Farmacologia do Sistema Repordutor

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Farmacologia do Sistema Reprodutor
Visão terapêutica geral
• Contracepção
• Menopausa
• Hipogonadismo primário – Síndrome de Turner
• Amenorreia primária – induzem ciclo artificial
• Infertilidade
• Endometriose
• SOP
• Abortamento
• Câncer de próstata e mama
• Hiperplasia prostática benigna
Farmacologia do Sistema Reprodutor
● Classes
✔ Hormônios e análogos hormonais:
Estrógeno, progesterona, testosterona
Estrogênios, progestinas e andrógenos
✔ Inibidores da síntese hormonal
Agonistas e antagonistas do GnRH
Inibidores da aromatase
Inibidores da 5α-redutase
✔ Moduladores seletivos/antagonistas dos receptores
 Moduladores seletivos para receptores de estrógeno (MSRE)
 Moduladores seletivos para receptores de progesterona (MSRP)
 Antagonistas dos receptores de andrógenos
Os hormonios esteróides são produzidos nas adrenais.
O ciclo menstrual
 Estrógeno é proliferativo!!! Folículo que mantém desenvolvimento, favorece a produção de estradiol que atua na proliferação das células do endométrio e vascularização. O pico de estradiol no endométrio, ocasiona aumento da produção de muco com pH básico favorecendo penetração do espermatozoide. O pico de LH, procede o pico de estradiol, e favorece a ovulação com rompimento do folículo que se tornará o corpo lúteo. A seguir, ocorre o pico de progesterona, que no útero atua na fase secretora do endométrio. Se ocorrer a fe
fecundação*, a placenta mantem elevados os níveis de progesterona. Se a gravidez não ocorrer, os níveis de estradiol e progesterona reduzem, ocorrendo a menstruação.
básico favorecendo penetração do espermatozoide. O pico de LH, procede o pico de estradiol, e favorece a ovulação com rompimento do folículo que se tornará o corpo lúteo. A seguir, ocorre o pico de progesterona, que no útero atua na fase secretora do endométrio. Se ocorrer a fecundação, a placenta mantem elevados os níveis de progesterona. Se a gravidez não ocorrer, os níveis de estradiol e progesterona reduzem, ocorrendo a menstruação.
Mecanismo de ação
Globulina de ligação dos hormônios sexuais (SHBG) Albumina.
Hormônios no plasma se ligam a proteínas – fração livre se difunde pela célula e liga a receptores intracelulares. Receptores nucleares de estrógeno ERα e ERβ – HE + proteínas receptoras nucleares específicas; síntese de RNA hormônio específico; Receptores de membrana acoplados à proteína G – Células endoteliais e hipotalâmicas. Nas endoteliais aumenta NO e PGI – dilatação de artérias coronarianas.
ERα - útero, glândula mamária, hipotálamo, ossos, vasos 
Erβ - próstata, célula granulosa, intestino, pulmão, leucócitos
Hormônios e análogos hormonais
Estrogênios, progestágenos e andrógenos.
Estrogênios
Fisiológicos
• Estradiol (17β-estradiol) – mais potente
• Estrona - circulante após menopausa
• Estriol - menos potente; produzido pela placenta na gestação
- Transportados ligados à albumina sérica
- Circulação entero-hepática – metabólitos ativos
- Eliminados na urina
Efeitos genitais
• Desenvolvimento da puberdade, das mamas
• Útero - proliferação celular e vascularização no endométrio
Efeitos extragenitais
• Fechamento das epífises
• Ajudam a manter massa óssea
• Efeito inotrópico positivo
• Aumentam HDL e reduzem LDL e colesterol total
Estrogênios naturais exógenos (sulfato de estrona, equilina, cipionato ou enantato de estradiol) à usados na reposição
- Absorvidos pelo TGI, pele e mucosas
- Biotransformado (e parcialmente inativado) pelas CYPs (transdérmico, intravaginal ou injetável reduz MPP)
Estrogênios sintéticos – ação prolongada e maior potência à mais usados na contracepção com progestinas.
● Etinilestradiol
● Valerato de estradiol
Progestinas
Progesterona
• Em mulheres - produzida pelo corpo lúteo (resposta ao LH) e pela placenta
• Em homens – secretada pelos testículos
• Em ambos – sintetizada pela suprarrenal
• Efeitos no metabolismo de carboidratos ( insulina) e favorece deposição de gordura.
2 grupos:
• Progesterona e seus derivados:
Hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona = i.m., s.c., via vaginal ou retal, v.o. (intenso MPP)
• Derivados da testosterona:
- noretisterona levonorgestrel, norgestrel, etonogestrel. à Alguma atividade androgênica;
- drospirenona desogestrel gestodeno. à Muito usados na contracepção, principalmente de mulheres com acne, depressão ou sangramentos; menos efeitos sobre lipídeos, mais riscos tromboembolismo.
CONTRACEPÇÃO HORMONAL
Contraceptivos combinados à (Etinilestradiol; valerato de estradiol) + (Noretisterona; norgestrel; drospirenona; levonorgestrel; gestodeno; desogestrel)
∙ Impedem a ovulação
∙ Alteram o endométrio de forma a desencorajar a implantação;
∙ Alteram o muco (viscoso) e impede a penetrabilidade e motilidade dos espermatozóides;
∙ Aumentam contratilidade uterina e a motilidade e secreção das tubas uterinas.
Orais
Etinilestradiol, valerato de estradiol (20 a 30 μg) + Noretisterona; norgestrel; drospirenona; levonorgestrel; gestodeno; desogestrel (3 mg – 75 μg)
21 dias + 7 dias placebo 
24 dias + 4 dias placebo 
84 dias + 7 placebo 
Adesivos transdérmico
Etinilestradiol + Norelgestromina – um adesivo por 
semana/3 semanas. Abdome, dorso superior, nádegas.
Formulação: ➔ Monofásica (dose constante de E+P), ➔ Bifásica (doses crescentes de P) ➔ Trifásica (constante, E na metade e P na 2ª metade).
Anéis vaginais 
Etinilestradiol + Etonogestrel – permanece na vagina por 3 semanas, 1 semana de pausa.
Injetáveis 
Enantato de estradiol; cipionato de estradiol; valerato de estradiol Enantato de noretisterona; algestona acetofenida; acetato de medroxiprogesterona 
● Aplicar (i.m.) 1 ampola entre o 7 e 10 dia após o início da menstruação.
Contraceptivos combinados – vantagens 
· Reduz a incidência de amenorreia, ciclos irregulares e sangramento intermenstrual;
· Reduz a incidência de anemia ferropriva e TPM;
· Reduz a incidência de doenças benignas da mama, fibrose uterina e cistos funcionais ovarianos;
· Menor risco de doenças da tireoide, câncer de ovário e endometrial.
· Melhora da acne
· Menor taxa de falha em mulheres sexualmente ativas.
Contraceptivos combinados – desvantagens
· Ganho de peso;
· Alterações cutâneas como acne e/ou aumento de pigmentação são ocasionalmente relatados;
· Náusea, cefaléia, retenção de líquido, rubor, vertigem, depressão ou irritabilidade;
· Amenorréia e infertilidade temporária, hiperplasia endocervical e candidíase vaginal;
· Tromboembolismo, tromboflebite, AVE, IAM
Contraceptivos de progestinas
∙ Orais – “Minipílulas” com noretisterona, norgestrel, desogestrel 
➢ Usadas por mulheres na amamentação, intolerantes ao estrogênio, fumantes.
Injetáveis – medroxiprogesterona i.m. ou s.c. a cada 3 meses. Pode causar aumento da massa corporal, amenorréia, perda óssea e demora no retorno da fertilidade.
Implantes – etonogestrel subcutâneo por 3 anos. Pode causar menstruação irregular e cefaléia. 
∙ Intrauterino – levonorgestrel por 3 a 5 anos - para efeito prolongado ou quando estrogênios são contraindicados. Evitado em casos prévios de gravidez ectópica.
CONTRACEPÇÃO PÓS-COITAL
• Levonorgestrel à Deve ser usada logo que possível, preferencialmente antes de 72 h
Ulipristal (antiprogestina) é alternativa dentro de 5 dias após o coito.
REPOSIÇÃO HORMONAL
Menopausa 
• Sintomas relacionados principalmente com redução de estrógeno – 12 meses em amenorréia 
• Média de idade 51.5 anos. Histórico familiar, obesidade, tabagismo, quimioterapia podem antecipar 
• Controle de sintomas vasomotores, atrofia genital, osteoporose, prevenção de infartos e AVE (produção de NO e PGI2). 
“O tratamento ideal da paciente na pós-menopausa exige uma cuidadosa avaliação dos sintomas, além de considerar a sua idade e a presença (ou riscos) de doença cardiovascular, osteoporose, câncer de mama e câncer endometrial. Tendo em vista os efeitos dos hormônios gonadais sobre cada um desses distúrbios, as metas da terapia são então definidas, e os riscos do tratamento são avaliados e discutidos com a paciente”
Tratamento só com estrogênios (CUIDADO COM O CÂNCER ENDOMETRIAL): 
• Cipionato ouenantato de estradiol, sulfato de estrona, equilina, estrógeno equino ou estrogênios associados – Mulheres histerectomizadas.
Tratamento combinado: • Estrógeno e progestágeno – Mulheres com útero preservado.
Efeitos adversos dos estrogênios e progestinas
Mastalgia, náuseas, edema periférico, tromboembolismo, hipertensão e IAM.
Interações medicamentosas com estrogênios e progestinas
• Antibióticos, anticonvulsivantes, analgésicos, tranquilizantes - indutores enzimáticos podem diminuir a eficácia dos anticoncepcionais orais bem como aumentar a incidência de sangramento; 
• Medicamentos hepatotóxicos podem aumentar o risco de hepatotoxicidade dos estrogênios; 
• O hábito de fumar aumenta o risco de graves efeitos adversos cardiovasculares e trombóticos; 
• Diminuem as concentrações de ácido fólico, ácido ascórbico.
Andrógenos
Efeitos
Na puberdade: maturação dos órgãos reprodutores; desenvolvimento dos caracteres sexuais; aumento da força muscular, ganho de altura.
 Adultos:
● Efeitos anabólicos – retenção de água e íons;
● Pele espessa e escura, glândulas sebáceas mais ativas (acne);
● Aumento de peso e massa muscular
● Bem estar, vigor físico;
● Aumento da libido e comportamento agressivo.
Aplicações Terapêuticas
Hipogonadismo devido a doenças hipofisárias ou testiculares
 Masculinização de indivíduos trans
 Osteoporose
 Perda muscular
 Andropausa
 Impotência
 Hipossexualidade em mulheres seguida de ovariectomia.
contraceptivos masculinos
- Enantato de testosterona i.m. + levonorgestrel v.o.
- Undecanoato de testosterona i.m. + acetato de medroxiprogesterona
- Enantato ou ciprionato de testosterona i.m.
Esteróides Anabólicos
● Andrógenos modificados quimicamente para privilegiar efeito anabolizante
● Aumentam síntese proteica, desenvolvimento muscular
● Uso clínico não recomendado, usado em abuso por atletas
● Efeitos adversos = icterícia colestática, tumores hepáticos e renais, risco aumentado de doença coronarianas, acne, depressão e agressividade
● Homens - ginecomastia, inibição da espermatogênese, redução da fertilidade, atrofia testicular, alteração da libido, câncer de próstata.
● Mulheres – calvície, hirsutismo, voz grossa, diminuição do seio, aumento do clitóris.
- Cipionato de testosterona – Depo-testosterone ®
- Enantato de testosterona – Testenat depot ®
- Propionato de testosterona - Testex®
- Decanoato de nandrolona - Deca-Durabolin®
- Metiltestosterona - Testred®
- Oxandrolona – Anavar ® (cápsula)
- Oximetolona – Anadrol (cápsula)
- Estanozolol – Winstrol (cápsula)
- Metandrostenolona – Dianabol (cápsula)
Crescimento inapropriado em tecidos dependentes de hormônios
✔ Câncer de mama - Crescimento mamário depende de estrógeno, progesterona, andrógenos, prolactina, fatores de crescimento. Muitos cânceres expressam ER e tem crescimento estimulado por estrógeno.
✔ Hiperplasia prostática benigna e câncer de próstata – crescimento da próstata – testosterona em diidrotestosterona pela 5 α-redutase; antiandrógenos
✔ Endometriose – pílulas, agonistas e antagonistas de GnRH
✔ SOP - pílulas combinadas, antagonistas andrógenos e antagonistas de GnRH
Testosterona
Cipionato, decanoato de testosterona
Testosterona:
● Rapidamente metabolizados pelo fígado por v.o.
● Usada geralmente injetada (IM), adesivos transdérmicos, pellets subcutâneos
(nádegas), géis tópicos, spray nasal
● Metabólitos são mais lentamente metabolizados e alguns excretados inalterados na urina.
Inibidores da Síntese de Hormônios
Agonistas e antagonistas do GnRH
• Administração contínua de agonistas (dessensibiliza os receptores) ou uso de antagonistas do receptor GnRH.
· Agonistas – leuprorrelina, gosserrelina (i.m., s.c.), nafarrelina (intranasal).
Contínuo: Uso – câncer de próstata e de mama, endometriose, SOP, fibrose uterina avançada.
Adverso – inibe espermatogênese e ovulação.
Em pulso: Uso – infertilidade.
· Antagonistas – cetrorrelix, ganirrelix (s.c.) 
Uso - Endometriose, câncer de próstata (estrogênio dependente). 
 - Infertilidade: suprimem o pico prematuro do LH prevenindo a ovulação prematura em protocolos de ovulação assistida.
Inibidores da aromatase e 5 α-redutase
• Inibidores da aromatase anastrozol letrozol, exemestano, formestano – inibem a formação de estradiol e estrona. Usado para tratar câncer de mama.
• Inibidor seletivo da 5 α-redutase Finasterida, Dutasterida. Usado no tratamento da hiperplasia prostática benigna.
CUIDADO OSTEOPOROSE! Estrógeno inibe a reabsorção óssea, por isso, tem sido utilizado no tratamento e prevenção da osteoporose.
Moduladores e antagonistas dos receptores
Moduladores seletivos dos receptores de estrógeno
Agonistas parciais ou antagonistas seletivos dependendo do tipo de tecido
• Tamoxifeno (v.o.) - antagonista mamário; agonista nos ossos, metabolismo lipídico e endométrio (pré-disposição ao câncer endometrial)
• Raloxifeno (v.o.) - antagonista na mama e endométrio e agonista nos ossos, metabolismo lipídico e coagulação
• Toremifeno (v.o.) - antagonista mamário
• Fulvestranto (i.m.) - supressão dos receptores alfa de estrogênio
• Clomifeno (v.o.) - antagonista do feedback negativo na adenohipófise – ↑ GnRH - ↑ estrógeno - induz ovulação
USOS:
• Tamoxifeno – Câncer de mama ou adjuvante após mastectomia ou radiação. Suprarregula TGF-β que retarda malignidade (uso não deve ultrapassar 5 anos)
• Toremifeno, fulvestranto - Câncer de mama
• Raloxifeno – Osteoporose pós-menopausa por diminuir reabsorção óssea
• Clomifeno – Infertilidade associada a ciclos anovulatórios, ovulação para congelamento de óvulos
Hormonioterapia para câncer de mama
Efeitos adversos : Náuseas, Fogachos, Cãibras, Hiperplasia e malignidades no endométrio (Tamoxifeno). Trombose venosa (raloxifeno), Embolia pulmonar, Gravidez de múltiplos (clomifeno).
Moduladores seletivos de receptores de progesterona
Mifepristona - abortivo
• Antagonista da progesterona com atividade agonista parcial
• Interferência nos níveis de progesterona no início da gravidez resulta em aborto
• Combinada com misoprostol para induzir contrações uterinas
Ulipristal
• Agonista/antagonista da progesterona
• Inibe crescimento de tecido endometrial e do miométrio
• Uso: mioma e contracepção pós-coital
Antagonistas andrógenos
• Flutamida, bicalutamida, enzalutamida, nilutamida
- Usado com GnRH no tratamento de câncer de próstata
- Tratamento da hiperplasia prostática benigna e hipersexualidade
• Ciproterona – derivado de progesterona, agonista parcial de receptores andrógenos
- Usado com GnRH no tratamento de câncer de próstata
- Contracepção feminina, acne, hirsutismo (SOP), puberdade precoce, alopecia e tratamento da hipersexualidade
• Espironolactona – antagonista de receptor de aldosterona com atividade em receptor de andrógenos – calvície, acne, hirsutismo, SOP.
Endometriose
• Afeta mulheres em idade reprodutiva, pós-menopausa e adolescentes com anormalidades uterinas
• Causas genéticas, imunológicas, hormonais e fatores ambientais
• Sintomas – dismenorréia, dispaneuria, dores crônicas associadas a menstruação, infertilidade
• AINEs (dor) ou corticoides (para suprimir recrutamento de células inflamatórias e angiogênese). 
• Pílulas combinadas ou progestinas, DIU
• Agonistas e antagonistas do GnRH
Síndrome do ovário policístico
Desenvolvimento folicular incompleto.
Tratamento
• Perda de peso e metformina – reduz resistência a insulina, aumenta ovulação
• Clomifeno – ovulação
• Pílulas combinadas - sintomas androgênicos = acne e hirsutismo
• Anti-androgênicos: espironolactona, ciproterona, flutamida, finasterida - hirsutismo grave
• Agonistas GnRH de ação prolongada (leuprorrelina) + estrogênio – hiperandrogenismo.