Alelismo Múltiplo

Prévia do material em texto

Alelismo Múltiplo
A partir dos trabalhos de Mendel que
identi�cou a dominância completa, outros
modos de interação foram descobertos,
representando cada um deles um tipo
diferente de interação entre alelos.
Alelismo múltiplo pode ser de�nido quando
três ou mais alelos de um mesmo gene
estão presentes em um dado locus gênico.
O sistema de grupos sanguíneos ABO em
humanos é um exemplo de alienismo
múltiplo. Ele foi descoberto por Karl
Landsteiner no início dos anos de 1900. O
locus ABO está localizado no braço longo
(q) do cromossomo 9 e possui 3 alelos.
Sistema Sanguíneo ABO I
O sistema sanguíneo ABO é expressado em
muitos tecidos e tipos celulares humanos,
sendo a sua principal importância médica a
expressão nos eritrócitos nas hemácias do
tecido sanguíneo. Os principais alelos
desses locus são A, B e O, cada um deles
apresenta variantes.
Os alelos A e B codi�cam para uma enzima
com atividade glicosiltransferase, que
transferem um resíduo especí�co de açúcar
para o substrato H que é uma glicoproteína
da superfície celular, dependendo do açúcar
ligado à substância H, ela é convertida em
antígeno A ou B.
Observação
Para prosseguir, é preciso falar de outro
locus independente, ou seja, localizado em
outro cromossomo, que codi�ca justamente
para a enzima responsável pela formação do
antígeno H.
A substância H ou antígeno H da superfície
das hemácias é um carboidrato produzido
pela enzima -2-L-fucosiltransferaseα
codi�cada no locus FUT1 do cromossomo 19,
geneticamente independente do locus ABO.
Essa enzima adiciona um açúcar que é uma
fucose, formando o antígeno H na superfície
das hemácias. Os alelos A e B do locus ABO
do cromossomo 9, também produzem
transferases. O alelo A codi�ca a enzima α
-N-acetilgalactosaminiltransferase que
adiciona o monossacarídeo
N-acetilgalactosamina ao antígeno H,
formando o antígeno A na superfície
celular. Já o alelo B codi�ca α
-D-galactosiltransferase que transporta
uma galactose ao antígeno H, formando o
antígeno B. Essas duas enzimas codi�cadas
pelo alelo A e pelo alelo B são similares e a
sua especi�cidade depende do aminoácido
próximo ao sítio de ligação com o respectivo
açúcar. O que caracteriza o tipo sanguíneo
O, por vezes chamado de zero, é o fato de
não possuir transferases, mas ele
apresenta o antígeno H na superfície das
hemácias, logo, para a formação do sistema
sanguíneo ABO é importante a presença do
antígeno H na superfície das hemácias.
Sistema Sanguíneo ABO II
Outro nome para antígeno é aglutinogênio
ou que desencadeia aglutinação e para
anticorpo, aglutinina, ou seja, que aglutina
com antígeno.
Os tipos sanguíneos A e B são
caracterizados pela presença dos
respectivos antígenos na superfície das
hemácias. Assim, temos tipo sanguíneo A,
presença do antígeno A ligado à substância
H na superfície das hemácias, tipo sanguíneo
B tem um antígeno B, o AB tem os dois
tipos de antígenos e em relação ao O, não há
antígenos A e B, ou seja, não produz
antígenos, no entanto tem a substância H.
Quanto aos anticorpos circulantes: O
indivíduo que há tipo sanguíneo A, terá
anticorpos circulantes anti- B de, do mesmo
modo o indivíduo do tipo sanguíneo B vai ter
anticorpos circulantes anti-A, o AB que
contém os dois tipos de antígenos na
superfície, não terá nenhum anticorpos
circulantes e o O, por não ter nenhum tipo
de antígeno, terá os dois tipos de
anticorpos.
Sistema Sanguíneo ABO em Humanos
Para determinar o sistema sanguíneo ABO
em humanos, o fenótipo é detectado,
misturando uma amostra de sangue com
soro anti-A e anti-B ou anticorpo anti- A e
anti- B. Se o antígeno está presente na
superfície das células, vai reagir com um
anticorpo correspondente.
Na imagem, por exemplo, temos o tipo
sanguíneo A que vai reagir com anticorpo
anti- A e provocar a aglutinação das
hemácias, separando-as do plasma, o que
forma os grumos presentes; se o indivíduo
não tem antígenos B e adiciona-se, sobre a
mesma gota de sangue dele, o anticorpo
anti- B, não há aglutinação no sangue. O
tipo sanguíneo B, vai reagir justamente com
o anticorpo anti- B, havendo a reação
antígeno x anticorpo com a aglutinação das
hemácias. O AB vai reagir com os dois tipos
de anticorpos, então duas gotas de sangue
do mesmo indivíduo vão reagir tanto com o
anticorpo anti- A quanto com anti-B. Já o O
como não antígenos na superfície das
hemácias, não haverá reação de aglutinação
com nenhum dos dois tipos de anticorpos
utilizados.
Assim, em relação ao sistema sanguíneo
ABO, podemos ter quatro fenótipos, ou
seja, quatro tipos sanguíneos: A, B, AB ou O
(com relação aos tipos de antígenos
carreados ou ausência de antígeno). Esses
quatro fenótipos são resultado de seis
genótipos diferentes:
Nota: I = iso-aglutinogênios, ou seja, o antígeno
capaz de provocar reação de aglutinação.
Observe,
/ tem antígeno A e fenótipo (tipo𝐼𝐴 𝐼𝐴
sanguíneo) A, mas o indivíduo também pode
ser um heterozigoto, / , ou seja, no𝐼𝐴 𝐼𝑂
cromossomo ele carreia o alelo A e no outro
o alelo O, nesse caso, ele vai ser também A,
reagindo com anticorpo anti- A.
O indivíduo do tipo sanguíneo B, carreia
antígenos B na superfície da hemácia. Isso
vai ocorrer tanto no homozigoto para B ( 𝐼𝐵
/ ) quanto no heterozigoto B com O (𝐼𝐵 𝐼𝐵
/ ).𝐼𝑂 
Entretanto, se um cromossomo carreia o
alelo A e o B ( / ) ele tem os dois tipos𝐼𝐴 𝐼𝐵 
de antígenos e o tipo sanguíneo AB; só um
genótipo para AB, assim como, só um
genótipo para O se ele for homozigoto ( 𝐼𝑂
/ ).𝐼𝑂 
Note que A e B são dominantes em relação a
O, mas codominantes um ao outro, ou seja,
tanto A quanto B, produzem produtos
gênicos distintos e detectáveis e O é
recessivo aos demais.
↪ O tipo sanguíneo A possui antígeno (ag) A
nas hemácias e anticorpo (ac) anti- B no
plasma.
↪ O tipo sanguíneo B possui antígeno (ag) B
nas hemácias e anticorpo (ac) anti- A no
plasma.
↪ O tipo sanguíneo AB possui antígeno (ag)
A e B nas hemácias e não possui anticorpo
(ac) no plasma.
↪ O tipo sanguíneo O não possui antígeno
(ag) nas hemácias e possui anticorpo (ac)
anti- A e anti- B no plasma.
Importância Médica
Em relação à importância médica está
relacionado às transfusões sanguíneas e,
nesse caso, o sangue doado não pode conter
aglutinogênios (ag) ou antígenos que
encontrem no receptor anticorpos (ac)
circulantes contrários ao seu.
Nota: Lembrem-se que as hemácias que
aglutinam são as do sangue doado quando tem
antígenos estranhos aos encontrados no sangue
do receptor.
Compatibilidade
A compatibilidade do sistema sanguíneo ABO
em humano indica que:
↪ A doa para A e AB e recebe de A e de O.
↪ B doa para B e AB e recebe de B e de O.
↪ AB doa só para AB e recebe de todos.
↪ O doa para todos e só recebe de O.
O Antígeno H
Voltando ao antígeno H codi�cado pelo gene
H localizado no par cromossômico 19.
O alelo dominante, pelo menos um alelo
dominante nesse locus, permite a expressão
da substância H, no caso, pelos genótipos
homozigoto dominante (HH) e heterozigoto
(Hh), esses genótipos são observados na
maioria dos indivíduos. O genótipo
homozigoto recessivo (hh) também
chamado de H nulo é extremamente raro,
onde não há produção da enzima α
-2-L-fucosiltransferase necessária à
transferência da fucose para a formação da
estrutura H. Esse genótipo homozigoto
recessivo, gera o fenótipo Bombaim, ou seja,
indivíduos que não tem a substância H.
Nota: Bombaim, pois foi descrito pela primeira
vez em uma mulher na cidade de Bombaim, na
Índia.
As hemácias desses indivíduos com fenótipo
Bombaim não reagem com soros anti-A nem
anti-B, sendo tecnicamente O e também não
reagem com soro anti- H, uma vez que não
têm o antígeno H na superfície das
hemácias, e nisso eles são diferentes dos
indivíduos do tipo sanguíneo O.
O plasma desses indivíduos contém os três
anticorpos. No locus ABO (independente do
locus H), porém, eles podem ter os genes A
e/ou B, sendo possível transmiti-los aos
descendentes que, se forem H_ homozigoto
ou heterozigoto, produzirão a enzima α
-2-L-fucosiltransferase e terão os
antígenos A e/ou B na superfície das
hemácias.
Os indivíduos Bombay- outra maneira dese
escrever o nome dessa cidade e também
para se referir ao fenótipo- são
incompatíveis com todos os grupos ABO e só
apresentam compatibilidade com sangue de
indivíduos Bombay, ou seja, homozigotos
recessivos (hh).
Classi�cação do Sistema Sanguíneo
A classi�cação do sistema sanguíneo ABO
em humanos pode ser direta e reversa:
A classi�cação direta é quando se utiliza o
anti- soro (anti-A e anti- B) sobre o sangue
total do indivíduo que vai reagir com
antígenos, então é para detectar antígenos.
A classi�cação reversa utiliza-se os
antígenos conhecidos (A e B) sobre o sangue
total do indivíduo para detectar anticorpos,
relacionados ao sistema ABO, no soro e/ou
plasma de um indivíduo.
Na tabela temos o resultado da classi�cação
direta: os indivíduos que tenham antígeno A
nas hemácias vão reagir com anti- soro
anti- A, assim como, os indivíduos que são
AB; já os que têm antígeno B reagem com o
anti AB e com B, mas não reagem com a o
anti A. O anti- A e anti- B, ou seja, os que
têm dois tipos de antígeno, reagem com dois
anticorpos separadamente e também com
anti- soro AB. O tipo O, como não tem
antígenos circulantes, não vai reagir com
nenhum anti- soro.
E o resultado da classi�cação reversa, onde
determina o anticorpo “natural”, ou seja, o
anticorpo circulante: no tipo sanguíneo A
que tem hemácias com antígeno A e
anticorpo anti- B circulante vai reagir se
colocarmos sobre esse sangue antígeno B;
do mesmo modo, os indivíduos que têm
antígenos B nas hemácias, terão anticorpo
circulante anti- A. Já o tipo sanguíneo AB,
com os dois tipos de antígenos, não têm
anticorpos circulantes, então independe dos
antígenos acrescentados sobre o sangue
total, não haverá reação; pelo contrário o O,
sem antígenos, tem os dois tipos de
anticorpos circulantes, havendo reação
tanto com antígeno A quanto com B.
Epistasia Recessiva
Interação Entre Não- Alelos
Em relação ao locus ABO do par
cromossômico 9, que determina o sistema
sanguíneo ABO, e o locus FUT1 do par
cromossômico 19, que determina a presença
da substância H na superfície das hemácias,
cada um deles está sob o controle de genes
em locis diferentes e independentes, ou
seja, localizados em diferentes
cromossomos, não podemos falar de
interação entre alelos, mas esses dois
genes interagem cada qual com os seus
alelos para que ocorra o estabelecimento do
sistema sanguíneo ABO em humanos, esse
modo de interação é dita Epistasia
Recessiva, pois a presença de ambos os
alelos recessivos no locus FUT1 impede ou
mascara a expressão dos alelos do locus
ABO- como sabemos, na ausência da
substância H, o indivíduo será tecnicamente
O, pois não há possibilidade de ligação dos
açúcares N-acetilgalactosamina para
formar o antígeno A e nem da D-galactose
para formar o antígeno B. Assim, esse é um
exemplo de Epistasia Recessiva em
humanos.
Locus Secretor
O terceiro gene que afeta a expressão do
sistema sanguíneo do tipo ABO é encontrado
no locus secretor (FUT2) que está
localizado no cromossomo 19, próximo ao
gene FUT1.
Em 80% das pessoas os antígenos A e B
estão presentes em várias secreções do
corpo, além da membrana das células
vermelhas. A habilidade de secretar esses
antígenos em �uídos como a saliva, suco
gástrico, sêmen e �uidos vaginais está sob
in�uência de um alelo dominante (Se_); a
minoria que não secreta os antígenos, no
caso, homozigotos recessivos (se/se),
carecem da enzima fucosiltransferase que
normalmente modi�ca a substância H,
tornando solúvel em água.
Os não secretores produzem os antígenos
especi�cados pelo locus ABO sabe, mas não
os secretam. A secreção tem um grande
signi�cado na análise forense.
Sistema Rh
Fator Rh
O locus Rh está localizado no braço longo do
cromossomo 1 em humanos. Ele contém os
genes RHD e RHCE, sendo três genes
ligados. Esses genes são estruturalmente
homólogos e resultam de uma duplicação de
um gene ancestral comum.
Os genes RHD e RHCE codi�cam uma
proteína transmembrana com 400 resíduos
de aminoácidos que atravessam a membrana
da hemácia doze vezes. A proteína RhD só
difere da forma comum da proteína RhCE
em 35 aminoácidos.
O grupo sanguíneo Rh é um dos mais
complexos grupos sanguíneos conhecidos
em humanos. De grande importância em
obstetrícia, ele é o causador da
Eritroblastose Fetal ou doença Hemolítica do
Recém-Nascido (DHRN).
Em 1940, Landsteiner e Weiner descreveram
um anticorpo produzido no soro de coelhos e
cobaias pela imunização com hemácias de
macaco Rhesus. Esse anticorpo foi
denominado anti- Rh.
Nota: Mais de 85% da população apresenta
antígeno Rh nas suas hemácias e são Rh
positivo ( ).𝑅ℎ+
A nomenclatura em relação aos alelos
presentes nesses três locis C, D e E:
Tendo pelo menos um alelo D dominante, o
indivíduo é Rh positivo ( ), tendo alelo d𝑅ℎ+
recessivo o indivíduo é Rh negativo ( ),𝑅ℎ−
independente dos alelos que ele carreia nos
demais locis, ou seja, é o alelo D ou locus D
que vai determinar a presença ou ausência
de antígenos na superfície das hemácias.
Essa presença ou ausência do antígeno Rh na
superfície das hemácias recebeu grande
atenção devido a ocorrência da
Eritroblastose Fetal ou doença Hemolítica do
recém-nascido, também denominada doença
Hemolítica Perinatal (DHPN), uma espécie
de anemia.
Os anticorpos do tipo IgG, de baixo peso
molecular, uma vez produzidos podem
atravessar a barreira placentária e destruir
as hemácias do feto caso ele seja Rh
positivo- com antígenos na superfície das
hemácias- e a mãe Rh negativo.
De que forma isso ocorre?
Isso ocorre em fetos Rh positivo sendo a
mãe Rh negativo e o pai Rh positivo, no caso
o pai pode ser homozigoto dominante ou
heterozigoto, a mãe obrigatoriamente
homozigota recessiva e o feto,
heterozigoto.
Na primeira gestação, no momento do
parto, o sangue do feto entra em contato
com a corrente circulatória da mãe, assim,
ela produz anticorpos anti Rh positivo. Em
uma segunda gestação, se o feto também
for Rh positivo, os anticorpos IgG
atravessam a barreira placentária, e
destroem as hemácias do segundo feto,
provocando a doença hemolítica.
Para que isso não ocorra é necessário
administrar a imunoglobulina (anti- soro)
anti-D imediatamente após o primeiro
parto, em caso de mães incompatíveis com
�lhos Rh positivo, para evitar que a mãe seja
sensibilizada e produza anticorpos anti- Rh.
Nota: É importante administrar imunoglobulina
antes de até 72 horas após o parto, pois é o
momento em que a mulher é sensibilizada.