51 de reparar as quebras na dupla fita de DNA.. Os genes BRCA1 e BRCA2 codificam proteínas nucleares expressas que são conservadas com integridade genômica por regular o reparo de DNA.(25) A função desses genes é impedir a formação de tumores por meio do reparo de DNA que estão alterados. Assim, as proteínas que são codificadas pelos genes interagem @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva com outras proteínas para reparar as quebras de DNA, mas, se não há a interação, induzem a apoptose celular.(1,3) Outra função é a diferenciação em processos celulares. Quando os genes BRCAs têm um polimorfismo perdem sua capacidade de impedir o aparecimento de neoplasias de ovário e mama, e possivelmente a perda da função de BRCA1 e BRCA2 que permitem outras mutações que são absolutamente responsáveis pela neoplasia. - Eles ajudam a reparar quebras do DNA que podem levar ao câncer e ao crescimento descontrolado de tumores. Por essa razão, os genes BRCA são conhecidos como genes supressores do tumor. - A maioria dos genes susceptíveis para o câncer de mama são os tumores supressores que têm papel normal na reparação do DNA, controle cíclico das célulase regulação da apoptose em muitos tecidos. Exceto pelo p53, mutações em genes que implicam em um câncer de mama esporádico. - Mutações no BRCA1 também aumentam acentuadamente o risco de desenvolvimento de carcinoma ovariano, enquanto que o BRCA2 confere menor risco para esta mesma neoplasia, mas em contrapartida, está mais associada ao câncer de mama masculina. - O gene BRCA 1 é identificado no braço longo do cromossomo 17 e codifica uma proteína nuclear que participa da regulação do ciclo celular das células epiteliais e da glândula mamária. Este gene é herdado de maneira autossômica dominante e tem papel na regulação da expressão gênica interagindo com inúmeros outros genes e atuando como supressor tumoral importante na transcrição do DNA, estando assim, envolvido na manutenção da integridade dos genes. - O gene BRCA2 é identificado no cromossomo 13 e codifica uma proteína que apresenta papel na regulação da transcrição. - As células com BRCA 1 e BRCA2 funcionantes entram em apoptose após os pontos de checagem, mas células com BRCA1 e 2 defeituosos não interrompem o ciclo celular, não estimula o ciclo de reparo e apoptose, determinando instabilidade genômica e favorecendo a tumorigênese. - Os principais mecanismos que inativam a função desses genes são a perda da heterozigosidade, metilação, alterações cromossômicas e ganho de função auto-inibitória. 5- Analisar a importância do aconselhamento genético em caso de mutações somáticas em BRCA1 e BRCA2. As mutações somáticas são aquelas que não herdadas mas que podem passar para as células filhas. Aproximadamente 4% das pacientes com câncer de mama têm o diagnóstico abaixo dos 36 anos. Mutação germinativa nos genes BRCA1 ou BRCA2 pode ser um dos fatores de predisposição e a identificação de pacientes carreadoras pode permitir o direcionamento do tratamento e o aconselhamento familiar para medidas de prevenção e detecção precoce direcionamento do tratamento e o aconselhamento familiar para medidas de prevenção e detecção precoce. Como dito, o histórico familiar dessa patologia é uma condição epidemiológica de alto risco, onde uma pequena porcentagem de todos os casos de câncer de mama está relacionada à herança de modificações genéticas, acometendo mulheres cada vez mais jovens. É relevante a avaliação do contexto familiar com uma associação à existência de outros casos da doença com aptidões específicas. Dentre os diversos fatores incluídos para a determinação de categorias de risco de câncer mamário estão: 1) familiares de uma pessoa acometida que demonstram chances de herdar a mutação e assim desenvolver o câncer hereditário; 2) existência de um plano que possa acompanhar a paciente, seguido de interposições que objetivem minimizar o progresso do câncer em pessoas portadoras da mutação. É indispensável a detecção de indivíduos não portadores de modificações genéticas em um mesmo grupo de risco, para que possam evitar despesas com tratamentos desnecessários Os atributos do antecedente familiar indicam uma predisposição hereditária ao câncer de mama que englobam as decorrentes circunstâncias: familiares acometidos em três gerações contínuas; dois ou mais parentes de primeiro grau observados com a doença no ciclo. @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva A ginecomastia, edema do tecido mamário masculino, proveniente a um desequilíbrio hormonal, é um fator de risco para o câncer de mama masculino, onde as deformações no gene BRCA1 são correlatadas em alguns diagnósticos, porém existe uma maior conexão com as mutações no gene BRCA2 e o surgimento desse tipo de câncer. Quando comparados a outros tipos de câncer que acometem a população masculina, o câncer de mama equivale a menos de 1%, onde sua presença tem sido frequentemente observada em homens cada vez mais novos.(19) Diversos estudos afirmam que pessoas do sexo masculino que são portadoras de uma alteração genética nos genes BRCA1 e BRCA2 têm uma maior probabilidade de desencadear a doença quando relacionados a uma população em geral, porém, cerca de 99% dos casos ocorridos referem-se a lesões benignas Referencias bibliográficas : http://www.rbac.org.br/artigos/predisposicao-hereditaria-ao-cancer-de-mama-e-sua-relacao-com-os- genes-brca1-e-brca2-revisao-da-literatura/ ministério da saúde/ secretaria de atenção a saude/ departamento de atenção básica sanarflix – câncer de mama. http://www.rbac.org.br/artigos/predisposicao-hereditaria-ao-cancer-de-mama-e-sua-relacao-com-os- genes-brca1-e-brca2-revisao-da-literatura/ http://www.rbac.org.br/artigos/predisposicao-hereditaria-ao-cancer-de-mama-e-sua-relacao-com-os-genes-brca1-e-brca2-revisao-da-literatura/ http://www.rbac.org.br/artigos/predisposicao-hereditaria-ao-cancer-de-mama-e-sua-relacao-com-os-genes-brca1-e-brca2-revisao-da-literatura/ @anaclarapaivaaa Ana Clara Paiva
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