Farmacocinética básica - introdução e revisão matemática

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Farmacocinética básica
bibiana.pmx@gmail.com	dalla.costa@ufrgs.br
Caracterizar os processos cinéticos que acontecem no organismo após a administração de um medicamento e possibilitar o ajuste de dose/forma farmacêutica/posologia para que se atinja a dose alvo no tecido para o efeito farmacológico desejado.
Farmacocinética é o que o organismo faz com o fármaco. Os processos são a absorção (biodisponibilidade, F), distribuição (volume de distribuição, Vd), metabolismo (depuração, CL) e excreção (meia vida, t1/2).
Seu objetivo é determinar o modo mais apropriado de tratar um paciente com uma determinada doença.
A farmacocinética visa produzir concentrações adequadas de fármaco no organismo através da escolha da forma farmacêutica, via de administração e posologia (dose e intervalo de doses) adequados.
 As suas aplicabilidades são o desenvolvimento de novos fármacos, tanto na fase pré-clínica como na fase clínica, estudos de biodisponibilidade de medicamentos inovadores e bioequivalência de similares e genéricos, monitoramento de fármacos e individualização de terapias, tratamento de intoxicações, acerto de dose para hemodiálise, na farmácia assistencial determinando horários e forma de administração de fármacos e na modelagem PK/PD. 
Na farmacocinética os fármacos de mesma classe não significam perfis farmacocinéticos semelhantes, mesmo possuindo a química semelhante e farmacocinéticas semelhantes.
A farmacocinética precisa ser testada em grupos especiais como crianças, idosos, grávidas, obesos, etnias, gênero, hábitos e doenças. Esses grupos especiais podem ter respostas diferentes aos fármacos devido a idade, diferenças genéticas, ...)
PK/PD: Modelagem farmacocinética/farmacodinâmica
Modelo matemático que permite estabelecer o efeito em função do tempo baseado na mudança da concentração.
Curva de morte bacteriana 
dN/dt = número de bactérias por tempo (PD)
N = número de bactérias no inóculo
k0 = taxa de geração bacteriana na ausência do fármaco
kmax = efeito de morte bacteriana máxima
CT = concentração livre do fármaco no modelo de infecção in vitro (PK)
EC50 = concentração para produzir 50% do feito de morte máximo
Revisão de matemática	
Hierarquia: parênteses, exponencial, multiplicação e divisão, soma e subtração.
Expoentes: na expressão N = bx, x é o expoente, b é a base e N representa o número resultante da base elevada ao expoente. É um modo de comprimir o número.
 
Logaritmos: sendo a e b números reais positivos, chama-se logaritmo de b na base a, o expoente em que a deve se elevar de modo que a potência obtida de base a seja igual a b.		 → 		e ≈ 2,72
Relações entre log e ln → 
 
 		 
Equação da reta: 
sendo m e b constantes
y = variável dependente (concentração)
x = variável independente (tempo)
b = intercepto
m = inclinação
Na farmacocinética, variável é algo que muda com o tempo. 
Uma constante será por definição fixa e assim, não irá variar com o tempo.
O nome dado a uma constante que pode ser variável em uma circunstância particular é parâmetro. Assim, parâmetro é um valor de uma constante para um paciente particular.
m > 0 = reta crescente (y aumenta)
m = 0 = constante (y é sempre igual)
m < 0 = reta decrescente (y diminui)
Transformação de curvas em retas
 
transforma-se a escala linear em escala logarítmica, obtendo então uma reta e uma constante m.
Gráficos em escala mono-log
Cinética de primeira ordem 	m= -k
Pode-se utilizar log, porém deve-se dividir -k por 2,303.
Preparação de gráficos:
- definição de variáveis, x para independente e y para dependente
- unidades de medidas
- planejamento e espaçamento adequado dos pontos 
- título
- equação de regressão se for utilizado software
Determinação da inclinação em gráfico mono-log: pega-se dois pontos de concentração e tempos conhecidos e aplica-se na fórmula
k é uma constante de eliminação, então é sempre positiva
Se então e 
Cálculo diferencial: tem como objetivo determinar a velocidade de alteração de uma variável. Assim, a velocidade de eliminação de um fármaco do organismo pode ser expressa como 
d = indica uma alteração muito pequena
dC/dt = expressa a alteração na concentração C no tempo t – inclinação da tangente a curva num dado tempo t.
k = constante de proporcionalidade, constante de velocidade de eliminação do fármaco
Então a inclinação da reta (m), que é uma constante, corresponde a (= m).
No caso da não transformação da escala linear em logarítmica, m não é uma constante, mas sim uma função de x; a velocidade de variação é instantânea; a derivada 1ª de y em função de x é: 
O aumento de y se da a velocidades variáveis, representadas pelas inclinações das tangentes a cada ponto do gráfico.
Regras para diferenciação onde n e a são constantes
1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
Exemplo: e 
como: , 
Exemplo 2: 
Cálculo integral: é o inverso da diferenciação, é considerado o somatório da 
Usado na determinação da área sob a curva (ASC) e na solução de equações diferenciais.
Regras para integração
1. 
2. 
3. 
4. 
Exemplo: 
 
Exemplo: 
Permite o cálculo da área sobre a curva a partir da soma dos pequenos trapézios com área = ∆y. ∆x
Quando b = limite superior
 	 a = limite inferior
Integrando entre limites
1. Resolver a integral;
2. Substituir a variável pelo limite superior e subtrair da mesma equação com a variável substituída pelo limite inferior.
=
=
Exercício: determinar ASC entre t = 0 e t = t1.
Se ASC0-∞: entre t = 0 e t = ∞
Integrando diferenciais
1. 
2. 
3. 
Cálculo de ASC pelo Método Trapezoidal
Princípios Básicos de Farmacocinética
(+) C aumenta
(-) C diminui
n = 0 (ordem zero)
n = 1 (1ª ordem)
k = cte. de velocidade (rate constant)
n = ordem da cinética
Escrevendo Equações Diferenciais
a) direta (1ª ordem)
X = quantidade do fármaco no compartimento
U = quantidade do fármaco intacto na urina
	
o fármaco sai da circulação e vai para a urina em uma taxa kxu.
Exemplo: modelo de um compartimento, dose i.v.
C = organismo, U = urina e k = taxa de C para U
b) sequencial (1ª ordem)
I = quantidade de fármaco no intestino, X = quantidade de fármaco no compartimento, U = quantidade de fármaco intacto na urina, kix = taxa de I para X e kxu = taxa de X para U.
 
c) Paralelo (1ª ordem) – excretado por duas vias
M = quantidade de fármaco eliminado na metabolização
	
Ordem da Reação: refere-se a velocidade com que a reação acontece, em quanto tempo o fármaco F se transforma no metabólito M.
Se a quantidade de fármaco está decrescendo com o tempo, a reação ocorre na velocidade -dF/dt.
Como a quantidade do metabólito está aumentando, a velocidade da reação pode ser expressa como +dM/dt.
Em farmacocinética, a velocidade da reação é determinada experimentalmente pela medida do desaparecimento do fármaco F em intervalos de tempo (desaparecimento do fármaco no sangue, por exemplo).
A ordem da reação se refere ao modo como a concentração do fármaco influencia a velocidade do processo de sua eliminação (metabolismo e/ou excreção). As reações podem ser de ordem zero ou de primeira ordem.
Cinética de ordem zero (n = 0)
A velocidade de desaparecimento (eliminação) do fármaco não depende de sua concentração;
Ocorre a eliminação de uma quantidade constante na unidade de tempo;
Constante de velocidade de eliminação tem unidade de massa/tempo (mg/min, p.e.).
A = variação da quantidade de fármaco por tempo
D = dose administrada
k = taxa constante de eliminação
t = tempo
O gráfico de concentração x tempo é linear, quando é transformado em escala logarítmica ele se torna exponencial.
Integrando entre C0 e C e 0 e t, temos:
k= concentração/tempo
Cinética de Ordem zero: tempo de meia-vida
 
Na cinética de ordem zero, t1/2 não é constante, depende da concentração inicial (dose).
Cinética de Primeira Ordem
A velocidade de desaparecimento do fármaco é proporcional a quantidade de fármaco que resta para ser eliminado;
Quando a quantidade que resta para ser eliminada é maior, a velocidadede eliminação é maior, pois a velocidade é proporcional à quantidade residual;
A constante de velocidade, no entanto, não varia em função do tempo ou da quantidade residual a ser eliminada;
A constante de velocidade indica o fato de que uma fração da quantidade residual é eliminada por intervalo de tempo;
Constante de velocidade de eliminação tem unidade de 1/tempo.
A = variação da quantidade de fármaco por tempo
D = dose administrada
k = taxa constante de eliminação
t = tempo
A quantidade eliminada por hora é geralmente em torno de 12% do que tem no corpo.
As curvas das reações de primeira ordem são exponenciais decrescentes e quando transformado se torna uma linha reta decrescente.
k = 1/tempo
Cinética de Primeira Ordem: tempo de meia-vida
 
Na cinética de 1ª ordem t1/2 é constante, não depende da concentração inicial (dose).
Passos da modelagem PK
Escolher o modelo;
Transformá-lo em equações matemáticas (escrever as equações diferenciais);
Integrar as diferenciais;
Obter a equação da curva que descreve o perfil de concentração por tempo que se quer modelar.