Síndrome Nefrótica

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Síndrom� Nefrótic�
1. Definição
Ocorre uma permeabilidade dos glomérulos às proteínas, com proteinúria maciça.
Define-se a proteinúria com faixa nefrótica aquela superior a 3,5g/ 1,73m²/ 24h. Ela é o
estigma da síndrome e leva a outros achados como: hipoalbuminemia, edema,
hiperlipidemia e lipidúria.
A diferença da síndrome nefrótica para a síndrome nefrítica é a não ocorrência de
invasão glomerular por células inflamatórias( glomerulite), mas sim uma alteração grave na
permeabilidade glomerular, não sendo mais capazes de reter as macromoléculas,
principalmente as proteínas. Além disso, apesar de que os distúrbios que geram síndrome
nefrítica podem gerar síndrome nefrótica, a diferença maior das duas é a velocidade de
incidência em que a primeira é aguda e a segunda insidiosa.
1.1 Proteinúria
Como já dito a faixa nefrótica em adultos é a excreção renal de proteínas maior que
3,5g/ 1,73m²/dia em adultos e 50 mg/kg/dia ou 40 mg/ m²/h nas crianças.
O teste padrão ouro é a coleta de urina durante 24h, porém nos dias atuais é
utilizado a coleta de amostra urinária diária, com estimação da proteinúria pela relação
proteína total/creatinina ou albumina/creatinina. Pois, normalmente o adulto elimina 1 g de
creatinina por dia na urina. Portanto, ao descobrirmos a quantidade de proteína e a
quantidade de creatinina em uma amostra isolada podemos deduzir a quantidade total de
proteína sendo excretada em 24h. O exemplo fixo é que uma relação proteína/creatinina = 4
corresponde a excreção na urina de 24h de 4g de proteína.
A proteinúria pode ser seletiva ou não seletiva, dependendo da doença de base. Os
glomérulos apresentam dois mecanismos para seletividade: as fendas de filtração e a carga
negativa da membrana basal. As fendas são responsáveis pela barreira de tamanho,
impedindo a filtração das macromoléculas, enquanto a carga negativa da membrana basal
gera a barreira de carga, a qual dificulta a filtração de qualquer partícula com carga
negativa.
A barreira de tamanho impede normalmente a albumina de passar devido ao seu
peso molecular, mas algumas conseguem passar com dificuldade. O maior obstáculo da
albumina é a barreira de carga, pois ela é um poliânion( retém muita carga negativa). As
globulinas só são impedidas de passar pela barreira de tamanho.
O processo lesivo renal que leva a perda de barreira de carga( principalmente a
nefropatia por lesão mínima), leva a uma proteinúria seletiva, ou seja à custa de albumina.
Enquanto que quando a lesão glomerular determina a destruição da barreira de tamanho
temos a proteinúria não seletiva, com perda proporcional das macromoléculas do plasma(
albumina e globulinas). A eletroforese de proteínas urinárias identifica os tipos de proteínas
da proteinúria, classificando-a em seletiva ou não seletiva. Nessa última forma de lesão,
temos alterações estruturais dos glomérulos, normalmente os podócitos estão lesados e
determinam um desarranjo das fendas de filtração.
1.2 Hipoalbuminemia
A perda de proteínas na urina leva a queda dos níveis plasmáticos delas. A
albumina, que gera a pressão oncótica( coloidosmótica), mantém o líquido no
compartimento intravascular. Observação: apesar dessa queda a síntese hepática não é
compensatória para que não se desenvolva hipoalbuminemia acentuada.
O aumento da ingestão de proteínas aumenta o problema, pois não aumenta os
níveis de albumina sérica e eleva os níveis de proteinúria. Enquanto o contrário se associa
a diminuição da proteinúria, sem interferir nos níveis de albumina.
O resultado desse tipo de proteinúria é o edema. Porém a perda de outras proteínas
também tem quadros clínicos associados.
1.3 Edema
Como precisamos do equilíbrio entre a pressão hidrostática( joga o líquido para fora)
e pressão oncótica( puxa o líquido para dentro). O edema se forma quando houver aumento
da primeira em relação com a segunda.
1.3.1 Teoria do Underfilling
Na teoria clássica, com a síndrome nefrótica, o edema generalizado( anasarca)
ocorre pela diminuição da pressão coloidosmótica, devido à hipoalbuminemia. A teoria do
Underfilling, mostra que a queda na pressão coloidosmótica faz o líquido sair do
intravascular para o interstício, determinando uma tendência à hipovolemia, e ativação do
sistema renina-angiotensina-aldosterona. O resultado disso é a retenção hidrossalina
secundária, para compensar a hipovolemia. O líquido retido serve então para agravar o
edema. Assim, nesta teoria o edema da síndrome nefrótica seria osmótico e não pressórico
como na síndrome nefrítica. O argumento contra essa teoria seria de que para que ela
ocorra é necessário uma concentração de albumina inferior a 2g/dl, para formação de
edema. Pois, antes disso quando o nível de pressão oncótica plasmática cai o nível de
pressão oncótica intersticial também diminui, mantendo-se o gradiente oncótico e não
formando edema.
1.3.2 Teoria do Overfilling
Trata-se da retenção salina primária. No qual temos uma tendência para
hipervolemia e aumento da pressão hidrostática capilar. A proteinúria não seletiva perde
macromoléculas com ação enzimática que ativam canais de sódio na membrana luminal de
células no néfron, aumentando a reabsorção de sódio e água e criando a hipervolemia.
Sendo o edema causado pela congestão volêmica.
1.3.3 Conclusão das teorias
Essas teorias indicam que o mecanismo do edema nefrótico varia de acordo com a
patologia glomerular de base e pode ainda ser diferente em pacientes com a mesma
glomerulopatia. Crianças com nefropatia por lesão mínima e hipoalbuminemia grave,
predominam com o fenômeno de Underfilling, enquanto adultos com outras glomerulopatias
costumam sobressair a retenção hidrossalina primária. Nos pacientes com Overfilling temos
níveis de renina suprimidos ou normais, enquanto que nos pacientes com Underfilling temos
níveis aumentados.
1.4 Hiperlipidemia
O paciente com síndrome nefrótica desenvolve hipercolesterolemia, com predomínio
da LDL. A hipertrigliceridemia é encontrada em menor escala, ainda mais nos pacientes
com falência renal crônica. O mecanismo envolvido com a hipercolesterolemia é o aumento
da síntese hepática de lipoproteínas, pela queda da pressão oncótica devido a
hipoalbuminemia. Ou seja, o mesmo estímulo que leva a ele produzir mais albumina
também faz sintetizar lipoproteína. A hipertrigliceridemia é causada pela redução do
catabolismo da VDL, devido a perda urinária da enzima lipoproteinalipase.
Essa hiperlipidemia nefrótica resulta também da filtração glomerular de lipídios, que
provoca lipidúria. O sedimento urinário começa a conter corpos graxos ovalados e cilindros
graxos. Ela contribui para a aterogênese e complicações associadas( doença coronariana).
A hiperlipidemia e a lipidúria nefrótica aceleram a perda de função renal, provavelmente por
induzir lesão tubulointersticial.
1.5 Doenças renais que se apresentam como síndrome nefrótica
Assim como a síndrome nefrítica, a síndrome nefrótica pode ser uma doença renal
primária( idiopática) ou secundária a fatores ou patologias extrarrenais, como infecções,
medicamentos, neoplasias, doenças multissistêmicas e distúrbios hereditários.
As duas principais formas secundárias de doenças sistêmicas são o diabetes
mellitus( glomeruloesclerose diabética) e amiloidose( glomerulopatia amiloide).
A síndrome nefrótica primária pode ser classificada em cinco formas principais:
2. Doença Por Lesão Mínima
É a causa principal em crianças. Ocorre uma perda da carga negativa da barreira
glomerular, originando um tipo seletivo de proteinúria. Mesmo no transplante pode ocorrer
reincidência o que infere é que um fator circulante neutralize a carga negativa do glomérulo.
Do ponto de vista histopatológico esta doença é caracterizada pela pobreza de
achados à microscopia óptica. Na microscopia eletrônica temos o achado de fusão dos
processos podocitários.
2.1 Manifestações Clínicas e Laboratoriais
A doença por lesão mínima ocorre em qualquer idade, mas predomina em crianças
entre um a oito anos.
Normalmente, o quadro clínico inicia-se com uma síndrome nefróticaclássica, com
todos sinais e sintomas. O quadro de proteinúria intensa inicia-se normalmente após fatores
desencadeantes, como infecções virais e respostas alérgicos( asma e eczema).
A função renal não está alterada, a não ser na hipovolemia grave, com hipotensão e
hipoperfusão renal.
A instabilidade hemodinâmica com choque circulatório é a complicação mais séria,
nas crianças, ocorrendo na fase de formação do edema. Ela pode ser precipitada pelo
surgimento de diarreia, sepse ou pela iatrogenia. Pode vir associado a dor abdominal, febre
e vômitos, tornando fundamental a investigação de peritonite espontânea, provavelmente
causada por Streptococcus pneumoniae.
Nos exames laboratoriais, costumamos ver proteinúria seletiva, sem consumo de
complemento. Uma hematúria microscópica, com níveis de IgG reduzidos e IgM
aumentados. Além de que o EAS não revela sinais de glomerulite.
2.2 Tratamento
Existem duas características básicas: períodos de remissão e atividade, e resposta
dramática à corticoterapia. A evolução é geralmente boa, sendo que apenas 5% dos
pacientes evoluem com rins em estado terminal em até 25 anos. As crianças podem ter
remissão espontânea do quadro.
O tratamento difere de acordo com a idade. Nos adultos, o mais utilizado é a
prednisona 1 mg/kg/dia( máx 80mg/dia), uso diário, por oito semanas consecutivas. Com a
remissão da proteinúria, devemos realizar o desmame até completar seis meses de
tratamento. Em crianças, a dose inicial de prednisona é de 60 mg/ m²/ dia( máx 60 mg/dia),
por 4 a 6 semanas. Quando há resposta temos a dose reduzida para 40mg/m²/dia, em dias
alternados e por quatro semanas, progredindo com desmame nos meses subsequentes. Na
maior parte das crianças e 80% dos adultos temos uma melhora da proteinúria nas
primeiras semanas de tratamento.
Metade dos respondedores não desenvolve mais a doença, ou apresenta apenas
um episódio que responde novamente bem à corticoterapia. A outra metade desenvolve a
forma recidivante frequente, com mais de 4 recidivas por ano. Nestes são associados
imunossupressores, sendo a ciclofosfamida a droga de escolha. Essas drogas aumentam o
período de remissão e diminuem as doses de corticoide.
Quadro de conceitos da Doença por lesão Mínima:
3. Glomeruloesclerose Focal e Segmentar
O termo Glomeruloesclerose Focal e Segmentar é genérico, traduz um padrão de
lesão glomerular que se caracteriza pelo surgimento de esclerose com colapso capilar em
menos de 50% dos glomérulos renais( lesão focal) e em parte das alças de cada glomérulo
acometido. A forma primária é idiopática, costuma surgir em qualquer faixa etária,
predominante nas pessoas entre 25-35 anos. Ela é a principal forma de síndrome nefrótica
primária em adultos.
3.1 Patologia e Patogênese
Assim como na DLM, trata-se de um distúrbio dos linfócitos T, que secretariam uma
citocina, responsável pela lesão do epitélio visceral glomerular( podócitos). A lesão é mais
grave pois afeta as fendas de filtração( barreiras de tamanho), gerando proteinúria não
seletiva.
Os glomérulos que não tem as alterações da GEFS apresentam as da DLM( fusão
podocitária) e as áreas escleróticas e mesangiais evidenciam depósitos frequentes de IgM e
C3.
O termo esclerose se refere ao acúmulo de material homogêneo não fibrilar que leva
ao colapso de capilares glomerulares. É um material hialino, derivado de proteínas
plasmáticas que extravasam pelo epitélio visceral lesado.
Os primeiros glomérulos a serem atingidos são os justamedulares. A lesão costuma
ser nas pontas, nas regiões adjacentes aos túbulos contorcidos proximais. A progressão da
doença leva ao comprometimento dos glomérulos corticais, que estende a esclerose para
as alças capilares mais próximas ao hilo glomerular.
Outro achado é a hipertrofia glomerular( expansão do mesângio).
3.2 Manifestações Clínicas e Laboratoriais
A forma idiopática é abrupta e acompanha síndrome nefrótica clássica na ocasião do
diagnóstico em ⅔ dos casos. A maior parte das formas secundárias tem inicio insidioso,
com níveis subnefróticos de proteinúria.
Em ambos os casos temos proteinúria não seletiva, refletindo as áreas focais de
esclerose com desestruturação da arquitetura das fendas de filtração e graus variáveis de
insuficiência renal.
As condições clínicas que não se apresentam na síndrome nefrótica clássica são a
hipertensão arterial e a hematúria microscópica.
Não existem alterações laboratoriais características da doença, exceto a maior
incidência de hematúria, piúria estéril e presença de proteinúria não seletiva. Os níveis de
complemento estão normais na forma idiopática.
3.3 Tratamento
Assim como a DLM, a corticoterapia é a base. Em 20% dos casos temos remissão
completa. A terapia com duração maior propiciou 40 a 60% de remissão nos protocolos
atuais. Utiliza-se prednisona 1mg/ kg/ dia, diariamente por 3-4 meses, seguido a redução
paulatina da dose nos 3-6 meses subsequentes caso haja melhora da proteinúria.
Pacientes com recidiva usam ciclosporina( 2-4mg/kg/ dia dividido em duas doses
diárias), por 12-24 meses, com desmame gradual. A ciclofosfamida não é indicada pois
não existe evidência de benefício.
4. Proteinúria e Perda Progressiva da Função Renal
Qualquer glomerulopatia crônica cursa com esse conceito. No caso, elas evoluem
com falência renal progressivamente ao longo de anos, sendo o grau de proteinúria um dos
principais fatores prognósticos.
A proteinúria possui papel direto na lesão renal pois o aumento da concentração
delas no lúmen tubular provoca lesão tubulointersticial, por lesar o epitélio, provocando a
liberação de citocinas inflamatórias e fibrosantes. Culminando na fibrose tubulointersticial e
no rim terminal.
Os inibidores da ECA são drogas que reduzem em até 40% a proteinúria desses
pacientes, diminuindo a progressão da falência renal crônica. O funcionamento dele é pela
inibição do efeito constritor da angiotensina II na arteríola eferente, o IECA reduz a pressão
de filtração de glomerular, diminuindo a proteinúria e o efeito esclerosante da hiperfiltração.
Os bloqueadores dos receptores de Angiotensina II apresentam efeitos semelhantes
servindo nos casos de intolerância aos IECA.
Eles acabam por ser indicados em todos os casos de GEFS, com proteinúria acima
de 1g/dia que não tiveram remissão com terapia imunossupressora.
Referências:
- MEDCURSO 2021 - INTRODUÇÃO À NEFROLOGIA - DOENÇAS
GLOMERULARES