Biossíntese e degradação de nucleotídeos

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Biossíntese e degradação de nucleotídeos
Considerações gerais e importância biológica Funções dos nucleotídeos: - 
Moeda energética; - 
Lig. químicas das respostas da célula a hormônios e outros estímulos; - Componentes de cofatores enzimáticos e intermediários metabólicos; 
- Constituintes dos ácidos nucleicos: ADN e ARN.
Estrutura dos nucleotídeos 
Uma base nitrogenada, uma pentose e um fosfato. Sem o fosfato, a molécula é um nucleosídeo. 
As bases são derivadas de dois compostos: a pirimidina e a purina. A base é ligada covalentemente (no N-1 das pirimidinas e no N-9 das purinas) por uma ligação N-β-glicosídica ao C 1’ da pentose, e o fosfato é esterificado ao C 5’
Ácidos nucleicos têm dois tipos de pentoses:
-unidades desoxirribonucleotídicas do DNA contem 2’-desóxi-ribose; 
- unidades ribonucleotídicas do RNA contêm ribose. As pentoses estão na forma β-furanose. O anel da pentose não é planar
1. Biossíntese dos nucleotídeos
Dois tipos de vias levam aos nucleotídeos: as vias de novo e as vias de salvação.
A síntese de novo dos nucleotídeos inicia com seus precursores metabólicos: aminoácidos, ribose-5-fosfato, CO2 e NH3. As vias de salvação reciclam as bases livres e os nucleosídeos liberados a partir da degradação de ácidos nucleicos.
As vias de novo para a biossíntese de purinas e pirimidinas parecem ser idênticas em todos os organismos vivos. 
A estrutura do anel púrico é construída ligada à ribose durante todo o processo, com a adição de um ou poucos átomos por vez. 
O anel pirimídico é sintetizado como orato, ligado à ribose-fosfato, e então convertido nos nucleotídeos pirimídicos. As bases livres são intermediários em algumas vias de salvação.
O fosforribosil pirofosfato (PRPP) é importante para a síntese de novo de purinas e primidinas. 
Um aminoácido é um precursor importante em cada tipo de via: a glicina para as purinas e o aspartato para as pirimidinas. 
A glutamina é, novamente, a mais importante fonte de grupos amina - em 5 passos distintos das vias de novo. 
O aspartato também é utilizado como fonte de grupo amino em dois passos das vias das purinas
3.1A síntese de novo de nucleotídeos púricos
A doação de um grupamento amino ao 5-fosforribosil-1-pirofosfato pela glutamina é o 1º de dez passos até a formação do primeiro intermediário com um anel púrico completo o inosinato (IMP). 
Além da glutamina inicial, participam doando grupos a glicina (1), N10-Formil-H4-folato (2), glutamina (+1), aspartato (1) e bicarbonato (1). Cinco moléculas de ATP são consumidas produzindo 5 ADP + Pi.
Seja em procariotos ou eucariotos, existem várias proteínas multifuncionais que catalisam vários passos da via. A conversão do inosinato em adenilato e guanilato é dependente da doação de um grupo amino do aspartato e da glicina, respectivamente, em duas etapas.
3.2 A biossíntese de nucleotídeos púricos é regulada por retroalimentação negativa
 
3.3 Os nucleotídeos pirimídicos são sintetizados a partir de aspartato, PRPP e carbamoil-fosfato
O anel pirimídico de seis membros é sintetizado inicialmente e ligado à ribose-5-fosfato. 
Na 1ª reação é utilizado carbamoil-fosfato. A conversão de aspartato em N-carbamoil-aspartato é catalisada pela aspartato-transcarbamoilase. 
Com mais cinco passos adicionais e NAD+, PRPP e 2 ATP é produzido Uridina-5’-fosfato (UTP). Com mais um passo adicional, 1 glicina e 1 ATP é produzido Citidina-5’-fosfato (CTP)
 
3.4 Os ribonucleotídeos são precursores dos desoxirribonucleotídeos 
Os desoxirribonucleotídeos, os blocos constitutivos do DNA, são produzidos a partir dos ribonucleotídeos correspondentes por redução direta do átomo de carbono 2’ da D-ribose, formando o derivado 2’-desóxi. E.g. o difosfato de adenosina (ADP) é reduzido a difosfato de desoxi-adenosina (dADP). A reação é catalisada pela ribonucleotídeo-redutase
3.5 O timidilato é derivado do dCDP e do Dump 
3.5 A degradação de purinas e pirimidinas produz respectivamente ácido úrico e ureia 
Os nucleotídeos púricos são degradados por uma via na qual eles perdem seu fosfato por meio da ação da 5’-nucleotidase. AMP e GMP são inicialmente hidrolisados para liberarem guanina e inosina livres, respectivamente, e posteriormente desaminados até resultarem no composto xantina, que é catalisado pela xantina oxidase para virar ácido úrico. Na maioria dos mamíferos e de muitos vertebrados, o ácido úrico é ainda degradado a alantoína pela ação da urato-oxidase.
As vias para a degradação das pirimidinas geralmente levam à produção de NH+4 e, assim, a síntese de ureia. A timina, por exemplo, é degradada em semialdeído metilmalônico, um intermediário do catabolismo da valina. Esse composto é então degradado via propionil-CoA e metilmalonil-CoA, gerando, por fim, succinil-CoA.
3.2. A via de salvação dos nucleotídeos
Purinas livres são em uma única reação, catalisada pela adenosina-fosforribosil-transferase, na qual a adenina livre reage com PRPP para produzir o nucleotídeo de adenina. Guanina e hipoxantina (produto da desaminação da adenina) são salvas por essa mesma via pela hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferase. Existe uma via de salvação semelhante para bases pirimídicas em microrganismos e possivelmente em mamíferos.
IMAGEM 3.1