Imunodeficiência Congênita/Primária e Adquirida/Secundária

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Unibh
Vitoria Torga
Imunodeficiência
O Sistema Imune/ Imunitário pode
apresentar defeitos - identificação
errada do alvo, atacando o que é
próprio do organismo, ocorrendo as
imunodeficiências.
Imunodeficiências
→ Primária/ Congênita (IDP)
Defeitos genéticos que resultam na
ineficácia de um ou mais dos
componentes do sistema imune,
aumentando a susceptibilidade às
infecções. (+ raras) → maioria
recessivos
- Se manifestam na infância, geralmente
** anormalidade em maturação,
ativação e resposta dos linfócitos
→ Secundária/Adquirida (IDS)
Causadas por vários fatores que
afetam o sistema imune que, de
outra forma, seria normal
- divididas em função da causa que
a elas se associa
● Idade Extrema, Doenças
Metabólicas, Doenças
Genéticas, Tratamento
Farmacológico, Cirurgia e
Trauma, Condições
Ambientais, Doenças
Infecciosas
- Causas
● Desnutrição
● Infecções (ex: bactérias
piogênicas) - parte do sistema
imune deficiencte
● Drogas, câncer,
envelhecimento (imuno
senescência), tratamento com
imunossupressores e AIDS
→ Classificação
1. Defeitos na função linfocitária
● Defeitos de anticorpos (LB
40%) (LT 10%) →mutações
herdadas com alterações em
genes que codificam varios
tipos de moléculas
- Agamaglobulinemia
ligada ao X (Bruton):
defeitos no
amadurecimento de LB
→ ausência de
imunoglobulinas
● Deficiência combinada
(20%): defeitos no
amadurecimento de LB e LT
(SCID - imunodeficiência
combinada)
- Síndrome de DiGeorge:
defeitos no
amadurecimento de LB
e LT → má formação
congênita (timo,
glândulas paratiroides)
2. Defeitos dos fagocitos (18%)
3. Deficiências do Sistema
Complemento (2%)
- Sinais de Alerta
Imunidade Inata
→ Barreiras
- Anatómicas: pele
● Quando a integridade
estrutural destas superfícies é
comprometida (eczema ou
queimaduras graves) são as
infecções bacterianas as primeiras a
aparecer - causando um ciclo
vicioso
- Fisiológicas
● Temperatura
↳ Subida da temperatura
resulta em febre - alterações
na produção e reabsorção de
calor (vasoconstrição e
contração muscular)
São ativados pela liberação de
citocinas por células imunes
agredidas - atuam em nível
do hipotálamo, ativando
outros níveis.
● pH
↳ Acidez gástrica é
fundamental para prevenir
infecções
↳ Dificuldades em acidificar
o meio tornam mais fáceis
alguns tipos de infecção
● Moléculas inatas para
identificação em caso de
infecção
↳ Tais moléculas são
identificadas por receptores -
colectinas(solúveis) e os
Receptores TL (membrana
das células)
⤷ Colectinas: presença
dos domínios lectina (se liga
em açúcares dos agentes
patogênicos) e
colágeno(ligase a outros
componentes do Sistema
imune)
● os défices primários em
colectinas causam
dificuldade no processo
inflamatório e agravam
as consequências de
infecções
⤷ Receptores TL (TLR):
ativa células efetoras
condizentes (rapidamente),
ao reconhecer e se ligar em
um alvo específico.
● Défices por mutações
em genes codificantes
de TLR ou de
intervenientes nas vias
que lhes estão
diretamente
associadas, podendo ir
desde encefalites a
infecções bacterianas
generalizadas
Obs: a via da lectina (Sistema do
Complemento) está relacionada com o
funcionamento das colectinas, as vias
clássica e alternativa começam,
respectivamente, por contacto com
anticorpos e com a superfície de alguns
agentes patogénicos.
⤷ Vários tipos de deficiência
podem afetar cada um dos componentes
do Sistema do Complemento
- Fagocíticas : ingestão e
subsequente destruição de produtos
prejudiciais.
1. Formação de vesícula com o
alvo a fagocitar (fagossoma)
2. Fusão do fagossoma com o
lisossoma - local de enzimas
capazes de digeri-lo em
produtos que podem ser
exocitados.
Obs: várias imunodeficiências
resultam de interferências com o
funcionamento normal dos agentes
fagocitários
→ Resposta Inflamatória :
Inflamação: mecanismo que
coordena e permite todas estas
formas de resposta inespecífica
(inata)
● rubor, calor, tumor, dor e
perda de função
→Defeitos
- Deficiência na adesão leucocitária
- CD18 (neutropenia)
- Doença granulosa crônica
- O2 (sistema NADPH oxidase)
- Deficiência na expressão do
receptor para o ifn-g
- Desenvolvimento anormal dos
grandes vasos apresentando
deformidades faciais
- Deleção nos genes de IL-12 ou dos
receptores de ifn-g
→ Mecanismo de subversão,
evitação ou evasão d0 SI
Imunidade Adquirida
→ Imunidade Humoral :
produção de anticorpos
- Induzida pela exposição ao
antígeno – que pode ser prejudicial
ao organismo e que já passou as
primeiras linhas de defesa deste.
● Tal exposição é feita pelas
células apresentadoras de
antigeno (APCs) - LT,
macrofafos e células
dendriticas
- Reconhecido, dá-se a
apresentação do antígeno - as
células que irão produzir as
imunoglobulinas/anticorpos,
capazes de responder de forma
específica à origem do antígeno em
causa.
● Plasmócitos estimulados e
efetores possibilitam a
liberação de anticorpos
adequados na corrente
sanguínea
● Anticorpos se ligam ao alvo,
destruindo-os ou
incapacitando-os
● Pequenas diferenças na
sequência de aminoácidos no
anticorpo, permitem divisões
(IgG, IgM, IgA, IgD, IgE)
- Imunodeficiências: O grande
número de tipos de células e
moléculas envolvidas aumenta
também a probabilidade de ocorrer
um erro algures na complexa
resposta humoral.
● Ausência de Linfócitos B com
consequente redução de
todos os tipos de anticorpos;
● Diminuição de Linfócitos B e
ausência de 2 ou mais tipos
de anticorpos;
● Valores de Linfócitos B
normais com diminuição de
valores de IgG e IgA e
aumento de IgM;
● Valores de Linfócitos B
normais, mas erros
estruturais nos anticorpos;
● Deficiência apenas na
resposta, relacionada com
grupo específico de
antigénios.
● A estas acrescentam-se
mielomas, leucemias
linfóides e a própria SIDA,
todas causas secundárias que
põem em risco este tipo de
imunidade.
Obs: a apresentação do antigénio para
resposta humoral requer quase sempre
uma interação entre linfócitos B e T
(especialmente os T Helper/CD4+)
→ Imunidade Celular : destruir
células infectadas e eliminar os
invasores intercelulares
- Ao ser ativada, por reconhecer o
invasor, ocorre
● Ativação de Linfócitos T
Citotóxicos, especificamente
desenhados para atuar contra
o antigénio a que se está a
responder e capazes de ativar
a apoptose de células
infectadas, que expressam o
antígeno na sua membrana;
● Ativação de Linfócitos T
Helper que vão: ativar
macrófagos e células NK que,
apesar de mais comuns na
resposta inespecífica, acabam
aqui por ter um importante
papel na destruição do
invasor intracelular
(macrófagos) ou da célula em
condições indesejadas (célula
NK). Estes dois tipos de
células aparecem juntos nesta
resposta, pela sua capacidade
de cooperação e regulação
recíproca
● Libertação de uma variedade
de citocinas, capazes de
influenciar as respostas das
outras células envolvidas na
resposta imunitária adquirida
→ Maturação das células da
imunidade adquirida
- Muitas linhas de desenvolvimento
associadas à imunidade adquirida
estão sujeitas a erros
Circunstâncias em que há falhas
- Evitação ou subversão da resposta
imune normal pelo patógeno.
(mutações dele)
- Deficiências hereditárias
(congênita) de defesa devido a
defeitos genéticos
- Sindrome da Imunodeficiencia
adquirida
Vírus da Imunodeficiência
Humana (HIV) - secundária
● Vírus da Família Retroviridae
e do Gênero Lentivirus
● Transporta sua informação
genética em duas cadeias de
RNA +, protegido por
nucleocapsídeo (matriz viral)
e uma cápsula lipídica
● Tamanho 0,1 µM, o que a
torna 20 vezes menor do que
uma bactéria E. coli, por
exemplo
● Os 9 genes do genoma do
HIV-1 codificam três
proteínas estruturais (Gag,
Pol e Env), duas regulatórias
(Tat e Rev) e quatro
acessórias (Nef, Vif, Vpr e
Vpu)
● Genoma do HIV: 9.749
nucleotídeos
● Enzimas virais: transcriptase
reversa, protease e integrasse
→ Transmissão: sangue,
secreções genitais e, mais
raramente, leitematerno. →
contato com fluidos
● Transmissão sexual,
agulhas/seringas infectadas,
verticalmente (mãe para o
filho) ou transfusão
sanguínea.
→ Tipos
- HIV-1: cruzamento infeccioso
entre os homens e macacos
(recombinações) → + danoso
→ Ciclo de vida do HIV
→ Infecção do HIV
** O vírus é carregado por macrofagos
para tecidos linfoides
As designações CD (cluster of
differentiation) indicam um
conjunto de moléculas de superfície
celular que diferenciam os
diferentes linfócitos.
● Células que expressam CD4
(linfócitos T helper,
monocitos, macrofagos e
células dendriticas)
● Entrada do vírus por fusão
direta
1. Ligação do CD4 à
glicoproteína gp120 (de
fixação), com a ajuda
de um co-receptor
próximo - CXCR4
(especialmente em
macrófagos) ou CCR5
(característico dos
linfócitos T helper)
2. Esta ligação
desencadeia uma série
de acontecimentos
sequenciais - algumas
mudanças de
conformação, que
permitem o
envolvimento da gp,
(glicoproteína de fusão
propriamente dita), no
processo.
3. Dá-se a fusão das duas
membranas e a entrada
da nucleocápside do
vírus.
● Dentro da célula: proteínas
acompanhantes de RNA são
destaque
1. A Transcriptase
Reversa sintetiza uma
primeira cadeia de
DNA do indivíduo
infectado, degrada o
RNA e completa o
DNA, formando a
cadeia dupla que o
caracteriza
2. Com ajuda da proteína
acessória Vpr, o
complexo conjunto é
transportado para
dentro do núcleo da
célula, onde a
integrase faz o seu
trabalho, juntando
genoma viral ao
original. Este, quando
expresso, resulta na
multiplicação do vírus,
que é depois libertado
por emulação.
- Evolução da Infecção
- Tempo de aparecimento dos
marcadores da infecção pelo HIV
→ Fuga do vírus HIV
Geralmente deixa o sistema imune
do individuo incapacitado.
● Contribuições
↳ Destruição dos linfócitos T
helper,
↳ O aparecimento de algumas
variantes antigênicas e a
existência de uma cápsula
capaz de manter,
estruturalmente minimizado,
o acesso aos seus epítopos
mais importantes.5
● Proteína Tat: importante
conta a ação citotóxica do
Sistema Imune - altera
proteínas de membrana dos
LT CD8 (marcando-os para
degradação)
● Alguns polimorfismos do
genoma viral são ainda
capazes de tornar as células
infectadas incapazes de
expressar receptores
ativadores da função
citotóxica das células NK, que
de outra forma poderiam ser
importantes, ajudando na
disseminação do vírus.
Obs: resposta humoral tem,
normalmente, por objetivo, o controlo
da disseminação e o evitar da
reinfecção, enquanto a celular é
importante na indução da morte de
células infectadas e,
consequentemente, do vírus que as
infecta
→ Consequências da infecção
● Síndrome de
Imunodeficiência
Adquirida (SIDA)
↳ O sistema imune do
hospedeiro atinge um ponto
de degradação tal que
permite que as “portas
fiquem abertas” quase
permanentemente, para
inúmeros agentes
oportunistas
↳ A progressiva perda de
capacidade imunitária
(avaliada pela contagem de
linfócitos CD4+ viáveis)
relaciona-se com o aumento
da probabilidade de
aparecimento de certos
agentes infeccioso
↳ SIDA é caracterizada pelo
aumento de falhas noutra
ação fundamental do sistema
imunitário – a luta contra o
cancro
Herpes
Causam ulceração recorrente na
boca, aproveitando do SI -
- Sistema Imune BOM: o vírus
herpes fica no gânglio dos
neurônios sensitivos em latência
(inativando-os de lise) (TCD8
estimula a latência)
** Acontece no HIV também
- Sistema Imune RUIM: gera
ulceração, desenvolve aids (CD8,
interferon caem) → replicação, lise
e depois ulceração.
Características das
Imunodeficiências Inata -
que acometem LB e LT
→Deficiência do MHC de
classe I
- Mutação TAP
- Ausência de células T CD8
- Suscetibilidade: inflamação
crônica dos pulmões e da pele
→ Deficiência do MHC de
classe II **
- Também chamado de Síndrome
do Linfócito Nu
- Ausência de expressão do MHC de
classe II
- Ausência de células T CD4
- Causa de doenças autossômicas
recessivas
- Suscetibilidade: Geral
- Infecções broncopulmonares
recorrentes
obs: não gera resposta imunológica
→Defeitos na Ativação e
Função do Linfócito T
- Síndrome de Wiskott-Aldrich
● Ligada ao X: gene WASP
defeituoso
● Anticorpo antipolissacarídico
defeituoso, incapacidade de
respostas decorrentes de
ativação das células T e
disfunção das células Treg
● Suscetibilidade: bactérias
encapsuladas extracelulares
infecções por herpes-vírus (p.
ex., HSV, EBV)
- Síndrome linfoproliferativa
ligada ao X
● Mutante SAP (SH2D1A)
● Incapacidade de controlar o
crescimento das células B
● Suscetibilidade: tumores de
células B induzidos pelo EBV;
Mononucleose infecciosa
fatal
→Deficiência de Anticorpos
- Defeitos no desenvolvimento e
ativação das células B
- Agamaglobulinemia ligada ao X
(Bruton)
● Perda da tirosina quinase Btk
● Ausência de células B
● Ausência das tonsilas
● Ausência de imunoglobulinas
● Suscetibilidade: bactérias
extracelulares, vírus
- IgA seletiva
● Desconhecida; ligada ao
MHC
● Nenhuma síntese de IgA
● Suscetibilidade: infecções
respiratórias
- Síndrome hiper-IgM
● Deficiência de ligante CD40;
Deficiência do CD40;
Deficiência de NEMO (IKK)
● Sem mudança de isotipo e/ou
hipermutação somática e
defeitos de células T
● Suscetibilidade: bactérias
extracelulares
(Pneumocystis jirovecii
Cryptosporidium parvum)
- Imunodeficiência variável
comum
● Deficiência de ICOS; Outras
não conhecidas
● Defeito na produção de IgA e
IgG
● Suscetibilidade: bactérias
extracelulares
- Síndrome de Job (Síndrome
hiper-IgE) **
● STAT3 defeituosa
● Bloqueio na diferenciação de
células Th17 IgE elevada
● Suscetibilidade: bactérias
extracelulares e fungos
- Infecções pulmonares e
cutâneas recorrentes
● Autossómica Dominante
● Mutações do fator de
transcrição STA3: resposta
Th17 defeituosa
● Aumento de IgE: associada a
altas taxas de resposta Th2
(induzida por fungos e
alérgenos): produz: IL-4
(inibidora de Th17 e estimula
IgE) e IL-5 (estimula
eosinófilo - IgE)
→ Ataxia-telangiectasia
- Desordem Multissistêmicas com
imunodeficiência
- Mutação no domínio da quinase
do ATM
- Autossômica recessiva, com
malformações vasculares
- Células T reduzidas
- Suscetibilidade: infecções
respiratórias
→Deficiência de fagócitos inata
- Muitas diferentes
- Perda de função fagocitária
comprometimento na cicatrização
de feridas
- Infecção bacterianas e fúngicas
recorrentes
- Diminui EROs
- Doença granulomatosa crônica
● Acúmulo de células
● Causada por mutações em
componentes do complexo
enzimático da oxidase dos
fagocitos (phox)
- Suscetibilidade: bactérias
extracelulares e fungos
→ Síndrome Chediak- higashi
- Déficit na exocitose de grânulos
principalmente de cel NK (linfócito
que libera grânulos, é citotóxica) e
lisossomal (lisossomos gigantes
● Albinismo em alguns locais
(formação defeituosa de
melanossomos nos
melanócitos)
→Deficiências do
complemento **
- Muitas diferentes
- Perda de componentes específicos
do complemento, proteínas
- Suscetibilidade: bactérias
extracelulares → especialmente
Neisseria spp (infecções piogênicas)
obs: pode haver pneumonia
bacteriana recorrente
→ Síndrome de Bloom
- DNA helicase defeituoso
- Células T reduzidas; Níveis
reduzidos de anticorpos
- Suscetibilidade: bactérias
extracelulares
→ Imunodeficiências
Combinadas Graves (SCID)
- Manifestações clínicas:
pneumonia, meningite e bacteremia
disseminada
- Podem desenvolver infecções
causadas por vacinas
- 50% das SCID são autossômicas
recessivas, o restante é ligado ao X
- Síndrome de DiGeorge **
● Aplasia/hipoplasia tímica:
diminuição da maturação de
células T - defeito congênito
● Número variável de células T
● Suscetibilidade: Geral
● Deleção do cromossomo
22q11
● Diminuição imunidade
mediada por células e da
prod de anticorpos
dependentes de T
● Contra indicação de vacinas
com organismos vivos.
- Déficit de ADA (adenosina
deaminase) **
● Mutações no gene ADA
● Acúmulo de desoxiadenosinae seus precursores -
apresentam efeitos tóxicos,
inibe síntese de DNA
● Redução no número de
células B e T
● Infecções graves por
microrganismos intra e
extracelulares/oportunistas
● Pode incluir surdez,
anormalidades costocondrais,
lesões hepáticas e problemas
comportamentais.