Parâmetros Farmacocinéticos - Resumo Ciências Farmacológicas

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Parâmetr�
Farmacocinétic�
. Os principais parâmetros farmacocinéticos
são os estudos clínicos de fase I, estudos das
populações especiais, ASC, Vd, Clearance e
T1/2
Ordem Cinética:
. É o modo pelo qual a concentração (C) ou a
quantidade (X) de um fármaco no organismo
relaciona-se com a velocidade envolvida no
processo de transferência do fármaco através
do sistema biológico
. A ordem cinética é representa por dC/dt ou
dX/dt
. Os processos ADME estão relacionados,
principalmente, com as cinéticas de primeira
ordem e ordem zero
Cinética de Eliminação:
. É constituída por duas ordens, sendo elas:
Primeira Ordem:
. É exponencial
. Possui taxa de eliminação é diretamente
proporcional a concentração do fármaco
. A clearance permanece constante
. Uma fração constante da substância é
eliminada por uma unidade de tempo
. A velocidade do processo é diretamente
proporcional à concentração ou a quantidade
de fármaco envolvido no processo
. A cinética de eliminação de primeira ordem
é, também, denominada cinética linear
. No processo de absorção de um fármaco
administrado por via oral, por exemplo, ocorre
a cinética de primeira ordem
. Enquanto a concentração do fármaco no
trato gastrointestinal (TGI) é elevada, a
velocidade de absorção é maior
. A medida que esse processo se esgota,
observa-se a redução da velocidade de
transferência das moléculas do fármaco do
lúmen do TGI para a corrente circulatória
. Logo, há uma relação diretamente
proporcional entre a variação da concentração
e a velocidade do processo de absorção
. Nos processos de eliminação ocorre o
mesmo, altas taxas de concentração
plasmáticas do fármaco implica em elevada
velocidade de eliminação. Ao longo do tempo,
essa velocidade se reduz
. Há uma fração fixa da dose do fármaco
sendo eliminada na unidade de tempo
Ordem Zero:
. Possui taxa de eliminação constante,
independentemente da concentração da
substância
. A clearance diminui com o aumento da
concentração
. Essa cinética expressa a alteração da
concentração ou da quantidade do fármaco no
sangue ou no plasma, em relação ao tempo
. É representada por:
dC/dt = k . C
→ K = é a constante de velocidade de
eliminação
→ dC/dt = é a velocidade envolvida no
processo de transferência do fármaco através
do sistema biológico
. Expressa o processo envolvido na
eliminação do fármaco do organismo
. A cinética de eliminação de ordem zero é,
também, chamada de cinética de dose
dependente ou não linear
. Esse tipo de cinética possui duas fases,
sendo elas:
● Fase Alfa: onde há a constante da
velocidade de distribuição
● Fase Beta: onde há a constante da
velocidade de eliminação
Disposição Cinética:
. Refere-se ao modo pelo qual um fármaco se
distribui e é eliminado
. É a determinação do modelo farmacocinético
(mono ou bicompartimental), ocorrendo de
acordo com a escala logarítmica
Meia-Vida de Eliminação (t1/2):
. É, também, chamada de meia-vida biológica
. Relaciona-se a constante de velocidade de
eliminação K ou Beta
. A fórmula da meia-vida de eliminação é:
t1/2 = 0,693 / K
. Para encontrar o valor da meia-vida de
eliminação, em um modelo
monocompartimental por exemplo, deve-se
verificar no gráfico o valor de tempo que
corresponde a 5,0 ug/ml
. Com a meia-vida de eliminação calcula-se a
constante de velocidade de eliminação (K),
podendo ser:
→ K = 0,693 t/12
→ K = 0,693 / 4,0 h
→ K = 0,1733 h-1
. A meia-vida de eliminação depende do
volume aparente de distribuição do fármaco
(Vda) e do Clearance (Cl), podendo ser:
t1/2 = 0,693 . Vda / Cl
. A meia-vida de eliminação aumenta com o
aumento do volume de distribuição e com a
redução do clearance do fármaco
. A meia-vida de eliminação determina o
tempo para se atingir o estado de equilíbrio
(steady-state) e a frequência para a
administração das doses. Porém, ela limita-se
quando há insuficiência hepática ou renal e
quando o Cl e o Vd variam na mesma direção,
exercendo efeitos opostos sobre a t/12 e
impedindo-a de variar
Volume de Distribuição:
. É a medida relacionada com o volume no
qual o fármaco está diluído no organismo
. Chamado de volume (V) porque relaciona a
quantidade (X) de fármaco no organismo a
sua concentração (C) no plasma (X = V . C)
. Não possui significado fisiológico
. É um volume aparente que relaciona a
concentração plasmática com a quantidade de
fármaco no organismo em um dado tempo
→ Vda = X / C (volume aparente de
distribuição)
→ X = X0 (dose administrada)
→ C = concentração plasmática do fármaco
. O volume de distribuição mínimo de um
fármaco é igual ao volume do plasma
. Os principais fatores que determinam a
magnitude do volume de distribuição são a
relação entre a ligação do fármaco às
proteínas plasmáticas e a ligação do fármaco
às proteínas dos tecidos (sendo esta ligação
reversível, em equilíbrio dinâmico)
→ Vda = VP + (fL/fLT) . VT
→ VP = volume do plasma
→ fL = fração do fármaco livre no plasma
→ fTL = fração de fármaco livre no tecido
. Cada modelo, monocompartimental e
bicompartimental, proporcionam um cálculo
para o volume de distribuição:
● Modelo Monocompartimental: administra-se
uma dose intravascular do
medicamento; extrapolando-se a reta
até a ordenada encontra-se o valor de
C0; dividindo-se a dose administrada
(X0) pelo C0 obtém-se o volume
aparente de distribuição do fármaco
(Vda)
Vda = X0 / C0
● Modelo Bicompartimental:
Vd(área) = X0 / ASCt . Beta
→ Vd(área) = volume aparente de distribuição,
calculado com a área, que corresponde ao
volume no qual o fármaco aparenta estar
destruído durante a fase de disposição lenta
(Fase Beta)
→ C0 = dose
→ ASC = área sob a curva de concentração
plasmática versus tempo
→ Beta = constante de velocidade de
eliminação
. Aplicação do volume aparente de distribuição
(Vda):
DA = Vda . Cp (cálculo da dose de ataque -
loading dose)
→ DA = dose de ataque (serve para
“preencher” o Vd e assim atingir a
concentração terapeuticamente mais rápido -
dose de ataque x dose de manutenção)
→ CP = concentração plasmática de fármaco
desejada (concentração terapêutica)
Clearance:
. É chamada, também, de depuração
. Descreve a eficiência do processo de
eliminação
. Pode ser considerado o parâmetro que
relaciona a velocidade de eliminação com a
concentração plasmática
VE = Cl . C
Cl = VE / C
→ VE = velocidade de eliminação (mg/h)
→ Cl = clearance (L/h)
→ C = concentração plasmática (mg/L)
. A clearance é expressa em L/h, sendo a
fração do Vd que é depurada completamente
por unidade de tempo
Cl = Vd . k
. A clearance total é a soma dos clearances
parciais:
Clt = Clh + Clr
. A clearance total pode ser calculada após
atingir o estado de equilíbrio e após a
administração e infusão IV a uma velocidade
constante
Cl = k0 / Css
→ Cl = clearance
→ k0 = velocidade de infusão
→ Css = concentração do fármaco no estado
de equilíbrio
. Também podemos calcular a clearance de
outras duas formas, sendo elas:
Clr = Cu . V / P
→ Clr = clearance renaç
→ Cu = concentração de creatinina na urina
→ V = velocidade do fluxo urinário
→ P = concentração de creatinina no sangue
Clr = fe . Cl
→ fe = % do fármaco excretado inalterado na
urina
→ Cl = clearance total
. Pode-se calcular a clearance, também, após
a administração de dose única via IV:
Cl = X0 / ASC
→ X0= dose
→ ASC = área sob a curva
. Como o clearance renal e total de um
fármaco pode-se estimar o seu clearance
hepático:
ClH = Clt - Clr
. Com o clearance pode-se estabelecer
a dose de manutenção para atingir a
concentração terapêutica no estado
de equilíbrio
. No estado de equilíbrio, a quantidade
de fármaco que é introduzida no
organismo por meio da dose é igual à
quantidade eliminada
. A velocidade de introdução
(dose/intervalo entre as doses) é igual
à velocidade de eliminação,
representada pelo clearance
VE = VI ou DM
→ VE = velocidade de eliminação
→ VI = velocidade de introdução
→ DM = dose de manutenção
DM = Cl . Css
Área sob a Curva:
. É empregada para determinar a Cl, o Vd e
para avaliar a biodisponibilidade absoluta e
relativa
. É expressa em ug/ml x h
. É feita com cálculo trapezoidal, com o
cálculo do último trapézio:
Cn/K =modelo monocompartimental
C/ = modelo bicompartimental
. Requer um tratamento matemático
diferenciado para o cálculo da área do último
trapézio, que deve ser feita dividindo o valor
da última concentração plasmática
determinada experimentalmente pelo valor da
constante de velocidade de eliminação (K ou
Beta)
. Obtêm-se, então, a área total (ASCt), a partir
da somatória das áreas 1 a 8 (representa a
área do tempo zero até a última coleta no
tempo t, ou seja, ASC0-t) acrescida da área 9
(representa a área do tempo t até o tempo
infinito, ou seja ASCt = ASC0-t + ASC0t00)