Farmacologia dos Psicoestimulantes

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Farmacologia dos Psicoestimulantes
ESTIMULANTES PSICOMOTORES 
o Efeito direto em funções mentais, apesar de também gerar 
efeito na motricidade. Efeitos clássicos: 
o Euforia, excitação e ↑atividade motora (agitação); 
o ↓Sensação de fadiga – ex: uso de café 
o ↑Funções cognitivas (atenção, inteligência, 
memória) – pode ocorrer ou não dependendo da 
substancia. Até que ponto é interessante essas 
drogas para esse fim? 
USOS TERAPÊUTICOS (OU NÃO) 
o Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH); 
por que eu trato uma condição de hiperatividade com um 
estimulante psicomotor? 
o Narcolepsia – sono induzido 
o Potencializador cognitivo (nootrópico); 
o Supressores do apetite (desuso e controverso); 
o Uso recreativo e abusivo (‘automedicação’ e 
dependência). 
1. TRANSTORNO DO DÉFICIT DE ATENÇÃO E 
HIPERATIVIDADE (TDAH) 
o Hiperatividade e atenção limitada (↓social/escolar) – 
podem variar nos casos, não são simultâneas 
obrigatoriamente 
o ↓NA/DA no córtex pré-frontal e núcleos da base (?); 
o Metilfenidato e anfetaminas (em refratários); 
o Outros: atomoxetina (ISRN), clonidina (agonista α2-
adrenérgico); 
o Efeitos a longo prazo (desenvolvimento)? 
o Condição subtratada? 
o Tratamento multiprofissional. 
 
2. NARCOLEPSIA E CATAPLEXIA (PARALISIA) 
o NARCOLEPSIA = Adormecer súbito, constante e 
imprevisível (+insônia); 
o Hipoativação do tronco e diencéfalo? 
o Anfetaminas e modafinil; 
o Outros: oxibato de sódio (γ-hidroxibutirato, GHB). 
3. POTENCIALIZADORES COGNITIVOS 
(NOOTRÓPICOS) 
o Promovem melhoras mesmo em condição normal – 
mesmo que eu não tenha alteração cognitiva eu terei uma 
melhora na cognição no que diz respeito à memoria e 
motivação. Mas não necessariamente uma pessoa que usa 
sem uma condição de base terá melhora em relação a 
outra pessoa 
o ↑Motivação, concentração e memória (↓fadiga); 
o ↑Inteligência (ética)? 
o Alzheimer, esquizofrenia (evitar a progressão da doença 
no impacto cognitivo), depressão e dependência  
aspectos cognitivos 
o Uso pouco embasado (automedicação) – usados 
com base em estudos clínicos pequenos ainda – 
sem base 
o Cafeína, piracetam (muito usado em idosos – seguro, perfil 
adverso tranquilo), anfetaminas, metilfenidato (ritalina), 
modafinil... 
 
4. SUPRESSÃO DO APETITE (ANOREXÍGENOS) 
o Saciedade (hipotálamo) e mobilização energética 
(lipólise); 
o Anfetaminas (em desuso) – são os principais exemplos de 
anorexígenos embora agora estejam em desuso, causa 
grande efeito cardiovascular 
o Efeitos transitórios e ↓eficácia (não mantém 
↓fome/peso); 
o Efeitos colaterais CV e SNC (risco/benefício); 
o Abuso esportivo (“suplemento”). 
 
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ANFETAMINAS E DERIVADOS 
o Sibutramina não é anfetamina – foi desenvolvida como AD 
e possui efeitos de causar saciedade – possui riscos 
grandes no SNC 
o Ritalina não é anfetamina e sim derivado 
o DL-anfetamina (mistura racêmica), D-anfetamina e 
metanfetamina(uso recreativo) 
o Speed, dexies e cristal/ice (popular); 
o Rebite ou “bolinha” (qualquer anfetamina). 
o Sua estrutura química lembra a forma estrutural das 
catecolaminas (noradrenalina, dopamina, adrenalina) 
o Metanfetamina  mais lipossolúvel  ação rápida no 
organismo – por isso usada como droga de abuso 
o Metilfenidato  cadeia cíclica que confere características 
particulares 
MECANISMO DE AÇÃO – IMPORTANTE 
o Ocorre por 3 ações que são redundantes. A anfetamina é 
recaptada por transportadores de DO, NA  1° 
mecanismo. Ela usa o transportador para entrar no 
neurônio e ao mesmo tempo ela bloqueia esse 
transportador – isso reduz recaptação dos NT. 
o Anfetamina consegue usar transportadores de NT das 
vesicular e entrar nas vesículas – acumula na vesícula de 
forma que NT da vesícula são jogados para fora  ela 
ocupa a vesícula e tira os NT de lá. Por conta disso, ocorre 
aumento da concentração dos NT no citossol, facilitando o 
uso de transportadores para jogar o transmissor para fora 
e não mais recaptar. Há mais NT no citossol e menos na 
sinapse, o transporte ocorre no sentido inverso 
o Anfetamina inibe a MAO de forma não seletiva – reduz 
metabolismo de monoaminas e potencializa a liberação 
o TODOS OS 3 MECANISMOS GERAM ↑Disponibilidade 
monoaminas (NA/DA/5HT); 
 
A. Usa e bloqueia transportadores NA/DA (NET/DAT, 
↓recaptação); 
B. Entra em vesículas por transportadores VMAT (desloca 
NA/DA para citoplasma); 
C. Inibem isoformas da MAO (↓metabolismo, ↑liberação); 
 
o Mecanismos redundantes! E efeito final acentuado 
PRINCIPAIS EFEITOS NO SNC 
o Agudos: euforia, agitação, ↓fadiga, insônia, anorexia; 
o Tardios: ansiedade, depressão (liberação tão grande de NT 
que rebaixa o humor após depleção), psicose, letargia 
(depleção); 
NO USO CRONICO: 
o Degeneração de terminais e morte celular (metabólitos) – 
liberação grande e sustentada de NT CAUSA EFEITOS 
TOXICOS. Os metabolitos da dopamina são altamente 
oxidantes 
o Induz dependência (recompensa); 
o ↓DAT/D2 em dependentes – não se sabe se é 
consequência ou causa do uso crônico ou se a presença 
previa dessa alteração no individuo facilita a dependência 
o Predisposição a doenças neurodegenerativas – carência 
de receptor D2 gera dependência. O aumento da liberação 
de NT aumenta excitabilidade nervosa e gera 
excitotoxicidade nervosa mediada por glutamato e outros 
NT. 
 
OUTROS EFEITOS NO ORGANISMO E LIMITAÇÕES 
o Simpatomimético indireto (↑Adr/↑pA/↑FC) – aumentam 
a liberação de NORADRENALINA E ADRENALINA (aumenta 
PA, RP, vasoconstrição). 
o Se um paciente usa IMAO + anfetamina tem-se a 
reação do queijo por excesso de ação 
simpatomimética 
o ↑Riscos CV (hipertensão, infarto, hemorragia IC); 
o ↑[Lipídios] plasmática (lipólise e ↑risco CV) – isso ocorre 
porque o tecido gorduroso tem muito receptor beta3 
adrenergico – aumentando a lipólise aumenta a 
concentração de gordura no sangue – aterosclerose, 
trombose 
o ↑↓Motilidade TGI/GU – em geral esse estimulo ocorre 
para menos, ou seja, reduzindo a atividade gastrointestinal 
por influencia do simpático. Dependendo do balanço 
simpático/ parassimpático pode haver aumento, porem 
não é comum. 
o ↑Efeitos indiretos no SNC (paranoia, pânico, bruxismo, 
insônia, confusão, agressividade, suicídio); 
o Liberação aumentada de adrenalina na periferia 
aumenta percepção de estresse pelo SNC por 
 
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ativação da adrenalina no terminal do vago = 
PANICO, PARANOIA, AGRESSIVIDADE, CONFUSAO. 
o BRUXISMO – identificar uso abusivo de 
anfetaminas – por isso elas usam com chiclete e 
pirulito 
POTENCIAL DE INTERAÇÃO 
o + Outros simpatomiméticos (ADTs, iMAOs, tiramina, 
efedrina (é um descongestionante nasal que libera nora, 
causa vasodilatação e reduz a coriza); 
o + Outros estimulantes (cafeína – 2 estimulantes que atuam 
em mecanismos diferentes e o efeito final pode ser 
somado). 
USO CRÔNICO E POTENCIAL ABUSIVO (REFORÇO 
SOCIAL) 
o Tolerância “preferencial” (↑euforia/anorexia) – tolerância 
a alguns efeitos e não a outros – tolera melhor euforia e 
anorexia (tenho sempre que usar mais para manter o 
efeito) 
o ↑Dose e desenvolvimento de dependência (15%); 
o Dependência por reforço + (↓abstinência/dependência 
física) – liberam dopamina que se relaciona com o prazer 
o Toxicidade aguda (indução de arritmias, status epilepticus 
(convulsões dificilmente controladas), hipertermia (quem 
usa anfetamina toma muita agua porque ocorre aumento 
de T, sudorese, eliminação de agua e por isso elas tomam 
muita agua). 
FARMACOCINÉTICA (T1/2 = 5 A 30 H) 
o Absorção TGI (pico lento) < intranasal/injetável (usadas 
para recreação) 
o <<< Fumada (↑área absorção alveolar) – otimiza o uso no 
sentido recreativo 
o Atravessa BHE rapidamente (↓efedrina, tiramina); 
o Eliminação inalterada na urina 
o Acidificar urina em intoxicações (↑eliminação/↓efeitos); 
EFEITOS INDESEJADOS 
o Agravanefrotoxicidade e mioglobinúria – por 
hiperestimulação motora, paciente pode ter lesão e 
extravasamento de mioglobina no sangue – presente no 
exame laboratorial. Esse metabolito facilita ocorrência de 
lesões renais – uso de anfetaminas é não recomendado 
em pacientes com prejuízo renal 
 
 
o As anfetaminas são bases fracas, se são eliminadas na 
urina de forma inalterada significa que elas estão na forma 
básica na urina 
o Em um paciente intoxicado, se você conseguir acidificar a 
urina do paciente gera-se reação acido/base que aumenta 
a eliminação, reduzindo reabsorção. 
o ACIDIFICAR URINA = VITAMINA C = ANTIDOTO CONTRA 
INTOXICAÇÃO 
o No gráfico temos: 
o Urina acida na curva em vermelho 
o Urina alcalina na curva em roxo 
o Se a urina for alcalina, a resposta psicológica à 
anfetamina é aumentada, porque ela está sendo 
constantemente reabsorvida e a concentração 
plasmatica é maior com menor eliminação 
o Se a urina é acidificada, a resposta psicológica é 
menor, concentração menor e cai mais rápido com 
pico grande de eliminação urinaria 
METILFENIDATO (RITALINA®) 
o Anfetamina “atípica” (neuroquímica/comportamento) – é 
um derivado 
o Bloqueio de transportadores NET/DAT (e SERT em menor 
escala); 
o Não há entrada no neurônio (↓liberação 
monoaminas) – não tem efeito de inibir a MAO e 
de deslocar NT da vesícula 
o O perfil de segurança dele é melhor e o impacto na 
liberação de DA, NA é menor 
 
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o Absorção lenta (pico em 2 h); 
o Biodisponibilidade baixa (20%); 
o Perfil de segurança ‘melhor’- em razão da absorção lenta 
– não tem um efeito reforçador positivo tao grande – além 
de não ter todos os mecanismos redundantes – por isso 
pode ter uso em população pediátrica 
o Possui risco de dependência, embora seja menor 
EFEITOS INDESEJADOS 
o Risco subestimado (não é absolutamente segura) e 
supradiagnóstico de TDAH; 
o Não é um fármaco que deve ser usado por qualquer 
pessoa 
o Não se sabe seu efeito a longo prazo – por isso o uso 
indiscriminado não é aconselhado 
o Dilemas éticos e de regulamentação (uso abusivo) 
 
ALTERNATIVAS PARA OTIMIZAR O USO 
TERAPÊUTICO 
o Formulações de liberação lenta (↓euforizante, 
↓[flutuação]) – pico de liberação mais demorado, 
manutenção da concentração prolongada 
o Lisdexanfetamina (pró-fármaco da D-anfetamina) – forma 
alterada da anfetamina – pro fármaco da D anfetamina 
o Início de ação lenta e ↓potencial de abuso (↑t1/2); 
o Estudos a longo prazo para estimar impacto crônico; 
o Atomoxetina (inibidor seletivo da receptação de NA) como 
opção em casos contraindicados de ritalina e venvanse. 
Porem atomoxetina não tem registro no brasil 
o VENVANSE é recomendado para situações em que o 
paciente é refratário ao uso de ritalina – nunca é primeira 
escolha, sempre a 1° é ritalina. 
o O venvanse é uma anfetamina e por isso tem mais efeitos 
de anorexia e risco cardiovascular. Como a ritalina é um 
derivado com impacto toxico menor e menos efeitos 
estimulantes de NA, DO ela é a primeira indicação 
MODAFINIL 
o Metabólito do adrafinil (1980) 
o Liga seletivamente em DAT e inibe recaptação de DA 
(↓afinidade/potência) – usar em doses grandes para ter 
efeito terapêutico 
o ↑[DA] no estriado e N. accumbens (risco de 
dependência) 
o Agonista α1-adrenérgico, ↑[5HT]/[Glu]/[H], 
↓[GABA] – tem ação excitatória + reduz a ação 
inibitória do GABA 
USO PARA: 
o Narcolepsia (+efeito nootrópico); 
o ↓Euforia (v.o.); 
o Pórem, causa piora no comportamento antissocial 
MANEJO DO TDHA 
 Metilfenidato – 1° escolha por ser mais seguro – 
formas de liberação controlada 
 Venvanse – tão efetivo quanto metilfenidato, porem 
não deve ser a primeira escolha 
 Bupropriona – receptação de DOPAMINA 
 Atomoxetina – tão efetiva quanto a ritalina e tem perfil 
de segurança melhor. Pode ser usada para pacientes 
que são ansiosos, tem tiques ou histórico de abusos de 
drogas. Ainda não tem registro no brasil. 
NA REDE PUBLICA  temos apenas bupropiona (não é primeira 
escolha no tratamento do TDAH). 
COCAINA 
o Alcaloide derivado da Erythroxylon coca 
o Cadeia carbônica em anéis aumenta a lipossolubilidade e a 
passagem facilitada pela BHE 
o No passado era considerada fármaco sendo usada para: 
o Psicoestimulante (↓fadiga); 
o Efeito respiratório (broncodilatação); 
o Anestésico local (bloqueios ganglionares) – 
conferir se o pó é puro basta passar na boca e ver 
se anestesia. Porém fabricantes colocam 
lidoicaína no meio para garantir a anestesia 
mesmo que não haja doses altas de cocaína 
dentro. 
o Tônicos, chás e folha mascada (popular – a 
quantidade de cocaína extraída da folha é muito 
pequena ao mastigar). 
MECANISMO DE AÇÃO E EFEITOS 
FARMACOLÓGICOS 
 
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o Inibe recaptação de DA/NA/5HT (DAT/NET/SERT) – 
especialmente em dopamina 
o Potencializa atividade simpática por causa do aumento de 
noradrenalina e dopamina 
(↑RP/↑pA/↑FC/↑temperatura); 
o ↑Euforia, agitação e prazer (↑dependência); 
o ↓Incidência alucinação, delírio e psicose quando 
comparado com anfetaminas; 
o Intoxicação: tremor, convulsão, hemorragia IC, 
hipertermia, depressão respiratória e vasomotora e morte 
(>1 g). 
o OVERDOSE DE COCAINA NO PS – aumento de PA, FC – 
comum pensar em usar propranolol para controlar isso. 
Mas não é recomendado nestes casos de intoxicação. 
Porque a cocaína aumenta muito a liberação de NA, DO, a 
nora tem efeitos cardiovasculares por ação em 
alfa1adrenergico (vasoconstrição) e beta1 (taquicardia). 
o O propranolol é um antagonista beta adrenérgico – 
bloqueia receptores beta adrenérgico 1 e 2 mas os alfa 
ficam livres, de modo que a NA liberada atua muito em alfa 
aumentando muito a pressão e causando vasoconstrição 
o Deve-se usar o ATENOLOL (antagonista beta1) – pelo 
menos você deixa os receptores beta2 disponiveis para 
causar vasodilatação e regular esse efeito do alfa1 
 
USO ABUSIVO E EFEITOS NOCIVOS 
o ↑Prazer (muito intenso); 
o Efeitos “rebote”: depressão, disforia e fadiga (depleção de 
NT causa esse efeito rebote); 
o Efeitos CV (hemorragias, arritmias, insuficiência, infartos, 
“mal súbito” e morte); 
o ↓Desenvolvimento fetal (SNC) – filhos de mae que 
usavam cocaína tem piores chances de desenvolvimento 
POTENCIAL ABUSIVO 
o A tolerância com uso de cocaína não é comum, mas o 
paciente acaba aumentando a dose não por falta de efeito, 
mas para um maior prazer 
o Tolerância por ↑dose pela busca do prazer 
o Escalonamento de dose e uso compulsivo; 
o Dependência psicológica (fissura) e física (abstinência – 
observa os efeitos rebotes frente ao uso agudo). 
 
FARMACOCINÉTICA 
o Efeito curtíssimo (30’) – droga potencialmente abusiva- 
pico rápido e efeito que passa rápido 
o Absorção por muitas vias; 
o Pó (hidrocloreto de cocaína): nasal < i.v.; 
o Base livre (lipossolúvel): a cocaína na sua forma 
pura – atravessa facilmente membranas 
 
o Por que o crack se tornou popular? O crack é a forma de 
cocaína em base livre. Durante o refino ela é produzida e 
forma pedras que devem ser aquecidas apenas a 40°C para 
fumar (e não a 140°C como o sal de cocaína) 
o Você pode fumar cocaína, mas você tem que alcançar T 
grandes que grande parte dela seria perdida na 
combustão. 
 
o Metabólitos da cocaína no cabelo (toxicologia) – 
detectador por até 3 meses 
o Cocaína + Álcool = cocaetileno (↑t1/2) – aumenta 
a chance de usar ambos associados e aumenta a 
janela de efeitos dos riscos prolongados ao longo 
do tempo 
COCAINA INALADA PODE CAUSAR: 
o Atrofia/necrose nasal 
o Perfuração de septo/palato – caráter básico muito forte 
que pode correr e lesar essas áreas 
 
 
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o No gráfico temos as diversas formas de uso da cocaína 
(nasal, oral etc) 
o Cocaína intravenosa – tempo para concentração máxima 
é curto = forma de potencial abusivo maior 
o Uso do crack (cocaína fumada) – menor concentração,pico rápido – efeito reforçador é o segundo mais intenso 
o Intranasal – pico grande e rápido mas a concentração não 
é tão grande e o efeito reduz mais rapidamente – 3 efeito 
reforçador maior 
o Oral – pico retardado; intoxicação de cocaína quando as 
pessoas engolem a droga para passar pela alfandega – 
recipiente se rompe – absorção bruta 
o Subcutâneo – ulceração necrótica da pele e tecidos 
subcutâneos 
METILXANTINAS 
o Antagonistas de receptores de adenosina 
o Modulação da transmissão via purinérgica. 
o Transmissão colinérgica – relembrando 
ATP tem função de NT. Ele é liberado por exocitose ou por 
lesão muscular que causa extravasamento celular. Ele ativa 
receptores P2X (canais iônicos) que induzem dor e inflamação. 
ATP pode ser convertido em ADP na sinapse e dentro das 
células. O ADP atua no P2Y (metabotropico) presente em 
plaquetas e atua na agregação plaquetaria. Ele é liberado 
quando há lesão justamente para haver controle por meio da 
agregação plaquetaria. 
ADP pode ser transformado em adenosina que atua nos 
receptores A1, A2 de adenosina (metabotropicos). A ativação 
desses receptores gera sinal de fadiga. 
As metilxantinas bloqueiam receptores de adenosina, com 
efeito de impedir ação da adenosina para sinalizar a fadiga. O 
efeito é sistêmico, e no SNC isso sinaliza menor cansaço, 
menor fadiga. Não se deixa o organismo perceber que está 
cansado. 
 
AÇÕES FISIOLÓGICAS DA ADENOSINA 
o Protetor “agudo” e ajuste de demanda metabólica; 
o Alvos promissores de novos fármacos- alguns 
bloqueadores de adenosina estão sendo 
estudados para tratamento do Parkinson. A 
cafeína tem efeito neuroprotetor no Parkinson 
o Efeitos sistêmicos da adenosina 
o ↓Condução cardíaca, ↓FC, ↑vasodilatação 
(coronária); 
o Broncoconstrição, ↑histamina, ↑muco (A1); 
o Migração leucocitária (A1); 
o Anti-inflamatório (A2A); 
o ↓Diurese; 
o Inibição SNC (A1/A2A). 
o OBS: antagonistas de adenosina podem ser usados para 
asma por reverter a migração leucocitária e causar 
broncodilatação 
 
TIPOS DE METILXANTINAS 
o Metilxantinas de origem variada (mate, cacau, café...) 
o Cafeína (200 mg/dia), teofilina, teobromina; 
o Café coado tem maior quantidade de cafeína do que o 
expresso 
o Cafeína tem particularidades, atuando como: 
o Antagonistas de adenosina (A1/2/3); 
o Inibidor fosfodiesterase (degrada AMPc, GMPc) – 
isso gera ↑AMPc. 
EFEITOS E USO TERAPÊUTICO (OU NÃO) 
o Estimulação SNC (atenção, alerta, memória, ↓fadiga); 
o ↓Estimulação motora/euforia que as anfetaminas 
EFEITOS INDESEJADOS: 
 
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o ↑Contração cardíaca (taquiarritmias); 
o ↑Vasoconstrição (coração/meninges) – porém, a 
vasoconstrição meníngea pode ser usada para alivio de dor 
de cabeça por isso diporona tem cafeína por exemplo (em 
remédios para dor de cabeça). Cafeína também causa 
vasodilatação no TGI – melhora a absorção do analgésico 
ASMA – posso usar metilxantina para: 
o Broncodilatação, ↓muco; 
o ↓Migração leucocitária pulmonar; 
 
Efeitos gerais da metilxantina: 
o ↓K+, ↑glicemia; 
o ↑Diurese (↑vasodilatação arteríola aferente do 
glomérulo – aumenta fluxo sanguíneo para rim); 
o ↑Absorção TGI (↑vasodilatação TGI); 
o “Cafeinismo”: ansiedade, tremor, insônia, 
hiperreflexia; 
o Teratogênico (↑dose) e letal (10 g;200 mg/kg). 
 
OUTROS ESTIMULANTES 
 Catinona/catina derivadas da Catha edulis 
o Catinonas sintéticas são mais nocivas 
o ↑Liberação 5HT – causam alucinações e 
delírios 
o Agitação, melhora do humor e mental; 
o Catinonas sintéticas (“sais de banho”)- grande 
potencial alucinógeno e de delírio 
o Ex: Mefedrona, metedrona e metilona (sintéticas). 
o Podem ser chamadas de flakka 
 
PIRACETAM E OUTRAS AMPACINAS 
o Agonistas alostéricos glutamatérgicos AMPA; 
o Se para haver a formação de memoria eu preciso ter uma 
ativação dos receptores AMPA e depois dos NMDA, com o 
agonismo, o canal AMPA é ativado mais facilmente, 
facilitando o aprendizado e as memorias 
o Agentes nootrópicos (↑cognição/memória); 
o Usados com frequência em: Alzheimer, demência senil e 
esquizofrenia 
o Atualmente estudados para Autismo, dislexia 
o Eficácia clínica questionável 
ARECOLINA DERIVADA DA ARECA CATECHU 
o Agonistas colinérgico direto; 
o ↑Memória (↑cognição); 
o Efeito colateral  ativação de Efeitos 
parassimpatomiméticos. 
BENZILPIPERAZINA (“PEP”, “NEMESIS”, 
“BLISS”) 
o ↓ Recaptura 5HT/DA/NA e agonista 5HT2A; 
o “Contaminante” de outras drogas; 
o Uso proibido. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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