Bases neurobiológicas da dependência

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Bases neurobiológicas da dependência
Psicotrópicos e drogas de abuso 
DEPENDENTE → pessoas para quem o desejo de sentir os efeitos de uma droga ultrapassa qualquer consideração pelos 
graves problemas físicos, sociais ou psicológicos que esta possa causar ao indivíduo ou a outros.
PSICOTRÓPICO → fármaco com atuação no SNC
obs.: antidepressivos não causam abstinência (não é droga de abuso), mas podem ter efeitos físicos após cessar uso devido à 
tolerância
DROGA DE ABUSO → quando causa problemas individuais e sociais → incluem fármacos, substâncias não-medicinais e 
plantas; associado à busca por efeitos hedônicos (euforia, humor, sedação, alucinação) ou automedicação (valor 
etnofarmacológico - para o desenvolvimento de novas terapias)
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Uso abusivo de substâncias 
"Nichos" sociais e culturais na escolha da droga - substâncias ilícitas não são maior causa de morte (opioides).
Danos causados pelo uso de drogas 
Extensão em esferas sociais, psicológicas e físicas:
Alterações físicas → cirrose, necrose septal, bronquite; associada ao "uso nocivo" - pouco uso já traz danos
Sequelas neurológicas → anfetaminas, etanol; associada ao "uso nocivo"
Efeitos "indiretos" → carcinogênese, tabagismo; associada ao "uso nocivo"
Riscos de administração → HIV, hepatites, infecções; associada ao "uso nocivo"
Susceptibilidade psiquiátria → psicose funcional - cocaína, maconha
Uso criminoso → BZDs e "boa-noite cinderela"
Sobredosagem e morte
Tudo isso além da depenência.
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Uso abusivo de drogas 
Associado ao uso continuado/crônico sem controle. 
Envolve componentes psicológicos e fisiológicos. 
Envolvimento intenso na obtenção/consumo (ritual). 
Uso escalonado e pesado (aumento do risco).
Vias de recompensa e prazer 
Via mesolímbica dopaminérgica de reforço (prazer/hábito) - projeções da área tegmentar ventral (VTA) para núcleo 
accumbens, córtex pré-frontal, hipocampo, amígdala e áreas estriatais (formação de hábito).
Relacionada com sexo, alimentação, hidratação (sobrevivência) - reforço positivo.
O aumento da [DA] no núcleo accumbens prediz recompensa. 
Quanto maior o reforço (liberação de DA), maior o potencial abusivo.
Em dependentes, há antecipação ao uso da droga em dependentes (liberação de DA no n. accumbens).
AUMENTO DA [DA]:
DIRETA → "excitação" da VTA (estimulação) - relacionado a estimulantes
INDIRETA → redução da inibição tônica GABAérgica da VTA (desinibição) - relacionado a opioides, sedativos etc - 
neurônios da VTA são inibidos por interneurônios GABAérgicos (inibidos por opioides)
Por isso que drogas diferentes podem gerar efeitos semelhantes, pois afetam a via como um todo e não só um local.
Drogas de abuso "usurpam" vias fisiológicas de reforço positivo (prazer frente à realização de um comportamento) - 
caracterização do potencial reforçador da droga de abuso (relacionado ao potencial de dependência). Relacionado à 
impulsividade e "tomada de risco" (D1, D2, D3) - o quanto a droga de abuso pode estimular essa impulsividade.
obs.: reforço positivo → prazer/vantagem frente a um determinado comportamento; organismo estimula a realização de tal 
comportamento para sentir novamente esse prazer/vantagem
A administração da droga, em um contexto de "pistas", gera uma recompensa e cria um reforço positivo em busca dessa 
recompensa (imediata e breve; sofre tolerância). Com isso, cria-se um condionamento "positivo", em que tais "pistas" 
geram vontade (indução) de obter tal recompensa novamente = dependência.
Antagonistas modificadores de resposta podem alterar esse ciclo e modificar a recompensa.
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Dependência psicológica 
Necessidade de "repetir" a experiência prazerosa (fissura)
Memória associativa intensa (NA/DA e LTP - potencialização de longo prazer, relacionado a memórias)
Associado ao efeito imediato (prazer) e rebote ("contrabalanço")
Fissura (obsessão, ânsia) e uso compulsivo (binge)
Aumento da fissura = estresse (padrão de automedicação), pistas e evitar efeito rebote (aversivo)
Principal causa de recaída = componente psicológico (mesmo em abstinência crônica)
Tolerância aos efeitos 
Relação direta com a dependência física:
Diminuição do efeito farmacológico da substância (cinética/dinâmica)
Dessensibilidade (drogas que ativam receptores)/sensibilização (drogas antagonistas de receptores) de receptores
Alteração na via de transmissão afetada (abstinência)
NÃO acontece com toda droga
obs.: drogas que não sofrem tolerância, mas sim dessensibilização → cocaína (curto prazo; longo prazo = aumento de 
dose por reforço positivo psicológico)
Dependência física 
Componente fisiológico da síndrome de retirada (abstinência) - ao cessar o uso ou antagonizar o mecanismo geral
SINTOMAS → tremor, ansiedade, sudorese, insônia, convulsão - duração variável.
Menos relevante em causar recaídas do que fissura (incontrolável).
Chega um ponto da dependência que a pessoa não usa para buscar prazer, mas sim para evitar sintomas de abstinência.
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ex.: metadona para tratamento de heroína - sem sintomas de abstinência, mas dentro dos níveis de normalidade
Farmacocinética impacta na magnitude e duração → quando menor o tempo de meia-vida (e mais rápida a eliminação) e 
mais rápida a ação, pior será a abstinência
"Contrarregulação" do organismo à presença da droga → adaptação de receptores e plasticidade sináptica (altera a 
excitabilidade neuronal - inibitório/excitatório = alterações a longo prazo) - indivíduo que usou uma vez tem mais 
probabilidade de usar novamente
Tolerância, dependência e abstinência 
Cocaína e anfetaminas 
USO AGUDO → excitação por aumento da [monoaminas]; por conta do aumento da concentração de monoaminas, como a 
DA, há o mecanismo contrarregulatório de diminuição da liberação de DA 
USO CRÔNICO → menor produção de DA, redução de receptores pós-sinápticos e aumento de transportadores de DA 
(recaptadores)
ABSTINÊNCIA → falta de DA
Álcool 
USO AGUDO → ativação de receptores GABAérgicos e inibição de receptores NMDA de glutamato
USO CRÔNICO → redução de receptores GABA (principalmente, os mais sensíveis - ficam expostos os menos sensíveis) e 
aumento de receptores NMDA (ficam os mais sensíveis - maior condutância de Ca2+) = maiores doses para o mesmo efeito
ABSTINÊNCIA → muitos receptores NMDA geram aumento da excitabilidade, ansiedade e convulsões
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Opioides 
USO AGUDO → hiperpolarização, diminuição de liberação de neurotransmissores (GABA) euforia
USO CRÔNICO → fosforilação e degradação de receptores, diminuição de transdução de sinais, aumento da liberação de 
neurotransmissores e sintomas de abstinência; 
ABSTINÊNCIA → disforia, diarreia, lacrimejamento, dilatação pupilar
Dependência física 
Retirada da droga ou uso de antagonistas, em contextos de "pistas" associadas à descontinuação da droga, gera um reforço 
negativo (ação para parar o estímulo negativo = uso da droga) e síndrome de abstinência (tarde e longa, sofre 
sensibilização). Com isso, cria-se um condicionamento "negativo", em que tais "pistas" trazem memórias e sentimentos 
associados à síndrome de abstinência e, logo, há comportamentos para evitá-la.
Agonistas e controle sintomático são utilizados para síndrome de abstinência.
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Potencial abusivo de substâncias 
Farmacocinética influencia o potencial abusivo.
1. Efeitos rápidos ("zumbido") com chegada no SNC - crack e heroína
2. Efeitos tardios/prolongados prazerosos ("onda")
Podem ter efeitos rápidos e/ou tardios.
Relacionada com:
Facilidade de uso (oral, aspirado, inalado) e custo
Biodisponilidade e intensidade de efeito (inalado ou iv) - relacionada ao abuso
O mecanismo de ação influencia o potencial abusivo → como a droga modula as vias de recompensa (direta ou 
indiretamente)
Opioides → indireto → alta dependência/abuso
Barbitúricos→ dependência/abuso
Álcool → dependência/abuso
BZD → "moderado"
Psicoestimulantes → direto → alta dependência/abuso
Alucinógenos → pouca dependência/abuso
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Fatores que afetam o uso de drogas 
Droga X genética (50%) X ambiente.
Risco de abuso
Risco de dependência 
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A espiral da dependência e mudança motivational → no início, há maior reforço positivo (busca de recompensa), mas 
com o tempo, há maior reforço negativo (evitar efeitos aversivos).
FISSURA → relacionado com compulsão (e impulsividade) e antecipação e fissura (córtex pré-frontal, hipocampo, 
amígdala, ínsula).
COMPULSÃO → via dopaminérgicas
ABSTINÊNCIA → sistema límbico (amígdala)
Relação direta ou indireta entre fissura, compulsão, abstiência, efeitos físicos e psicológicos.
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A espiral da dependência consiste na uso de maiores quantidades, o que gera preocupações quanto ao uso, efeitos e 
obtenção da droga, o que aumenta o desejo da droga, gera compulsões, reforço negativo, comprometimento da vida 
social ocupacional etc e dependência.
Recaídas 
Relacionada à memória. 
O uso de drogas gera memórias e aprendizado relacionado ao prazer e à recompensa. 
Uso de drogas: VTA —DA→ n. accumbens = liberação de DA facilita a formação de memórias e leva à formação de 
mais receptores NMDA. 
Uso descontrolado: VTA —DA DA DA DA→ n. accumbens e mais ativação de NMDAr, o que aumenta ainda mais os 
receptores NMDA.
Com o aumento de receptores e sinapses, só a antecipação já gera estímulos positivos.
Recaída: o número de receptores continua sendo maior, mesmo após cessação do uso da droga. Logo, em momentos 
de estresse, "pistas" (alta liberação de DA e glutamato), a excitação hiperativa a via e traz fissura.
Se a pessoa usar na recaída, a liberação de DA é muito grande, o que ativa intensamente a via e aumenta as chances 
de recaídas.
Tratamento e manejo 
BZD, antagonistas beta-adrenérgicos, substituintes (como a metadona, adesivos de nicotina), diminução de reforço positivo 
(naltrexona), aumento de reforço negativo (dissulfiram), redução de consumo (bupropiona, topiramato).
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Impacto da dependência 
Crack como droga ilícita de maior impacto no Brasil.
A desinformação à serviço das drogas lícitas podem fomentar o uso indiscriminado.
Acidentes, internações, intoxicações.