Climatério

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1) Diferenciar climatério e menopausa (fisiopatologicamente e conceitualmente);
Definições
A transição menopáusica é uma progressão endocrinológica gradual que leva mulheres em idade reprodutiva de menstruações regulares, cíclicas e previsíveis, características dos ciclos ovulatórios, para o fim dos períodos menstruais associado à senescência ovariana.
O termo menopausa se refere a um ponto no tempo um ano após a cessação da menstruação. A pós-menopausa descreve os anos que se seguem a esse ponto. A média de idade das mulheres vivenciando seu último período menstrual (FMP, de final mestrual period) é 51,5 anos, mas a cessação das menstruações causada por insuficiência ovariana pode ocorrer em qualquer idade. Insuficiência ovariana prematura refere-se à cessação da menstruação antes de 40 anos de idade e está associada a níveis elevados do hormônio folículo-estimulante (FSH). Os termos antigos perimenopausa ou climatério geralmente se referem ao período de tempo relativo ao final do período reprodutivo, em geral no final dos 40 e início dos 50 anos de idade.
Caracteristicamente esse período se inicia com irregularidade no ciclo menstrual e se estende até um ano após a cessação permanente da menstruação. A terminologia mais correta para esse período é transição menopáusica. Normalmente, essa transição ocorre ao longo de um período que varia entre 4 e 7 anos, sendo que a média de idade para o início do processo é 47 anos.
As primeiras diretrizes para classificação padronizada do envelhecimento reprodutivo feminino foram propostas em 2001 no Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) (Fig. 21-1), O propósito do relatório do STRAW foi definir os estágios e a nomenclatura do envelhecimento reprodutivo normal da mulher. Esses critérios de estadiamento pretendiam ser diretrizes gerais e não diagnósticos estritos a serem aplicados. Não é necessário que todos os estágios ocorram em cada indivíduo e, se ocorrem, é possível que não respeitem a sequência exata descrita (Hale, 2009). O grupo concluiu que, como os termos perimenopausa e climatério não são usados de forma consistente, sua aplicação deve se restringir à comunicação com as pacientes e com a imprensa leiga, mas não em trabalhos científicos. Por- tanto, transição menopáusica é o termo preferido.
O relatório STRAW divide a vida reprodutiva e pós-reprodutiva em vários estágios. O fundamento do sistema de estágios é o período menstrual final (FMP, de final menstrual period), com variações na faixa etária e no tempo de duração de cada estágio. Cinco estágios precedem e dois estágios são posteriores ao FMP. O estágio –5 se refere ao início do período reprodutivo, o estágio –4, ao pico reprodutivo, e o estágio –3, ao final do período reprodutivo. O estágio –2 se refere ao início da transição menopáusica, e o estágio –1, ao final da transição. O estágio 11a se refere ao primeiro ano depois do FMP, o estágio 11b, ao período do segundo ao quinto ano após a menopausa, e o estágio 12, aos anos pós-menopáusicos posteriores.
No início da transição menopáusica (estágio –2), os ciclos menstruais permanecem regulares, porém o intervalo entre os ciclos pode ser alterado em sete dias ou mais. Em geral, os ciclos se tornam mais curtos. Em comparação com mulheres mais jovens, os níveis de FSH estão elevados, e os níveis de estrogênio sérico podem aumentar no início da fase folicular. Os ciclos ovulatórios normais podem ser intercalados com ciclos anovulatórios durante essa transição, sendo que a concepção pode ocorrer em qualquer momento. O final da transição menopáusica (estágio –1) se caracteriza por duas ou mais falhas na menstruação e pelos menos um intervalo intermenstrual de 60 dias ou mais em razão de períodos cada vez mais longos de anovulação.
Essas definições apresentadas representam atualmente a melhor descrição para a transição da mulher até a menopausa, embora certamente estejam sujeitas a modificações no futuro.
Fatores Influenciadores
Inúmeras influências ambientais, genéticas e cirúrgicas podem acelerar o envelhecimento ovariano. Por exemplo, o tabagismo antecipa a idade da menopausa em aproximadamente dois anos (Gold, 2001; Wallace, 1979). Além disso, quimioterapia, radioterapia pélvica, cirurgias ovarianas e histerectomia tam bém podem resultar em antecipação da menopausa. Durante a transição menopáusica, oscilações mais erráticas nos hormônios reprodutivos femininos podem levar a um conjun- to de sintomas físicos e psicológicos.
Alterações Fisiológicas
■ Alterações no eixo hipotálamo-hipófise-ovário
	Durante os anos reprodutivos, o estrogênio e a progesterona exercem feedback positivo e negativo sobre a produção das gonadotrofinas hipofisárias e sobre a amplitude e a frequência da liberação de GnRH. Produzida nas células da granulosa, a inibina exerce uma importante influência no feedback negativo sobre a secreção de FSH pela adeno-hipófise. Esse sistema endócrino rigorosamente regulado produz ciclos menstruais ovulatórios regulares e previsíveis.
A transição passando de ciclos ovulatórios até a menopausa normalmente se inicia no final da quinta década de vida (estágio –2). Os níveis de FSH se elevam discretamente e levam a aumento da resposta folicular ovariana. Esse aumento, por sua vez, produz elevação global nos níveis de estrogênios (Jain, 2005; Klein, 1996). O aumento do FSH é atribuído à redução da secreção ovariana de inibina, e não à redução na produção de estradiol. Conforme descrito, a inibina regula o FSH por meio de feedback negativo, e a redução na sua concentração leva a aumento do FSH. 
Nas mulheres perimenopáusicas, a produção de estradiol oscila com essas flutuações no nível de FSH e pode alcançar concentrações mais altas do que as observadas em mulheres com menos de 35 anos. Os níveis de estradiol em geral não se reduzem significativamente até a fase tardia da transição menopáusica. Apesar dos ciclos menstruais regulares, durante a fase inicial da transição menopáusica, os níveis de progesterona são mais baixos do que nas mulheres na meia-idade reprodutiva (Santoro, 2004). Os níveis de testosterona não variam significativamente durante a transição menopáusica.
No final da transição menopáusica, a mulher apresenta redução da foliculogênese e maior incidência de ciclos anovulatórios em comparação com mulheres no meio da idade reprodutiva. Além disso, nesse período, os folículos ovarianos sofrem uma taxa acelerada de perda até que, finalmente, ocorre exaustão no suprimento de folículos. Essas alterações, incluindo o aumento nos níveis de FSH, refletem a redução na qualidade e na capacidade de secreção de inibina pelos folículos em fase de envelhecimento.
O hormônio antimülleriano (AMH) é uma glicoproteína secretada pelas células da granulosa dos folículos secundários e pré-antrais. As concentrações circulantes mantêm-se relativamente estáveis ao longo do ciclo menstrual nas mulheres em idade reprodutiva e correlacionam-se com o número de folícu- los antrais precoces. Assim, há dados a sugerir que o AMH pode ser usado como marcador da reserva ovariana. Os níveis de AMH caem acentuada e progressi- vamente ao longo da transição menopáusica.
Com a insuficiência ovariana na menopausa (estágio 11b), a liberação de hormônio esteroide ovariano cessa, abrindo a alça de feedback negativo. Subsequentemente, o GnRH é liberado com frequência e amplitude máximas. Como resultado, os níveis circulantes de FSH e LH aumentam e se tornam quatro vezes maiores que nos anos reprodutivos.
Entre essas alterações hormonais no eixo hipotálamo-hipó- fise-ovários, poucas apresentam variações suficientemente distintas para serem usadas como marcadores séricos da transição para a menopausa. Conforme discutido, o diagnóstico de transição menopáusicase baseia principalmente em informações coletadas na anamnese. Na pós-menopausa, entretanto, em razão do aumento acentuado nos níveis de FSH que foi descrito, esta gonadotrofina se torna um marcador mais confiável.
■ Alterações ovarianas
A senescência ovariana é um processo que se inicia efetivamen- te na vida intrauterina, no interior do ovário embrionário, em razão da atresia de oócitos programada (Fig. 14-1, p. 383). A partir do nascimento, os folículos primordiais são ativados continuamente, amadurecem parcialmente e, em seguida, regridem. Essa ativação folicular prossegue em um padrão constante, independente de estimulação hipofisária. Contudo, há evidências a sugerir que essa ativação regular de folículos é acelerada durante a fase tardia da vida reprodutiva. Uma depleção mais rápida dos folículos ovarianos se inicia no final da quarta e início da quinta décadas de vida e se mantém até o momento em que o ovário menopáusico é praticamente destituído de folículos.
Em média, uma mulher pode ter aproximadamente 400 eventos ovulatórios durante sua vida reprodutiva. Isso representa um percentual muito pequeno dos 6 a 7 milhões de oócitos presentes na 20a semana de gestação, ou mesmo dos 400.000 oócitos presentes no nascimento. O processo de atresia da coorte de folículos não dominantes, em grande parte independente da ciclicidade menstrual, é o principal evento que leva, finalmente, à perda da atividade ovariana e à menopausa.
■ Alterações nos esteroides suprarrenais
	O sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA) é produzido quase exclusivamente pela suprarrenal. Com o avanço da idade, observa-se declínio na produção suprarrenal de SDHEA. Em mulheres na faixa etária de 20 a 30 anos, as concen- trações de SDHEA atingem o ponto máximo neste período, com uma média de 6,2 micromoles, para, em seguida, caírem constantemente. Em mulheres entre 70 e 80 anos, os níveis de SDHEA são reduzidos em 74%, ou seja, para 1,6 micromol. 
Outros hormônios suprarrenais também são reduzidos com a idade. A androstenediona atinge seu ponto máximo entre 20 e 30 anos de idade, e caindo para 62% em relação a esse nível em mulheres com idade entre 50 e 60 anos. A pregnenolona diminui em 45% entre a vida reprodutiva e a menopausa. Os ovários contribuem para a produção desses hormônios durante os anos reprodutivos, porém, após a menopausa, somente a glândula suprarrenal mantém essa síntese hormonal.
■ Alterações no nível de globulina de ligação ao hormônio sexual
Os principais esteroides sexuais, estradiol e testosterona, circulam no sangue ligados a um transportador de glicoproteínas produzido no fígado, conhecido como globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG, de sex hormone-binding globulin). A produção de SHBG declina após a menopausa, o que pode aumentar os níveis de estrogênio e testosterona livres ou não ligados.
■ Alterações endometriais
As alterações microscópicas que ocorrem no endométrio re- fletem diretamente o nível sistêmico de estrogênio e de progesterona e, consequentemente, podem ser muito diferentes dependendo da fase da transição menopáusica. Durante a fase inicial da transição menopáusica, o endométrio reflete ciclos ovulatórios que prevalecem nesse período. Durante o estágio final da transição menopáusica, a anovulação é muito comum, e o endométrio refletirá o efeito do estrogênio atuando sem oposição à progesterona. 
Portanto, alterações proliferativas ou alterações proliferativas desordenadas são achados frequentes no exame patológico de amostras de biópsia endometrial (EMB, de endometrial samples). Com a menopausa, o endométrio se torna atrófico em razão da ausência de estimulação estrogênica.
2) Estudar as manifestações clínicas do climatério;
Distúrbios menstruais
Sangramento uterino anormal é comum durante a fase de transição menopáusica. Treloar e colaboradores (1981) observaram menstruação irregular em mais de 50% das mulheres estudadas durante a fase de transição menopáusica. Como o período ao redor da menopausa é caracterizado por níveis relativamente altos e acíclicos de estrogênio e produção relativamente baixa de progesterona, as mulheres na transição menopáusica têm risco aumentado de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma endometriais. Contudo, em todas as mulheres, qual- quer que seja o estado menopáusico, é necessário determinar a etiologia de sangramentos anormais. A anovulação é a causa mais comum de sangramentos erráticos durante a transição, embora seja im- portante considerar hiperplasia e carcinoma endometrial, neoplasias sensíveis ao estrogênio, como pólipos endometriais e leiomiomas uterinos, e episódios relacionados com gravidez.
Embora a neoplasia endometrial seja a maior preocupação nesse período de vida, a EMB, com frequência, revela endomé- trio não neoplásico, com efeitos estrogênicos sem oposição pela progesterona. Em mulheres pré-menopáusicas, essa condição é causada por anovulação. Em mulheres pós-menopaúsicas, o estrogênio sem oposição talvez tenha origem na produção estrogê- nica endógena extragonadal, que pode ser resultado do aumento na aromatização de androgênio para estrogênio em razão de obe- sidade. Além disso, níveis reduzidos de SHBG aumentam a con- centração de estrogênio livre e, portanto, biodisponível (Moen, 2004). A administração de estrogênio sem oposição pode ser res- ponsável por esses efeitos em mulheres pós-menopáusicas.
Infertilidade
As mulheres entrando na transição menopáusica dificilmente engravidam. Para aquelas que desejem engravidar, a investigação de infertilidade é acelerada. Além disso, o tratamento de infertilidade requer o uso de tecnologias de reprodução assistida, descritas no Capítulo 20 (p. 529). A gravidez com idade avançada está associada a maiores riscos. Entre outros, abortamento espontâneo, anormalidades cromossomiais, cesariana, diabetes gestacional, hipertensão arterial induzida por gravidez e natimortalidade (Montan, 2007; Schoen, 2009). Consequentemente, as mulheres tentando concepção são be- neficiadas com informações acerca desses riscos.
■ Alterações na termorregulação central
Incidência
Dos diversos sintomas da menopausa capazes de afetar a qua- lidade de vida, os mais comuns são os relacionados com a ter- morregulação. Esses sintomas vasomotores podem ser descritos como ondas de calor, fogachos e suores noturnos. Kronenberg (1990) tabulou todos os estudos epidemiológicos publicados e determinou que os sintomas vasomotores ocorrem em 11 a 60% das mulheres que menstruavam durante a transição. No Massachusetts Women’s Health Study, a incidência de fogachos aumentou de 10% durante o período pré-menopáusico para aproximadamente 50% após a cessação da menstruação (McKinlay, 1992). Os episódios de fogacho iniciam-se em mé- dia dois anos antes do FMP, e 85% das mulheres com o sinto- ma mantêm a queixa por mais de um ano. Entre essas mulheres, de 25 a 50% terão fogachos por cinco anos, e 􏰃 15% por mais de 15 anos (Kronenberg, 1990).
Estudos longitudinais demonstraram que os fogachos estão associados a baixo nível de atividade física, tabagismo, elevação do FSH e redução do estradiol, maior massa corporal, etnia, estado socioeconômico e antecedentes de transtorno disfórico pré- menstrual (TDPM) ou depressão.
Sintomas vasomotores
As alterações termorreguladoras e cardiovasculares que acompanham o fogacho estão bem documentadas. De maneira geral, um episódio de fogacho dura entre 1 e 5 minutos, e a tempera- tura da pele aumenta em razão de vasodilatação periférica (Kro- nenberg, 1990). Essa alteração é particularmente acentuada nos dedos das mãos e dos pés, onde a temperatura da pele aumenta entre 10 e 15oC. A maior parte das mulheres sente uma onda de calor repentina que se estende por todo o corpo, em particular na parte superiore na face. A sudorese inicia-se principalmente na parte superior do corpo e corresponde ao período de aumen- to na condutância da pele (Fig. 21-5). A sudorese foi observada em 90% das mulheres com fogacho (Freedman, 2001).
Os fogachos se caracterizam por aumento na pressão arterial sistólica tanto na vigília quanto durante o sono (Gerber, 2007). Além disso, a frequência cardíaca aumenta entre 7 e 17 batimentos por minuto, aproximadamente no mesmo período em que ocorrem vasodilatação periférica e sudorese. A frequência cardíaca e o fluxo sanguíneo cutâneo atingem o ponto máximo nos três minutos que se seguem ao início do fogacho. Simultaneamente à sudorese e à vasodilatação periférica, a taxa metabólica também aumenta significativamente. Os fogachos também podem ser acompanhados de palpitações, ansiedade, irritabilidade e pânico.
Cinco a 9 minutos após o início de um episódio de fogacho a temperatura interna reduz-se entre 0,1 e 0,9oC, em razão da perda de calor com a transpiração e com a vasodilatação periférica (Molnar, 1981). Se a perda de calor e a sudorese forem significativas, a mulher pode ter calafrios. A temperatura da pele retorna gradativamente ao nível normal no prazo de 30 minutos ou mais.
Fisiopatologia dos sintomas vasomotores
Apesar da prevalência e do impacto dos fogachos, a fisiopatologia dos sintomas vasomotores não está totalmente esclarecida (Bachmann, 2005). A causa provável desse sintoma comum é a ocorrência de alguma disfunção nos centros termorreguladores centrais do hipotálamo. A área pré-óptica medial do hipotálamo contém o núcleo termorregulador responsável pelo controle da transpiração e da vasodilatação, o mecanismo primário de perda de calor em seres humanos. Esse núcleo aciona os mecanismos de dissipação de calor sempre que exposto a alterações de temperatura. Esses mecanismos mantêm a temperatura interna do corpo em uma faixa normal regulada, denominada zona termorreguladora.
Estrogênios. Os estrogênios desempenham papel vital na pro- dução de fogachos (Fig. 21-6). Embora não haja correlação evidente entre os dois, suspeita-se de que a abstinência do estrogênio ou as rápidas oscilações em seus níveis sejam os fatores responsáveis, e não suas baixas concentrações (Erlik, 1982; Overlie, 2002). Essa hipótese é corroborada pelo fato de mulheres com disgenesia gonadal (síndrome de Turner) que não têm níveis estrogênicos normais não apresentam fogachos, a menos que sejam primeiramente expostas ao estrogênio e, em seguida, tenham o tratamento suspenso.
Neurotransmissores. Embora a abstinência de estrogênio evidentemente produza um impacto significativo sobre o desen- volvimento de fogachos, pesquisas recentes demonstraram que há outros fatores envolvidos (Bachmann, 2005). Por exemplo, Freedman (1998, 2001) levantou a hipótese de que alterações nos níveis de neurotransmissores também podem contribuir para a ocorrência de fogachos. A alteração nas concentrações de neurotransmissores pode criar uma zona termorreguladora estreita e reduzir o limiar para desencadeamento de sudorese. Portanto, alterações, ainda que sutis, na temperatura interna do corpo podem disparar mecanismos de perda de calor. Alterações nos níveis de b-endorfinas e outros transmissores afe tam o centro termorregulador hipotalâmico e tornam algumas mulheres mais propensas a fogachos (Pinkerton, 2009).
Norepinefrina. Acredita-se que a norepinefrina seja o principal neurotransmissor responsável por baixar o ponto de ajuste no centro termorregulador e pelo acionamento dos mecanis- mos de perda de calor associados aos fogachos (Rapkin, 2007). Os níveis plasmáticos dos metabólitos da norepinefrina aumentam antes e durante os fogachos. Além disso, alguns estudos mostraram que injeções de norepinefrina aumentam a temperatura interna do corpo e induzem reação com perda de calor (Freedman, 1990). Por outro lado, os medicamentos que reduzem os níveis de norepinefrina podem amenizar os sintomas vasomotores (Laufer, 1982).
Os estrogênios modulam os receptores adrenérgicos em muitos tecidos. Freedman(2001) sugeriu que os receptores razão dos menores níveis estrogênicos relacionados com a menopausa. O autor demonstrou que a redução na densidade dos receptores pré-sinápticos a2-adrenérgicos resulta em elevação nos níveis de norepinefrina, provocando, consequentemente, sintomas vasomotores.
Serotonina. Também denominada 5-hidroxitriptamina (5-HT), a serotonina provavelmente é outro neurotransmis- sor envolvido na fisiopatologia dos fogachos (Slopien, 2003). As oscilações no nível de estrogênio aumentam a sensibilidade do receptor de serotonina 5-HT2A no hipotálamo. Especifi- camente, a abstinência de estrogênio está associada à redução no nível de serotonina no sangue, que é seguida por suprarre- gulação dos receptores de serotonina no hipotálamo. Demons- trou-se que a ativação de receptores específicos de serotonina medeia a perda de calor (Gonzales, 1993). Entretanto, o papel da serotonina em vias reguladoras centrais é complexo, por- que a ligação a alguns receptores de serotonina pode produzir feedback negativo em outros tipos desses receptores (Bachman, 2005). Portanto, o efeito de alterações na atividade da seroto- nina depende do tipo de receptor que tenha sido ativado.
Em resumo, esses e outros estudos sugerem que reduções e oscilações significativas nos níveis de estradiol resultam em redução na densidade de receptores pré-sinápticos a2-adrenérgicos inibidores e em um aumento na liberação hipotalâmica de serotonina e norepinefrina. A norepinefrina e a serotonina diminuem o ponto de ajuste do núcleo termorregulador e permitem o disparo dos mecanismos de perda de calor por alterações sutis na temperatura interna do corpo.
Distúrbios do sono e fadiga
A interrupção do sono é uma queixa comum de mulheres com fogachos. Elas podem acordar várias vezes durante a noite, ensopadas de suor. Os distúrbios do sono podem resultar em fadiga, irritabilidade, sintomas depressivos, disfunção cognitiva e alterações no funcionamento diário.
Há vários estudos sobre a relação entre fogachos e sono alterado (Tabela 21-2). Hollander e colaboradores (2001) estudaram uma coorte de mulheres na etapa final da vida reprodutiva e concluíram que aquelas com maior incidência de fogachos tiveram maior probabilidade de relatar problemas do sono em comparação com as mulheres com menor incidência.
■ Alterações cardiovasculares
Risco de doença cardiovascular
As doenças cardiovasculares (DCV) continuam sendo a prin- cipal causa global de morte entre as mulheres. Entre todas as mortes de mulheres ocorridas em 2007, 25% foram causadas por doença cardíaca, e 6,7% foram associadas à AVE (Heron, 2011). Estimou-se que 43 milhões de mulheres, ou 35% da população total feminina dos EUA, sofrem de DCV (Roger, 2011). A maior parte das DCVs evolui a partir de alterações ateroscleróticas nos vasos sanguíneos principais. Os fatores de risco são os mesmos para homens e mulheres e incluem os não modificáveis, como idade e antecedentes familiares de DCV; e modificáveis, como hipertensão arterial, dislipidemia, obesida- de, diabetes melito ou intolerância à glicose, tabagismo, dieta inadequada e sedentarismo. Conforme discutido no Capítulo 1 (p. 21), os primeiros 4 desses fatores de risco compõem a chamada síndrome metabólica, por si só um preditor forte de morbidade e mortalidade cardiovascular.
■ Lipídeos
Nas mulheres, os níveis fisiológicos de estrogênio ajudam a manter perfis lipoproteicos favoráveis. Especificamente, ao longo da vida adulta, os níveis de HDL são cerca de 10 mg/dL mais altos nas mulheres, e essa diferença se mantém durante os anos pós-menopáusicos. Além disso, os níveis de colesterol total e de LDL são mais baixos em mulheres pré-menopáusicas do que em homens (Jensen, 1990; Matthews, 1989). Após a menopausa,e a subsequente redução nos níveis estrogênicos, esse efeito favorável sobre os lipídeos se perde. Os níveis de HDL diminuem e os de colesterol total aumentam.
Depois da menopausa, o risco de coronariopatia duplica nas mulheres e, aproximadamente aos 60 anos, os lipídeos ate- rogênicos atingem níveis mais altos do que em homens. Brun- ner (1987) e Jacobs (1990), e seus colaboradores, comprova- ram prospectivamente a forte associação entre colesterol total e doença cardíaca coronariana em mulheres, embora o risco de coronariopatia aumente com níveis de colesterol total mais elevados nas mulheres do que nos homens. A taxa de cardiopa- tia coronariana em mulheres com concentrações de colesterol total acima de 265 mg/dL é três vezes a taxa observada em mulheres com níveis mais baixos ou normais. Níveis baixos de colesterol HDL também são fortes preditores de DCV. Nas mulheres, o nível médio de colesterol HDL é 55 a 60 mg/dL, sendo que uma redução de 10 mg/dL aumenta em 40 a 50% o risco de cardiopatia coronariana.
■ Coagulação
Durante o processo de envelhecimento, ocorrem alterações nos parâmetros de coagulação. Observa-se aumento de fibrinogênio, do inibidor-1 do ativador de plasminogênio e do fator VII, pro- vocando um estado de relativa hipercoagulabilidade. Supõe-se que esse estado contribua para aumentar o risco de doença car- diovascular e vascular encefálica em mulheres de mais idade.
■ Ganho de peso e distribuição de gordura
Ganho de peso é uma queixa comum entre mulheres na transi- ção menopáusica. Com o envelhecimento, o metabolismo femi- nino fica mais lento, o que reduz as necessidades calóricas. Se não houver alteração nos hábitos alimentares e na prática de exercí- cios, o ganho de peso é inevitável (Matthews, 2001). Especifica- mente, Espeland e colaboradores (1997) verificaram o peso e a distribuição de gordura em 875 mulheres no ensaio Postmeno- pausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) e estabeleceram correlações com o impacto produzido por estilo de vida e fatores clínicos e demográficos. Os autores concluíram que as mulhe- res com idade entre 45 e 54 anos tiveram aumento substancial- mente maior no peso e na circunferência abdominal comparadas àquelas entre 55 e 65 anos de idade. Os autores relataram que a atividade física e o lazer na linha de base, assim como as ativida- des profissionais, estiveram fortemente relacionados ao ganho de peso na coorte do PEPI. As mulheres que relataram mais ativida- de ganharam menos peso que as mulheres menos ativas.
■ Alterações dermatológicas
As alterações na pele que podem surgir durante a transição me- nopáusica e incluem hiperpigmentação (manchas do envelheci- mento), rugas e prurido. Em parte, essas condições são causadas pelo envelhecimento da pele, que, por sua vez, resulta da sinergia entre os efeitos intrínsecos gerais do envelhecimento e o foto- envelhecimento (Guinot, 2005). Além disso, acredita-se que o envelhecimento hormonal da pele seja responsável por muitas alterações dérmicas. Essas alterações incluem redução da espes- sura em razão da diminuição no teor de colágeno, redução na se creção das glândulas sebáceas, perda de elasticidade, redução no suprimento sanguíneo e alterações epidérmicas (Wines, 2001).
Embora o impacto das deficiências hormonais sobre o en- velhecimento da pele tenha sido bastante estudado, é extrema- mente difícil distingui-lo dos efeitos intrínsecos ao envelheci- mento, fotoenvelhecimento e outros danos ambientais.
■ Alterações odontológicas
Na fase final da transição menopáusica, a redução nos níveis estrogênicos também pode causar problemas odontológicos. O epitélio bucal sofre atrofia em razão das perdas estrogênicas, re- sultando em redução na produção de saliva e na sensibilidade. Gosto ruim na boca, aumento na incidência de lesões cariogê- nicas e perda de dentes também podem ocorrer (Krall, 1994).
A perda óssea alveolar oral está fortemente correlacionada com osteoporose e pode levar à perda de dentes. Os efeitos be- néficos do estrogênio sobre a massa óssea esquelética também se manifestam no osso oral. Mesmo em mulheres sem osteopo- rose, há correlação entre densidade óssea espinal e número de dentes. Há também uma forte associação entre perda de dentes e hábito de fumar e seus efeitos adversos sobre a saúde dentária.
■ Alterações mamárias
Durante a menopausa, a supressão hormonal é a principal cau- sa de alterações nas mamas. Em mulheres pré-menopáusicas, o estrogênio e a progesterona exercem efeitos proliferativos respectivamente sobre as estruturas ductais e glandulares. Na menopausa, a supressão de estrogênio e de progesterona leva a redução relativa na proliferação mamária. A mamografia revela redução significativa no volume e no percentual de tecido den- so, tendo em vista a substituição por tecido adiposo.
■ Alterações no sistema nervoso central
Distúrbios do sono
Dificuldades para iniciar e manter o sono são comuns em mu- lheres na menopausa. A fragmentação do sono em geral está as- sociada a fogachos e resulta em fadiga durante o dia, alteração no estado de humor, irritabilidade e problemas com a memória de curto prazo (Owens, 1998). Mesmo mulheres com poucos sintomas vasomotores podem apresentar insônia e sintomas de humor relacionados com a menopausa (Erlik, 1982; Woo- dward, 1994). Às vezes, há indicação para prescrição em curto prazo de indutores de sono, listados na Tabela 1-24 (p. 29).
À medida que envelhecem, as mulheres têm maior ten- dência a sono leve e acordam mais facilmente por dor, barulhos ou necessidades físicas. Problemas de saúde, bem como outras condições crônicas enfrentadas pela mulher e, com frequência, pelo marido ou companheiro, resultam em interrupção do sono. Doenças ortopédicas dolorosas, doença pulmonar crônica, pirose e algumas medicações que interrompem o sono podem reduzir acentuadamente a qualidade e a quantidade do sono reparador. Noctúria, urgência e frequência urinária, condições mais comuns em mulheres menopáusicas, também são fatores importantes.
Distúrbios cognitivos
A memória piora com o avanço da idade. Embora não tenha sido confirmado qualquer efeito direto dos níveis baixos de es- trogênio sobre a memória e a cognição, muitos pesquisadores suspeitam da existência de uma relação – ou aceleração – entre declínio cognitivo e menopausa. O funcionamento cognitivo foi avaliado em um estudo de coorte formada por mulheres em idade reprodutiva e pós-menopáusicas sem tratamento de re- posição hormonal. Nas pacientes pós-menopáusicas, o desem- penho cognitivo piorou com o avanço da idade. O mesmo não ocorreu com aquelas em idade reprodutiva. As mulheres pré- -menopáusicas na faixa de 40 anos tiveram menor probabili- dade de apresentar declínio cognitivo, em comparação com as pós-menopáusicas na mesma década de vida. Os pesquisadores concluíram que, após a menopausa, há deterioração acelerada de algumas formas de função cognitiva.
■ Alterações psicossociais
Poucos estudos sobre a saúde da mulher nos anos menopáusicos avaliaram formalmente o bem-estar e os aspectos psicossociais da transição menopáusica. Dennerstein e colaboradores (1994) estudaram mulheres de meia-idade para determinar se estado menopáusico, circunstâncias sociais, estado de saúde, estresse interpessoal, atitudes e comportamento relacionado ao estilo de vida poderiam estar correlacionados com o bem-estar na meia-idade. Esses pesquisadores concluíram que o estado me- nopáusico exerce pouco efeito sobre o bem-estar. Entretanto, o bem-estar está significativamente relacionado com percepção atual do estado de saúde, sintomas psicossomáticos gerais, sin- tomas respiratórios gerais, histórico de sintomas pré-menstruais e estresse interpessoal. Atitudes em relação ao envelhecimento e à menopausa também estão significativamenteassociadas aos escores de bem-estar. Outros pesquisadores observaram que problemas psicossociais são comuns nesse período de vida, e os relacionaram diretamente com oscilações nos níveis hormonais.
Durante a transição menopáusica, é possível ocorrer sinto- mas psicológicos e cognitivos, incluindo depressão, alterações no humor, dificuldade de concentração e problemas de memó- ria. Embora muitas mulheres percebam essas alterações como agravações relacionadas com à idade ou as atribuam a piora da síndrome pré-menstrual (SPM); na realidade, esses sintomas podem resultar de alterações nos hormônios reprodutivos É importante ressaltar que a transição menopáusica é um evento hormonal e sociocultural complexo. Durante essa fase, fatores psicossociais também contribuem para os sintomas do humor e da cognição, tendo em vista que toda mulher que passa pela transição menopáusica enfrenta estresse emocional adicional proveniente de fatores como relacionamento com adolescentes, início de doença grave, cuidado de pais idosos, divórcio ou viuvez, mudanças na carreira ou aposentadoria (LeBoeuf, 1996).
Lock (1991) sugere que parte do estresse relatado por mu- lheres ocidentais é especificamente cultural. A cultura ocidental enfatiza a beleza e a juventude e, durante o processo de enve- lhecimento, algumas mulheres sofrem com a percepção de perda de status, função e controle (LeBouef, 1996). Entretanto, o final dos ciclos menstruais previsíveis e da fertilidade podem ser im- portantes, simplesmente porque representam uma mudança, não importando como o envelhecimento e o final da vida reprodutiva são vistos pela mulher e por sua cultura (Frackiewicz, 2000). Para algumas mulheres, a aproximação da menopausa pode ser enca- rada como uma grande perda, tanto para aquelas que aceitaram a concepção e a criação dos filhos como seu papel mais impor- tante na vida quanto para aquelas que não tiveram filhos, talvez não por livre escolha. Por essas razões, a percepção da menopausa iminente talvez seja um período de perdas capaz de desencadear depressão e outros transtornos psicológicos (Avis, 2000).
As descobertas contemporâneas baniram o mito segundo o qual a menopausa natural estaria inexoravelmente associada a humor depressivo (Ballinger, 1990; Busch, 1994). Dito isto, de maneira geral, há um grande percentual de mulheres com depressão recorrente na menopausa, e um percentual elevado experimentando o primeiro episódio de depressão durante a transição menopáusica (Freeman, 2007; Spinelli, 2005).
Sugeriu-se que as oscilações hormonais durante a fase ini- cial da transição menopáusica seriam, em parte, responsáveis por essa instabilidade afetiva. Deforma semelhante, a meno- pausa cirúrgica induz alterações no estado de humor em razão- da rápida perda hormonal. Soares (2005) apresenta a hipótese de que um dos principais componentes da sofrimento emocio- nal relatado durante a transição menopáusica teria relação cau- sal com níveis elevados e erráticos de estradiol. Por exemplo, Ballinger e colaboradores (1990) demonstraram que aumen- tos nos hormônios do estresse (e provavelmente os sintomas relacionados ao estresse) estão fisiologicamente relacionados com níveis elevados de estrogênio. Esses autores também ob- servaram que mulheres com pontuações anormais nos testes psicométricos, feitos logo após a menopausa, apresentavam ní veis de estradiol mais elevados do que aquelas com pontuações mais baixas. Em estudos prospectivos sobre a fisiologiade mu- lheres com SPM, Spinelli e colaboradores (2005) mostraram que os níveis de estrogênio estão correlacionados com a inten- sidade dos sintomas menopáusicos. Em um ensaio randomiza- do e controlado com placebo sobre tratamento de pacientes na menopausa, avaliou-se a administração de doses padronizadas de estrogênio equino conjugado (0,625 mg/dia), tendo havido melhora significativa no sono, mas também aumento na hosti- lidade auto dirigida relacionada com estrogênio.
■ Alterações na libido
Embora a relação entre hormônios circulantes e libido tenha sido extensivamente estudada, não há dados definitivos sobre a questão. Muitos estudos demonstram que outros fatores além da menopausa são responsáveis por alterações na libido (Gracia, 2007). Avis e colaboradores (2000) no Massachusetts Women’s Health Study II estudaram a função sexual em um subgrupo de 200 mulheres com menopausa natural. Nenhuma delas fez tra- tamento hormonal e todas tinham parceiro sexual. 
Observou-se que o estado menopáusico esteve fortemente relacionado com diminuição no interesse sexual. Entretanto, após terem sido fei- tos ajustes para saúde física e mental, tabagismo e satisfação conjugal, não se manteve a relação significativa entre estado menopáusico e libido. Dennerstein e Hayes (2005) avaliaram prospectivamente 438 mulheres australianas durante seis anos de sua transição menopáusica. Observou-se associação com for- ça estatística entre menopausa e dispareunia e relação indireta com a resposta sexual. Fatores psicológicos relacionados com o sentimento pelo parceiro, estresse e outros fatores sociais tam- bém afetaram indiretamente o funcionamento sexual.
■ Alterações no trato reprodutivo inferior
Sintomas de atrofia urogenital, incluindo secura vaginal e dispareunia, são comuns na transição menopáusica e podem implicar problemas significativos na qualidade de vida entre mulheres sexualmente ativas. Estima-se que a taxa de prevalên- cia varia entre 10 e 50% (Levine, 2008). Foram identificados receptores de estrogênio em vulva, vagina, bexiga, uretra, mus- culatura do soalho pélvico e fáscia endopélvica. Assim, essas estruturas compartilham responsividade hormonal semelhan- te, e são suscetíveis à supressão de estrogênio característica da menopausa, do período pós-parto durante a lactação, ou daa- menorreia hipotalâmica.
Sem a influência trófica do estrogênio, a vagina perde colá- geno, tecido adiposo e capacidade de retenção de água (Sarrel, 2000). À medida que as paredes vaginais se retraem, as dobras desaparecem e a vagina assume uma aparência rosa-pálido com superfícies achatadas. O epitélio superficial se torna crescente- mente delgado até ter apenas algumas camadas de células, re- duzindo acentuadamente a proporção das células superficiais e basais. Como resultado, a superfície vaginal se torna friável e propensa a sangramentos, mesmo com traumas menores. Há estreitamento dos vasos sanguíneos da parede vaginal e, ao lon- go do tempo, a vagina se contrai e perde flexibilidade. Além disso, o pH vaginal se torna mais alcalino, sendo que é comum encontrar pH acima de 4,5 nos casos de deficiência estrogênica.
■ Dispareunia e disfunção sexual
Queixas de dispareunia e outras formas de disfunção sexual são muito comuns em pacientes na menopausa. Laumann e colaboradores (1999) estudaram a prevalência de disfunção se- xual em mulheres pós-menopáusica e constataram que 25% se queixavam de algum grau de dispareunia. Esses autores obser- varam que relações sexuais dolorosas estavam correlacionadas com problemas sexuais, incluindo ausência de libido, distúrbio do estímulo sexual e anorgasmia. A dispareunia nessa popula- ção geralmente é atribuída ao ressecamento vaginal e à atro- fia da mucosa secundárias à perda de hormônios ovarianos. Contudo, os estudos de prevalência sugerem que a redução em todos os aspectos da função sexual feminina está associada à meia-idade.
■ Alterações urogenitais
Como afirmado, há receptores de estrogênio e de progesterona na maior parte dos músculos e dos ligamentos pélvicos. Em razão da baixa produção estrogênica na fase final da menopausa ou após ooforectomia, a atrofia geniturinária pode resultar em uma grande variedade de sintomas que afetam a qualidade de vida. Os sintomas urinários incluem disúria, urgência e infecções recorrentes no trato urinário.3) Entender os tipos de tratamento para o climatério;
No passado recente, o tratamento de reposição hormonal (TH) vinha sendo amplamente prescrito de boa fé para as mulheres menopáusicas com o objetivo de obter diversos benefícios potenciais à saúde, com base nos estudos observacionais e epidemiológicos disponíveis naquele momento. O consenso médico geral então era que o TH, além de ter papel benéfi- co na prevenção e no tratamento da osteoporose, poderia ter efeito protetivo contra doença cardiovascular, acidente vascu- lar encefálico (AVE) e demência. 
Entretanto, ensaios clínicos prospectivos e randomizados recentes questionaram a validade dos estudos observacionais anteriores, conforme inicialmente publicados. Especificamente, o tipo de população estudada, a faixa etária e os fatores de risco das participantes e os esquemas hormonais testados são importantes para essa crítica. Os mé- dicos devem praticar medicina com base em evidências para assegurar cuidados de saúde de excelência, e a prática clínica não deve ser regida por um único estudo. 
Com o entendimen- to de que há uma hierarquia para a forma de obtenção dos dados clínicos, há necessidade de pesquisar toda a literatura médica para firmar a base sobre a qual a medicina deve ser praticada (Lobo, 2008). Consequentemente, é importante que os médicos conheçam a história e as controvérsias que cercam o TH, assim como as virtudes e os defeitos dos ensaios clínicos realizados para orientar adequadamente suas pacientes sobre as complexidades e o uso correto desse tipo de tratamento.
■ Tendências iniciais na administração de estrogênio
O tratamento estrogênico (TE) para alívio de sintomas meno- páusicos ganhou popularidade nas décadas de 1960 e 1970. O livro Feminine Forever, do escritor e ginecologista Robert Wilson, foi publicado em 1968. Nesse livro, o autor escreveu: “As mulheres que usarem o medicamento (estrogênio) sentirão muito mais prazer em viver e não se tornarão enfadonhas e sem atrativos” (Bell, 1990). Wilson era um conferencista prolífico. Seu livro foi amplamente lido e teve alguma influência sobre o entusiasmo acerca do TE e sua capacidade de “preservar a juventude” e prevenir doenças crônicas.
Em meados dos anos 1970, eram aviadas anualmente mais de 30 milhões de receitas para uso de estrogênio, e mais de me- tade das mulheres menopáusicas estavam fazendo uso de TH em média durante cinco anos. O Premarin (estrogênio equino con- jugado) era o quinto medicamento mais prescrito no mercado.
Em 1975, um estudo revelou uma ligação entre câncer en- dometrial e reposição estrogênica. Um grupo de pesquisadores encontrou risco 4,5 vezes maior desse tipo de câncer em mu- lheres que usavam estrogênio (Smith, 1975). Como resultado, a U. S. Food and Drug Administration (FDA) exigiu alteração nos rótulos para que indicassem o risco elevado.
■ Estrogênio como ferramenta preventiva
Na década de 1980, foram adicionados progestogênios aos esquemas terapêuticos para reduzir significativamente o risco de câncer endometrial. Na mesma época, vários estudos com- provaram que o estrogênio prevenia perdas ósseas (Gambrell, 1983). Além disso, dados crescentes na literatura médica con- firmavam a efetividade da terapia hormonal menopáusica na redução dos sintomas vasomotores, na prevenção e tratamento de atrofia vulvovaginal e na manutenção da densidade mine- ral óssea (Shulman, 2010). Diversos estudos observacionais também sugeriram que os estrogênios preveniam o desenvol- vimento de doença cardíaca coronariana (DCC) e de outras condições, como a doença de Alzheimer. Entretanto, em 1985, foram publicados relatos conflitantes do Framingham Heart Study e do Nurses’ Health Study.
O Framingham Heart Study, um estudo observacional de 1.234 mulheres, mostrou que aquelas que usavam hormô- nios apresentaram risco 50% maior de morbidade cardíaca e risco mais de duas vezes superior de doença vascular encefáli- ca (Wilson, 1985). Os críticos do Framinghan Study citam a maior incidência de obesidade, tabagismo e diabetes melito na coorte. Na mesma edição do New England Journal of Medicine, foi publicado um estudo observacional muito mais amplo, com 121.964 mulheres. No Nurses’ Health Study, foram encontra- das taxas significativamente menores de doença cardíaca em mulheres pós-menopaúsicas que tomavam estrogênio, em com- paração com mulheres pós-menopáusicas que não usavam estro- gênio (Stampfer, 1985). Vários artigos subsequentes publicados em periódicos médicos relataram efeitos protetores da TH com- binada contra DCV e osteoporose em mulheres na menopausa.
A corrente de pensamento atual é que esses estudos ob- servacionais iniciais, não randomizados e não cegos incluíram amostras de mulheres que não necessariamente eram represen- tativas de toda a população de mulheres pós-menopáusicas. Es- sas usuárias de hormônios tendiam a ter acesso a tratamentos de saúde de melhor qualidade e, em geral, eram mais magras, mais ricas e mais saudáveis (Grodstein, 2003; Prentice, 2006). Esse viés foi denominado “viés da mulher saudável”.
Sugeriu-se que uma fonte adicional de vieses confusionais e, possivelmente, de seleção foi o período de início da terapia hormonal em relação ao estado subjacente da vasculatura. Al- guns pesquisadores levantaram a hipótese de que o estrogênio poderia retardar os estágios iniciais da aterosclerose que ten- dem a estar presentes em mulheres mais jovens. Contudo, é possível que o estrogênio não seja efetivo ou, talvez, até seja ca- paz de desencadear eventos cardiovasculares nas pacientes em que já haja lesões como aquelas encontradas em mulheres de mais idade (Mendelsohn, 2005). A possível existência de uma “janela de oportunidade” para reduzir a incidência de DCV foi corroborada por estudos em modelos animais e laboratoriais (Grodstein, 2003).
■ Resumo dos riscos e benefícios
Atualmente, como resultado desses e de outros estudos, os mé- dicos estão mais bem informados sobre riscos e benefícios do TH. Nas inúmeras revisões e discussões que ocorreram depois do estudo WHI, a maior parte dos médicos concorda que o TH está associado a aumento no risco de DCC em menopáu- sicas de mais idade, e a aumento no risco de AVE, trombo- embolismo venoso e colecistite. Aparentemente, o câncer de mama é fator de risco nos casos de uso em longo prazo (.5 anos). Dois estudos revelaram aumento no risco de câncer ova- riano em casos de uso em longo prazo (. 10 anos), porém não no uso em curto prazo (, 5 anos) (Danforth, 2007; Lacey, 2006). Entretanto, outros estudos não confirmaram esse risco (Noller, 2002).
Por outro lado, são observados vários benefícios a longo prazo com o TH, incluindo aumento na DMO e redução nas taxas de fraturas e de câncer colorretal. Além desses benefícios individuais, foram analisados também os efeitos do TH sobre as taxas de mortalidade. Em uma metanálise realizada por Sal- peter e colaboradores (2004) foram reunidos dados de 30 en- saios randomizados realizados no período entre 1966 e abril de 2003. Os cálculos entre as 26.708 participantes revelaram que a taxa de mortalidade total associada ao TH foi 0,98. Cabe observar que o TH reduziu a taxa de mortalidade em mulheres com menos de 60 anos, porém não em mulheres com mais de 60 anos. Esses pesquisadores sugerem que, uma vez esta- bilizada a coronariopatia, o TH não produz qualquer efeito para reversão na evolução da doença. Além disso, a incidência de eventos cardiovasculares pode aumentar potencialmente em grupos mais idosos em razão do risco aumentado de coágulos sanguíneos. De forma semelhante, o grupo de Rossouw (2007) mostrou uma tendência não significativa de efeitos mais fa- voráveis do TH sobre a mortalidade total em mulheres mais jovens, em comparação com mais idosas.
Foi publicada uma revisão no banco de dados Cochrane na qual foram incluídos 19 ensaios duplo-cegos randomizados,comparando TH e placebo, envolvendo 41.904 mulheres ao longo de 2007 (Farquhar, 2009). O TH incluiu estrogênios, com ou sem progestogênios, administrados pelas vias oral, transdérmica ou subcutânea. Os autores concluíram que em mulheres relativamente saudáveis, TH combinado contínuo aumentou significativamente o risco de tromboembolismo ve- noso (TEV) ou de evento coronariano (após 1 ano de uso), AVE (após 3 anos) e câncer de mama e colecistite. O TH em longo prazo exclusivamente com estrogênio aumentou signi- ficativamente o risco de TEV, AVE e colecistite (após 1 a 2 anos, 3 anos e 7 anos, respectivamente), mas não aumentou significativamente o risco de câncer de mama. Os únicos bene- fícios estatisticamente significativos do TH foram redução na incidência de fraturas e (para TH combinado) câncer de colo, com uso em longo prazo. Entre as mulheres com mais de 65 anos, relativamente saudáveis e sendo tratadas com TH combi- nado contínuo, houve aumento estatisticamente significativo na incidência de demência. Entre as mulheres com DCV, o uso de TH em longo prazo aumentou significativamente o risco deTEV.
■ Resumo das indicações atuais de uso
Ao longo da última década ficou claro que a prescrição de TH é complexa, havendo necessidade de adaptação individual con- siderando o perfil de risco/benefício de cada paciente sintomá- tica. Assim, posologia, tipo e via de administração devem ser cuidadosamente avaliados. Com base na literatura disponível, atualmente o TH é indicado apenas para tratamento de sinto- mas vasomotores e atrofia vaginal, bem como para prevenção ou tratamento de osteoporose. O padrão atual de atenção à saúde recomenda reavaliar a necessidade de manter a terapia em intervalos de 6 a 12 meses. Portanto, em mulheres que ne- cessitem de prevenção ou tratamento em longo prazo de osteo- porose a melhor opção provavelmente é o uso de agentes com ação específica sobre os ossos. Se houver indicação para uso de estrogênio para tratar sintomas vaginais isolados, sugere-se formulações de uso local por serem mais seguras para uso es- tendido. É importante ressaltar que o TH não está indicado na rotina de manejo de outras doenças crônicas.
O tratamento hormonal deve ser prescrito na menor dose efetiva e pelo menor período (American College of Obstetri- cians and Gynecologists, 2008). Embora os profissionais de saúde devam estar cientes dessas diretrizes, não há limite de tempo determinado para a duração do uso de TH em mulheres sintomáticas que estejam bem informadas. O tratamento pode ser mantido enquanto a paciente sentir que os benefícios su- peram os riscos. Os médicos devem advertir suas pacientes de que os riscos aumentam com a idade e com a duração do uso. Consultas anuais ou semestrais para discutir sintomas, efeitos colaterais e para atualização na literatura cientifica relacionada à verificação de riscos e benefícios devem ser adequadas a cada paciente.
Para mulheres com útero, um progestogênio deve ser combinada com o estrogênio para reduzir o risco de câncer endometrial. Os progestogênios podem ser prescritos dia- riamente junto com o estrogênio, sendo que essa forma de administração é conhecida como terapia contínua. Em geral, esse esquema induz amenorreia. Como alternativa, o estro- gênio pode ser administrado durante 25 dias todos os meses, com adição de um progestogênio nos últimos 10 dias. 
Se necessário, os progestogênios geralmente são prescri- tos por via oral, embora o dispositivo intrauterino liberador de progestogênio (Mirena) seja uma opção promissora para ad- ministração local de progesterona em pós-menopáusicas (Ca- pítulo 5, p. 137) (Peled, 2007). Além disso, há produtos com combinação de estrogênio e progestogênio para uso oral ou transdérmico. Os contraceptivos hormonais combinados em dose baixa são efetivos em mulheres mais jovens na perimeno- pausa, com o benefício adicional de evitar gravidez.
■ Contraindicações ao uso de estrogênio
É importante observar que o estrogênio é contraindicado em mulheres que apresentem uma ou mais das seguintes condi- ções: suspeita ou confirmação de carcinoma de mama, suspeita ou confirmação de neoplasia dependente de estrogênio, san- gramento genital anormal de etiologia desconhecida, gravidez suspeita ou confirmada e doença hepática ativa (Tabela 22-2). Além disso, os dados mostram aumento de duas vezes no risco de TEV em usuárias de TH. Os estrogênios, particularmen- te aqueles administrados por via oral, estimulam a produção hepática de fatores da coagulação. Portanto, o TH também é contraindicado em mulheres com antecedente de TEV.
Para finalizar, a decisão de iniciar ou de suspender TH é estritamente pessoal, a ser tomada pela paciente, com orienta- ção médica. Para a suspensão do TH, não está esclarecido se a melhor forma é abrupta ou com redução progressiva da dose. Espera-se algum grau de recorrência de sintomas vasomotores.
Os sintomas iniciais mais comuns da menopausa são aqueles causados por instabilidade vasomotora incluindo fogachos, in- sônia, irritabilidade e transtornos do humor. Além dos sinto- mas, é possível haver alterações físicas como atrofia vaginal, in- continência urinária de esforço e atrofia de pele. Há riscos em longo prazo para a saúde atribuídos às alterações hormonais da menopausa associadas ao envelhecimento natural. São eles, osteoporose, DCV e, em alguns estudos, doença de Alzheimer, degeneração macular e AVE.
■ Tratamento de sintomas vasomotores
Os sintomas vasomotores, conhecidos como fogachos ou on- das de calor, são as queixas mais frequentes da transição meno- páusica (Capítulo 21, p. 560). Após a menopausa, os fogachos permanecem e ocorrem em 50 a 85% das mulheres pós-me- nopáusicas. Aproximadamente 25% das mulheres sentem des- conforto significativo. Os distúrbios do sono podem levar a estados letárgicos e depressivos.
A frequência dos fogachos diminui com o tempo. No ensaio PEPI, o percentual de mulheres do grupo placebo que apresentaram sintomas vasomotores diminuiu de 56%, no momento de entrada no estudo, para 30% no terceiro ano de teste (Greendale, 1998). Somente uma pequena percentagem de mulheres continua a sofrer de fogachos 10 anos após a me- nopausa. Quinze anos após a menopausa, cerca de 3% das mu- lheres relatam fogachos frequentes, e 12% relatam sintomas vasomotores variando de moderados a graves (Barnabei, 2002; Hays, 2003).
Tratamento hormonal
Estrogênio
Efetividade da terapia. A terapia sistêmica com estrogênio (TE) é a conduta mais efetiva para o tratamento dos sintomas vasomotores e a única atualmente aprovada pela FDA com essa indicação (Shifren, 2010). O valor desse tipo de tratamento foi demonstrado em vários estudos randomizados controlados (ERCs) (Nelson, 2004). MacLennan e colaboradores (2004) realizaram uma revisão sistemática de 24 ERCs envolvendo 3.329 mulheres com fogachos moderados a graves. Esses pes- quisadores observaram que o TH reduziu a frequência de foga- chos em aproximadamente 18 eventos por semana, isto é, cer- ca de 75%, em comparação com o placebo. A intensidade dos sintomas vasomotores também foi reduzida significativamente. Além disso, no ensaio PEPI, todos os braços de tratamento foram mais efetivos do que o placebo na redução de sintomas vasomotores. Não houve diferenças significativas entre regimes específicos de hormônios (Greendale, 1998).
Estrogênios aprovados para sintomas vasomotores. O estrogênio pode ser administrado por via oral, parenteral, tópica, vaginal ou transdérmica, com efeitos semelhantes (Tabela 22-3). Dentro desses grupos, há várias formulações diferentes disponíveis. Recomenda-se terapia estrogênica con- tínua, embora a dosagem e a via de administração possam ser alteradas para atender à preferência das pacientes. Nos Estados Unidos, os estrogênios orais vinham sendo os mais populares, embora pareça quea administração transdérmica talvez seja um tanto mais segura. Especificamente, os adesivos estrogêni- cos transdérmicos evitam o efeito da primeira passagem pelo fígado e oferecem a conveniência de administração menos fre quente (uma ou duas vezes por semana). Não há informações sobre qual a seja a dose mínima eficaz, mas esse mantra é citado pela maioria das principais organizações que se ocupam da me- nopausa como forma de assegurar segurança.
 
Progestogênios. Os progestogênios isoladamente são até certo ponto efetivos para o tratamento de fogachos em mulheres para as quais o estrogênio esteja contraindicado, como aquelas com histórico de tromboembolismo venoso ou câncer de mama. En- tretanto, efeitos adversos, que incluem sangramento vaginal e ganho de peso, podem limitar o uso desse medicamento.
Além de leve redução nos fogachos, os progestogênios usa- dos como agentes em TH combinado oferecem apenas um bene- fício adicional: proteção essencial contra hiperplasia endometrial e câncer induzidos por estrogênios em mulheres com útero. En- saios clínicos mostraram que os progestogênios não aumentam significativamente os benefícios do estrogênio para a densidade óssea. Além disso, os progestogênios talvez reduzam os efeitos benéficos do estrogênio sobre os lipídeos e o fluxo sanguíneo.
Hormônios “bioidênticos”
Produtos aprovados pela FDA. Algumas pacientes acredi- tam que o tratamento hormonal convencional implica risco evidente e real para a saúde. A imprensa leiga e os livros de autoajuda sobre hormônios estão repletos de informações su- gerindo que os hormônios bioidênticos oferecem o alívio que as mulheres necessitam, com riscos menores. Por definição, a TH com bioidênticos refere-se à terapia com produtos com composição química similar aos hormônios do corpo humano, e tais compostos usam 17b-estradiol e/ou progesterona. Os produtos bioidênticos aprovados pela FDA estão disponíveis para uso por diversas vias de administração capazes de fornecer níveis hormonais baixos e constantes (ver Tabela 22-3). Esses produtos são regulados e monitorados pela FDA. Provaram-se eficazes para alívio de sintomas da menopausa e foram publica- dos perfis de segurança para seu efeito endometrial.
Agentes que atuam no sistema nervoso central para tratamento de sintomas vasomotores
Atualmente, não há tratamentos não hormonais aprovados pela FDA para uso em caso de fogachos e, além disso, não existem ensaios de longo prazo disponíveis. Entretanto, vários agentes e tratamentos têm sido utilizados e foram publicados dados de alguns estudos de curto prazo (Tabela 22-4). Esses produtos são alternativas para mulheres que preferem não uti- lizar TH ou para quem o estrogênio está contraindicado. Con- tudo, para muitas dessas pacientes, os efeitos colaterais ou a ineficácia desses agentes, em comparação com o TH, limitam seu uso rotineiro com essa indicação.
Inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores seletivos da recaptação de serotonina/norepinefrina. Nos ensaios randomizados placebo-controlados com os antide- pressivos venlafaxina, fluoxetina, paroxetina e desvenlafaxina foram observadas melhoras modestas nos fogachos em com- paração com placebo. Especificamente, em um estudo rando- mizado, duplo-cego, controlado por placebo, Loprinzi e co- laboradores (2000) observaram que a venlafaxina XR reduziu em 37% os escores de avaliação de fogachos com posologia de 37,5, mg/dia, em 61% com 75 mg/dia, e em 61% com 150 mg/dia. As mulheres tratadas com placebo apresentaram redução de 27% nos fogachos. Posteriormente, Loprinzi e co- laboradores (2002) estudaram os efeitos da fluoxetina (20 mg/ dia) sobre os fogachos. Esses pesquisadores relataram que as mulheres tratadas com o inibidor seletivo da recaptação da se- rotonina (ISRS) apresentaram redução de apenas 1,5 evento vasomotor em comparação com as que receberam placebo. Em um ensaio com 6 semanas de duração, Stearns e colaboradores (2003) avaliaram os efeitos da paroxetina CR, nas dosagens de 12,5 mg/dia e 25 mg/dia, em comparação com placebo.
Em ambas as dosagens, a paroxetina resultou em redução de aproximadamente três episódios de fogacho por dia em com- paração com a redução de 1,8 episódio por dia obtida com pla- cebo. Finalmente, os grupos que prescreveram 100 ou 150 mg/ dia de desvenlafaxina observaram redução aproximada de 65% nos episódios de fogacho. Contudo, esse percentual representa apenas 1 a 2 episódios a menos por dia em comparação com placebo (Archer, 2008, 2009b). É importante ressaltar que os benefícios dos ISRSs devem ser cotejados com seus efeitos co- laterais, que incluem náusea, diarreia, cefaleia, insônia, inquie- tação, fadiga e disfunção sexual.
Clonidina. A clonidina (Catapress e outros), um agonista do receptor a2-adrenérgico que atua centralmente, mostrou-se efetiva em alguns ensaios clínicos. Nagamani e colaboradores (1987) avaliaram o uso de 0,1 mg/dia de clonidina, por via transdérmica, em um ensaio de oito semanas. Esses pesquisa- dores relataram que 12 entre 15 mulheres observaram redu- ção nos sintomas vasomotores em comparação com 5 entre as 14 que receberam placebo. Entretanto, hipotensão, boca seca, tontura, constipação e sedação limitaram o uso do medica- mento. Para muitas mulheres, doses baixas de clonidina não são efetivas, e, assim, para tratamento adequado há necessidade de dosagens substancialmente maiores, o que aumenta a inci- dência de efeitos colaterais.
Gabapentina. Sob o ponto de vista estrutural, a gabapenti- na (Neurontin) está relacionada ao neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA), embora seu mecanismo de ação exato ainda seja desconhecido. Atualmente, a gabapentina está aprovada pela FDA para tratamento de convulsões parciais, dor neuropática e neuralgia pós-herpética (Brown, 2009). En- tretanto, o medicamento tem sido usado extensivamente, sem indicação formal, para tratamento de diversos outros quadros neurológicos.
Alfa-metildopa. Quando administrado em doses de 500 a 1.000 mg/dia, o anti-hipertensivo metildopa mostrou-se duas vezes mais efetivo que o placebo para o tratamento de sinto- mas vasomotores. Entretanto, em estudos que avaliaram sua eficácia, os efeitos colaterais incluíram tontura, náusea, fadiga e boca seca (Fugate, 2004). Em razão dos efeitos colaterais significativos e da melhora modesta nos sintomas vasomotores, esse medicamento não é recomendado com essa indicação.
Bellergal. O Bellergal (o Bellergal-S não é mais comerciali- zado nos Estados Unidos) é uma preparação combinada de sedativos que contém fenobarbital, tartarato de ergotamina e alcaloides da beladona (Loprinzi, 2005). Em estudos randomi- zados duplo-cegos, esse agente apresentou reduções modestas ou nenhuma redução nos sintomas vasomotores, em compara- ção com o placebo. Além disso, nesses estudos, mais de 30% das participantes desistiram do tratamento em razão de inefi- cácia ou de efeitos colaterais. Além disso, os barbitúricos pro- vocam dependência e, por isso, não devem ser recomendados para uso em longo prazo. Em razão de sua eficácia limitada e dos efeitos colaterais significativos, esse agente não é recomen- dado com essa indicação.
Medicamentos para dormir. Mulheres com fogachos notur- nos e interrupção do sono podem se beneficiar com medica- mentos para dormir. O anti-histamínico difenidramina pode servir como um medicamento de baixo custo e de venda livre. O eszoplicone melhora significativamente o sono e afeta posi- tivamente no humor, qualidade de vida, sintomas relacionados à menopausa em um estudo duplo-cego e controlado em pa- cientes peri e pós-menopáusicos (Soares, 2006). Uma lista de ajuda para o sono é encontrada na Tabela 1-24 (p. 29).
Medicina alternativa e complementar (MAC)
Em 2005, os gastos com terapias alternativas nos Estados Uni- dos foram estimados em aproximadamente 30 bilhões de dóla-res, superiores àqueles com todos os serviços médicos no mes- mo ano (Castelo-Branco, 2005). Em 2002, 49% das mulheres Nos EUA e no Canadá usaram MAC, e essa tendência parece ser crescente (Newton, 2002).
Acupuntura. Essa MAC foi avaliada para controle de fogachos por ensaios multicêntricos randomizados e controlados con- duzidos em mulheres perimenopáusicas e pós-menopáusicas (Borud, 2009; Kim, 2010). Em dois ensaios, os grupos de tratamento receberam 10 a 12 sessões de acupuntura e foram comparados a grupos controle. Foram observadas reduções significativas na frequência e na intensidade dos fogachos. Entretanto, ambos os ensaios tinham amostra reduzida com tratamento e acompanhamento em curto prazo. Apesar dessas limitações, esse tratamento parece promissor.
Adiposidade. Há hipóteses conflitantes sobre como a adiposi- dade pode afetar os fogachos da menopausa. Uma dessas hipó- teses afirma que a aromatização de androgênios a estrogênios na gordura corporal levaria à redução na frequência dos foga- chos. Por outro lado, os modelos com base na termorregulação argumentam que o aumento da gordura corporal deve estar associado a aumento dos fogachos em razão de efeitos isolantes da gordura. Em favor desta teoria, Thurston e colaboradores (2008) observaram que o aumento da adiposidade abdomi- nal, particularmente da adiposidade subcutânea, está associa- do a aumento na probabilidade de fogachos. Sua sugestão é que perda de gordura e exercícios aeróbios talvez reduzam a intensidade dos fogachos. Contudo, há necessidade de estudos adicionais.
Fitoestrogênios. Os fitoestrogênios (isoflavonas) são compos- tos derivados de plantas que se ligam aos receptores de estro- gênio e têm propriedades agonistas e antagonistas. São encon- trados em produtos derivados da soja e no trevo vermelho. Nos estudos de pequeno porte que avaliaram sua efetividade no tra- tamento de sintomas vasomotores não se comprovou qualquer eficácia ou os resultados foram dúbios