Prévia do material em texto
FARMACOCINÉTICA A farmacocinética estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo, desde a sua administração até sua eliminação. I. Absorção II. Distribuição III. Metabolização IV. Eliminação A farmacodinâmica, por sua vez, corresponde à ação da droga no organismo a partir da ligação a um determinado alvo farmacológico (receptores, canais iônicos, transportadores, enzimas, proteínas estruturais), exercendo o seu mecanismo de ação e o seu efeito terapêutico. Assim, podemos dizer que: ABSORÇÃO É expressa como a fração do fármaco adiministrado que tem acesso à circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada. Em outras palavras, corresponde a passagem do fármaco pela via que é administrado até a corrente sanguínea. Para que isso ocorra, é preciso que o fármaco atravesse as membranas biológicas, o que pode se dar pelos seguintes processos: a) DIFUSÃO PASSIVA: ocorre a favor do gradiente de concentração (o fármaco se move da região de concentração alta para a de concentração baixa). Não envolve transportador, não é saturavel e possui baixa especificidade estrutural. Se o fármaco for hidrossolúvel ou tiver moléculas pequenas, essa passagem ocorre através de um canal ou poro aquoso - é a chamada filtração. Se o fármaco for lipossolúvel (apolar), essa passagem ocorre pela dissolução através da membrana (ex: gases, anestésicos, sedativos, tranquilizantes, antibióticos, alcalóides, organofosforados, hormônios). OBSERVAÇÃO 1 : fármacos muito hidrofícos são pouco absorvidos devido à impossibilidade de atravessar as membranas celulares ricas em lipídios. Fármacos muito lipofílicos também são pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das células. FARMACOCINÉTICA AÇÃO DA DROGA = ABSORÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO Farmacocinética Farmacodinâmica OBSERVAÇÃO 2: Para ser absorvido por difusão passiva, o fármaco precisa ser lipossolúvel e hidrossolúvel, ou seja, a mesma molécula deve possuir características opostas entre si. − A propriedade físico-química que mede a lipossolubilidade é o coeficiente de partição óleo/água. b) DIFUSÃO FACILITADA: através de um transportador especializado, que facilita a passagem de moléculas grandes. Ocorre a favor do gradiente de concentração, sem gasto de energia. É um processo saturável. c) TRANSPORTE ATIVO: através de proteínas de membrana específicas, contra o gradiente de concentração,com gasto de energia (ATP). É um processo saturável. d) ENDOCITOSE (a partir da invaginação membranar): para moléculas excepcionalmente grandes (ex: sacarose, insulina, albumina, globulina). FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO a) GRAU DE IONIZAÇÃO DAS MOLÉCULAS: a maioria dos fármacos é acido fraco ou base fraca e o seu grau de ionização interfere diretamente na sua capacidade absortiva, de forma que apenas a forma não ionizada atravessa as membranas. Assim, a forma HA não ionizada dos ácidos fracos e a forma não ionizada (B) da base fraca conseguem permear através das membranas. Para se dissolver nos fluidos corpóreos e se aproximar das membranas celulares. Para atravessar mais facilmente a membrana. Índice de solubilidade no solvente aquoso Índice de solubilidade no solvente orgânico • EXERCÍCIO 1: a aspirina, um ácido fraco com pKa = 3,5, é melhor absorvida pelo estômago (pH = 1,5) ou pelo intestino delgado (pH = 6,5)? − Aplica-se a equação de Handerson-Hasselbach para os ácidos: • EXERCÍCIO 2: o diazepam, uma base fraca com pKa = 3,5, é melhor absorvida pelo estômago (pH=1,5) ou pelo intestino delgado (pH=6,5)? − Aplica-se a equação de Handerson-Hasselbach para as bases: b) HIDROSSOLUBILIDADE c) TAMANHO E FORMA MOLECULARES d) LIPOSSULUBILIDADE 100 moléculas não ionizadas no estômago para 1 molécula da aspirina ionizada. Assim, a aspirina atravessa a barreira estomacal de uma forma mais fácil. 1 moléculas não ionizadas no estômago para 1000 molécula da aspirina ionizada. Assim, a aspirina seria má absorvida no intestino. 1 molécula não ionizada para 100 moléculas ionizadas do medicamento. Assim, o diazepam será mal absorvido pelo estômago. 1000 moléculas não ionizadas para 1 molécula ionizada. Assim, o diazepam será melhor absorvido pelo intestino. VIAS DE ABSORÇÃO 1) TRATO GASTROINTESTINAL (TGI) • BUCAL (SUBLINGUAL, BASE DA LÍNGUA, BOCHECA) - ENTERAL − O fármaco se difunde por uma vasta rede capilar e entra diretamente na circulação sistêmica através da veia jugular. − Epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado. − Vantagens: absorve rapidamente substâncias lipossolúveis; possui facilidade de administração, rápida absorção, evita passagem pelo fígado (não é metabolizado), evita ação do suco gástrico (que pode agir inativando alguns fármacos). − Desvantagens: é imprópria para substâncias irritantes, de sabor desagradável. • GÁSTRICA - ENTERAL − O estômago possui pH baixo (ácido) e não corresponde a um órgão de absorção por excelência, uma vez que pode agir inativando alguns fármacos. • INTESTINO DELGADO - ENTERAL − Corresponde a principal via de absorção do TGI, devido à extensa superfície de absorção (vilosidades). Os medicamentos são absorvidos nos capilares ou vasos linfáticos (lipídios). − Cerca de 75% de um fármaco administrado é absorvido em 1 e 3 horas. − A velocidade de absorção depende da concentração da substância, grau de dissociação no líquido intestinal, esvaziamento gástrico, peristaltismo intestinal, secreções digestivas. − A interação com alimentos pode alterar a absorção do fármaco, variando de acordo com a natureza e com a temperatura dos alimentos. Além disso, a formação do complexo fármaco-alimento pode precipitar, dificultando a absorção. − Vantagens: segurança, comodidade e economia; esquema terapêutico fácil; ampla absorção. − Desvantagens: irritação da mucosa gástrica; interação com alimentos. OBSERVAÇÃO: Fármacos administrados pela via enteral (pela boca) e que se deseja uma liberação prolongada, podem possuir revestimento insolúvel que controlam a liberação do fármaco, permitindo absorção mais lenta e duração de ação mais longa. • RETAL − As drogas absorvidas pelo reto, vão para o plexo hemorroidário, depois para a veia cava, de onde seguem para o coração e atingem, por fim, a circulação. − Vantagens: pode ser aplicado em pacientes inconscientes; pacientes com náuseas e vômitos; menor biotransformação (evita o fígado); evita o pH ácido do estômago (enzimas digestivas). − Desvantagens: absorção irregular e incompleta; irritação da mucosa. 2) RESPIRATÓRIA (a absorção acontece em toda a sua extensão) • NASAL − É mais usada para efeitos locais. − Exemplo: descongestionantes, coticosteroide anti-inflamatório. − Epitélio cilíndrico ciliado estratificado. • TRAQUEAL E BRÔNQUICA − É mais usada para efeitos locais. • ALVEOLAR − Possui ação rápida. − Tem ampla área de absorção e absorve substâncias gasosas, voláteis e lipossolúveis através do mecanismo de difusão gasosa (gradiente de pressão). − Local de utilização de anestésicos locais e aerossóis. − Exemplo: salbutamol (broncodilatador) e fluticasona (corticosteroide). pH 3) INTRAMUSCULAR (IM) - PARENTERAL − É uma injeção profunda aplicada diretamente entre as fibras musculares, − Aplicada em locais de ampla superfície de absorção, vascularizados e pobres em nervos sensitivos (ex: deltóide, glúteo – quadrante superior externo). − As drogas atravessam as membranas capilares (células endoteliais planas) e caem na corrente sanguínea. − É uma via de ação rápida dos fármacos, uma vez que entram em contato direto com a circulação. − Oferece absorção por difusão simples.− Vantagens: soluções aquosas injetadas possuem rápida absorção, enquanto que soluções oleosas ou suspensões possuem absorção lenta; pode ser aplicada em pacientes inconscientes; adequada para volumes moderados. − Desvantagens: lesões musculares. 4) SUBCUTÂNEA (SC) - PARENTERAL − Oferece absorção por difusão simples. − É mais lenta que a via IV. − Vantagens: minimiza os riscos de hemóllise, trombose e pode proporcionar efeitos lentos, constantes e prolongados. − Desvantagens: não deve ser usada para fármacos que causem irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose. 5) INTRAVENOSA (IV) - PARENTERAL − Não é via de absorção de medicamento – já inicia na fase de distribuição. − Permite efeito rápido e grau de controle máximo sobre a quantidade de fármaco administrada. − Administração em bólus: toda a dose do fármaco é administrada praticamente imediatamente. − Administração em infusão: o fármaco é administrado em tempo maior, o que resulta em pico de concentração plasmática baixo e em aumento da duração do nível do fármaco circulante. − Vantagens: fármaco se dilui rapidamente no sangue, promovendo efeito rápido. − Desvantagens: não podem ser retirados; risco de infecção no local da injeção; risco de hemólise, reações anafiláticas, choque pirogênico; imprópria para soluções oleosas. 6) INTRADÉRMICA − Aplicada na região produnda da epiderme. − É pouco utilizada. − Ex: testes alérgicos (tuberculínico), BCG. 7) INTRA-ARTERIAL: aplicação da medicação diretamente nas artérias. Por exemplo, fármacos antineoplásicos podem ser aplicados diretamente em uma artéria que irriga o tumor. 8) RAQUI: ESPAÇO SUBARACNÓIDE (LCR) 9) INTRATECAL OU EPIDURAL: aplicação do fármaco no espaço epidural quando se deseja efeitos locais e rápidos, uma vez que a barreira hematencefálica retarda ou impede a entrada de fármacos no SNC. 10) TRATO GENITOURINÁRIO (TGU) • VAGINAL − Utilizada para efeitos locais. − Epitélio plano estratificado. • URETRAL − Utilizada para efeitos locais. − Epitélio cilíndrico poliestratificado. • BEXIGA − Praticamente não há absorção. 11) MUCOSA CONJUNTIVAL − Epitélio cilíndrico estratificado. − Boa absorção. − Mais utilizadas para efeitos locais e intra-oculares, mas pode levar a efeitos sistêmicos. 12) PELE − Epiderme: epitélio poliestratificado queratinizado − Local de baixa absorção devido à barreira lipídica. − Utilizada para efeitos locais. DISTRIBUIÇÃO A distribuição dos fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular (plasma) e entra no intersticio (líquido extracelular) e, então, nas células dos tecidos. IMPORTÂNCIA DA COMBINAÇÃO DROGA-PROTEÍNAS DO PLASMA No plasma, todos os fármacos formam um complexo droga-proteína reversível, que funciona como um reservatório. A droga ligada à proteína do plasma é inerte, ou seja, impede que o fármaco entre no líquido interstifical e no tecido alvo. Além disso, esse complexo impede que a droga passe pelos processos de inativação, excreção, biotransformação/metabolização e distribuição. Quanto maior a lipossolubilidade, mais facilmente a droga forma esse complexo. O reservatório é desfeito a partir de alterações no equilíbrio. Por exemplo, com a metabolização do fármaco livre pelo fígado, o equilíbrio é deslocado para a esquerda, favorecendo a dissociação. PASSAGEM DA DROGA I. PASSAGEM DO SANGUE PARA O INTERSTÍCIO: ocorre através dos capilares, por transporte passivo (difusão ou filtração). − Fármacos polares e de alto peso molecular dificilmente atravessam a membrana endotelial. − A velocidade de distribuição é limitada pela taxa de difusão. II. PASSAGEM DO INTERSTÍCIO PARA AS CÉLULAS: atravessam a membrana plasmática ou fixam-se em sua superfície (receptores). III. PASSAGEM PARA O SNC: existe uma barreira de proteção entre o plasma e o líquor, a barreira hemato-encefállica, que dificulta a absorção. − Drogas lipossolúveis não ionizadas → atravessam bem (ex: anestésicos gerais) − Drogas hidrossolúveis de baixo peso molecular → atravessam bem (ex: álcool, uréia) − Drogas ionizadas ou pouco lipossolúveis → não atravessam − Drogas com transporte ativo → atravessam bem (ex: glicose) IV. PASSAGEM PARA A PLACENTA: o sangue materno e fetal são separados por uma camada epitelial: o sincíciotrofoblasto, mas as drogas lipossolúveis e não-ionizadas podem passar por difusão (ex: anestésicos gerais, álcool, morfina, hormônios, esteróides, etc). DEPÓSITO DE ARMAZENAMENTO São locais onde as drogas se acumulam seletivamente. Nesses locais, as drogas se encontram em equilíbrio com o plasma e sofrem liberação à medida que ocorre a metabolização e e a excreção. Assim, ajudam a manter a ação prolongada das drogas. Principais tipos de depósitos: • Proteínas plasmáticas • Células • Lipídios • Intestino BIOTRANSFORMAÇÃO/METABOLIZAÇÃO Logo que o fármaco, substância estranha, entra no organismo, inicia-se o processo de eliminação. Esse processo é responsável por diminuir a concentração da droga no plasma. Assim, a maioria das drogas sofre biotransformação antes de serem excretadas, o que elimina ou diminui os seus efeitos (detoxicação). DESFECHOS DA BIOTRANSFORMAÇÃO • Transformar o composto lipossolúvel em hidrossolúvel, facilitando a sua eliminação. • Detoxificar ou inativar compostos. • Ativar drogas originalmente inativas, formar metabólitos ativos, alterar o perfil farmacocinético. TIPOS DE REAÇÕES 1) REAÇÕES DE FASE 1 : convertem os fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo grupamentos que servem como locais de fixação para a fase 2 (conjugação). • OXIDAÇÃO − Pode ocorrer por adição de oxigênio ou perda de hidrogênio (ex: clorpromazina), hidroxilação – adição de OH (ex: barbitúricos), desalquilação – retirada de radical alquila (ex: fenacetina), desaminação oxidativa (ex: anfetamina). • REDUÇÃO − Pode ocorrer por perda de oxigênio ou ganho de hidrogênio (ex: cortisona, pednisona). • HIDRÓLISE − Decomposição da substância pela água (ex: procaína, conversão de angiotensina I em angiotensina II) 2) REAÇÕES DE FASE 2: deixar o fármaco que passou pela fase 1 ainda mais polar, mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. • CONJUGAÇÃO − Fixa um grupo substituto aos grupos introduzidos em uma das reações da fase 1. − Geralmente ocorre a inativação da droga. − As drogas ficam menos lipossolúveis passando a ser mais excretadas. Na fase 1 ocorreu a hidroxilação da aspirina: quebrou-se o grupamento acetil e adicionou-se o grupamento hidroxila, que serviu, na fase 2, como ponto reativo para o ácido glucurônico. − Tipos de conjugação: GLUCURONIL: é o tipo mais comum de conjugação. É feita com ácido glucurônico. A enzima UDP-glucuroniltransferase transfere o ácido glucurônico para a droga. O ácido glucurônico liga-se a um átomo rico em elétrons (N, O ou S), formando um composto polar, inativo e que é rapidamente excretado. ACETIL: reação de acetilação pela enzima acetilase (ex: sulfonamida). METIL: reação de metilação pela enzima metil-transferase (ex: histamina). GLICIL: reação de glicilina por meio da glicinalase (ex: ácido benzóico). SULFATO: reação de sulfatação pela enzima sulfoquinase (ex: fenol). LOCAIS E MECANISMOS DA BIOTRANSFORMAÇÃO I. FÍGADO: o fígado é o principal órgão metabolizador do corpo. Nele, ocorrem reações de fases 1 e 2. • FASE 1 − Reações microssomais: ocorrem no retículo endoplasmático liso do hepatócito. As principais enzimas metabolizadoras de fármacos pertecem a família do citocromo P450, responsável por metabolizar produtos endógenos (como esteroides, lipídios) e exógenos (xenobióticos). As CYP 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 e 2C19 são responsáveis por cerca de 60% do metabolismo dos fármacos. O resultado da reaçãopelo sistema mono-oxidase P450 é a adição de um átomo de oxigênio ao fármaco para formar um produto hidroxilado, enquanto outro átomo de oxigênio é convertido em água. Esse processo querer a presença do fármaco, enzima P450, oxigênio molecular, NADPH e flavoproteína (NADPH-P450 redutase). Cada retângulo rosa ou azul representa uma única molécula do citocromo P450 durante o ciclo catalítico. O ferro na P450 encontra-se no estado férrico (retângulos em rosa) ou no estado ferroso (retângulos em azul). O P450, que contém ferro férrico (Fe3+), combina- se com uma molécula do fármaco (“FH”) e recebe um elétron da NADPH-P450 redutase, que reduz o ferro para Fe2+. Este combina-se com oxigênio molecular, um próton e um segundo elétron (da NADPH-P450 redutase ou do citocromo b5) para formar um complexo Fe2+OOHFH. Esse complexo se combina com outro próton para produzir água e o complexo oxeno férrico (FeO)3+-FH. O (FeO)3+ extrai um átomo de hidrogênio do FH, com formação de um par de radicais livres de curta duração, liberação do fármaco oxidado (“FOH”) do complexo e regeneração da enzima P450. As enzimas do citocromo P450 podem ser induzidas ou inibidas. Outras enzimas microssomais: redutases (warfarim, esteróides), esterases (meperidina), transferases (conjugação com ácido glucurônico). − Reações não microssomais: ocorrem no citosol ou na mitocôndria. No citoplasma: desidrogenases (álcool), metil-transferases (aminas biogênicas), sulfoquinases. Nas mitocôndrias: monoaminoxidases (adrenalina, noradrenalina), enzimas da cadeia respiratória. Sistema retículo endotelial: acetilases (sulfonilamidas). • FASE 2 : envolve reações de conjugação, normalmente resultado em produtos inativados, já citadas anteriormente. II. PLASMA: ocorrem reações de hidrólise (succinilcolina, procaína). III. RIM, PULMÃO, INTESTINO E DEMAIS ÓRGÃOS: ocorrem em menor escala que a biotransformação hepática. EXCREÇÃO A excreção corresponde à passagem de drogas intactas ou de seus metabólitos da circulação para o exterior do organismo. Esse processo é realizado por alguns órgãos, os quais podem causar intoxicação sistêmica quando doentes ou sofrer lesões ao eliminar substâncias tóxicas (ex: mercúrio). EXCREÇÃO RENAL (corresponde ao processo mais importante de eliminação) Três processos fundamentais são responsáveis pela eliminação renal dos fármacos: 1) FILTRAÇÃO GLOMERULAR: fármacos de baixo peso molecular conseguem se difundir dos capilares glomerulares para o filtrado glomerular. Esse capilares são completamente impermeáveis à albumina plasmática, de forma que apenas fármacos livres cruzam essa barreira. 2) SECREÇÃO TUBULAR PROXIMAL: responsável pela eliminação de fármacos que não sofreram filtração glomerular (drogas de alto peso molécular ou ligadas às proteínas). É realizada por mecanismos de transporte ativo (diferentes para substâncias ácidas e básicas). − As drogas utilizam os sistemas que secretam as substâncias naturais do organismo (ex: penicilinas e tiazídicos, que utilizam o sistema de secreção do ácido úrico). FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO TUBULAR 3) REABSORÇÃO TUBULAR: drogas lipossolúveis e não-ionizadas sofrem reabsorção, enquanto que fármacos ionizados e hidrossolúveis sofrem excreção. Essa reabsorção depende do pH da urina. − Exemplo: a excreção de barbitúricos (pKa=7,4) é maior em urina de pH = 5,4 ou de pH =7,4? ➢ Em pH = 5,4 → 7,4 – 5,4 = 2 → log [AH]/[A- ] = 2 → [AH]/[A-] = 100/1 → 1% ionizado (excretado) e 99% é reabsorvido. ➢ Em pH = 7,4 → 7,4-7,4 = 0 → [AH]/[A-] = 100 → [AH]/[A-] = 1 → [AH] = [A-] → 50% ionizado (excretado) e 50% reabsorvido. Assim, tem-se que a excreção de barbitúricos é maior na urina de pH = 7,4. Dessa forma, em indivíduos com intoxicação por barbitúricos, alcalinizar a urina é uma estratégia de tratamento. EXCREÇÃO POR VIA PULMONAR • Eliminação de gases e substâncias voláteis (ex: anestésicos gerais voláteis, álcool). • A droga passa do plasma para o alvéolo. • Obedece a Lei Geral dos Gases. • É muito rápida: extensa área de excreção. EXCREÇÃO PELO TUBO DIGESTIVO • Não ocorre com drogas ingeridas por via oral e que não são absorvidas. • Ocorre por difusão (maioria) e transporte ativo. EXCREÇÃO PELA SALIVA • Rápida, mas são reabsorvidas pelo TGI (ex: metais pesados). EXCREÇÃO GÁSTRICA • A excreção ocorre por difusão, na maioria das vezes. • As drogas voltam a ser reabsorvidas no intestino. • Ex: morfina EXCREÇÃO BILIAR • Ocorre, em especial, com fármacos lipofílicos que não sofreram biotransformação, sendo eliminados junto com a bile. • Ciclo êntero-hepático: o fármaco lipofílico que não sofreu biotransformação vai para a vesícula biliar e é liberado juntamente com a bile no intestino, local em que a maioria será reabsorvida e seguirá para o fígado novamente (~95% retorna para o fígado e 5% é eliminado junto com as fezes a cada ciclo) (ex: anticoncepcionais). EXCREÇÃO PELO COLO • Via lenta. • Ex: metais pesados, alcaloides. EXCREÇÃO PELO SUOR • Pequena e sem importância. • Ex: cloreto de sódio, sulfonamidas, uréia. EXCREÇÃO MAMÁRIA • Eliminação da droga durante a Lactação. • O leite materno é ligeiramente ácido (pH~6,8). Como drogas básicas são ricas em OH-, elas reagem com o H+ consumindo-o e, assim, deslocando o equilíbrio para a direita. Como a excreção consiste na eliminação de drogas iônicas ou hidrossolúveis, se há o deslocamento para o lado que tem mais substâncias ionicas, a excreção é favorecida. Assim, na excreção mamária passam mais drogas básicas. • Ex: álcool, barbitúricos, morfina, nicotina, anestésicos gerais, antibióticos. REFERÊNCIAS • Rang & Dale: Farmacologia • Farmacologia Ilustrada • Slides do professor Krishnamurti de Moraes Carvalho HA H+ + A- Andressa Nogueira Cardoso – Meduece 2025.1