ANTI-HIPERTENSIVO

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ANTI-HIPERTENSIVOS
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GABRIEL S. MIRANDA – MEDICINA FTC
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HIPERTENSÃO
● A hipertensão é doença que predomina de modo amplo, constituindo importante fator de risco para eventos cardiovasculares adversos, como acidente vascular encefálico, doença arterial coronariana, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca e doença renal crônica.
● Tipicamente, a hipertensão é classificada em primária (essencial) ou secundária. A hipertensão essencial, cuja causa responsável pela elevação da pressão arterial permanece desconhecida, afeta 90 a 95% da população de hipertensos. Sua etiologia é provavelmente multifatorial, incluindo fatores tanto genéticos quanto ambientais, como consumo de álcool, obesidade e consumo de sal. A compreensão mais completa da fisiopatologia da hipertensão primária aguarda a elucidação de predisposições genéticas e/ou mecanismos moleculares subjacentes. A hipertensão secundária refere-se a pacientes cuja elevação da pressão arterial pode ser atribuída a causa definida. São exemplos hiperaldosteronismo primário (excesso de aldosterona produzido pelas suprarrenais), uso de contraceptivos orais, doença renal intrínseca e doença renovascular.
● Em resumo, a pressão arterial é determinada pelo produto de frequência cardíaca, volume sistólico e resistência vascular sistêmica (PA = DC x RVP). A frequência cardíaca é determinada, em grande parte, pela atividade simpática. O volume sistólico depende das condições de carga (pré-carga e pós-carga) e contratilidade. A resistência vascular sistêmica reflete o tônus vascular agregado das subdivisões arteriolares da circulação sistêmica. A abordagem farmacológica racional para tratamento de hipertensão tanto primária quanto secundária exige compreensão da fisiologia da regulação da pressão arterial normal e dos mecanismos possivelmente responsáveis pela hipertensão nesses pacientes.
FUNÇÃO CARDÍACA
● Um mecanismo potencial para a elevação persistente da pressão arterial consiste em elevação primária do débito cardíaco (hipertensão de “alto débito”). A circulação “hipercinética” pode resultar de atividade simpaticoadrenal excessiva e/ou sensibilidade aumentada do coração a níveis basais de reguladores neuro-humorais. O padrão hemodinâmico da hipertensão baseada na bomba (i. e., aumento do débito cardíaco [DC] com resistência vascular sistêmica [RVS] normal) é observado com mais frequência em pacientes jovens com hipertensão essencial. Esse padrão pode evoluir, com o passar do tempo, para um perfil hemodinâmico, em que o principal foco da doença parece deslocar-se para a vasculatura periférica. Em virtude do mecanismo subjacente da hipertensão de alto débito, o tratamento com antagonistas β é atraente nessa população.
FUNÇÃO VASCULAR
● A hipertensão baseada na resistência vascular (i. e., DC normal com aumento da RVP) é um mecanismo comum subjacente à hipertensão no idoso. Nos indivíduos que a apresentam, foi formulada a hipótese de que a vasculatura é anormalmente responsiva à estimulação simpática, a fatores circulantes ou a reguladores locais do tônus vascular. Isso pode ser mediado, em parte, por lesão ou disfunção endotelial, que rompe comprovadamente o equilíbrio normal entre os fatores vasodilatadores (p. ex., óxido nítrico) e vasoconstritores (p. ex., endotelina) locais. Além disso, falhas nos canais iônicos do músculo liso vascular podem causar elevações anormais do tônus vasomotor basal, resultando em aumento da resistência vascular sistêmica. A hipertensão baseada na resistência vascular pode ocorrer como elevação predominante da pressão arterial sistêmica. Estudos têm demonstrado a eficiência dos diuréticos tiazídicos nos pacientes que a desenvolvem, de modo que tais fármacos constituem o tratamento inicial preferido.
FUNÇÃO RENAL
● As anormalidades da função renal também podem contribuir para desenvolvimento de hipertensão sistêmica. A retenção excessiva de Na+ e H2O pelos rins é responsável por hipertensão baseada no volume. A doença parenquimatosa renal, causada por lesão glomerular com redução da massa de néfrons funcionais e/ou secreção excessiva de renina, pode ocasionar aumento anormal do volume intravascular. De modo alternativo, mutações nos canais iônicos podem comprometer a excreção normal de Na+. A doença renovascular (p. ex., estenose da artéria renal causada por placas ateroscleróticas, displasia fibromuscular, êmbolos, vasculite ou compressão externa) pode resultar em diminuição do fluxo sanguíneo renal. Em resposta a essa redução da pressão de perfusão, as células justaglomerulares aumentam a secreção de renina, o que, por sua vez, leva à produção aumentada de angiotensina II e aldosterona. Esses últimos mediadores aumentam tanto o tônus vasomotor quanto a retenção de Na+ e H2O, formando um perfil hemodinâmico caracterizado por elevação de DC e RVS.
FUNÇÃO NEUROENDÓCRINA
● A disfunção do sistema neuroendócrino – incluindo regulação central anormal do tônus simpático basal, respostas atípicas ao estresse, respostas anormais a sinais provenientes de barorreceptores e receptores de volume intravascular e produção excessiva de hormônios reguladores da circulação – pode alterar a função cardíaca, vascular e/ou renal, com consequente elevação da pressão arterial sistêmica. Dentre os exemplos de anormalidades endócrinas associadas à hipertensão sistêmica, destacam-se secreção excessiva de catecolaminas (feocromocitoma), secreção excessiva de aldosterona pelo córtex adrenal (aldosteronismo primário) e produção excessiva de hormônios tireoidianos (hipertireoidismo).
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
● Os rins são responsáveis pelo controle da pressão arterial ajustando o volume sanguíneo. Os barorreceptores nos rins respondem à pressão arterial reduzida (e à estimulação simpática de adrenoceptores β1), liberando a enzima renina. Ingestão baixa de sódio e aumento da perda de sódio também tornam maior a liberação de renina. Essa peptidase converte angiotensinogênio em angiotensina I, que é convertida, por sua vez, em angiotensina II na presença da enzima conversora de angiotensina (ECA). A angiotensina II é um vasoconstritor circulante potente, que contrai arteríolas e veias, resultando no aumento da pressão arterial. A angiotensina II exerce ação vasoconstritora preferencial nas arteríolas eferentes do glomérulo renal, aumentando a filtração glomerular. Além disso, a angiotensina II estimula a secreção de aldosterona, levando ao aumento da reabsorção renal de sódio e ao aumento do volume sanguíneo, o que contribui para o aumento adicional da pressão arterial. Esses efeitos são mediados pela estimulação dos receptores da angiotensina II tipo 1 (AT1).
● A renina é uma aspartil protease produzida e secretada pelo aparelho justaglomerular, um conjunto especializado de células musculares lisas que revestem as arteríolas aferentes do glomérulo renal. O resultado final da secreção de renina consiste em vasoconstrição e retenção de Na+, duas ações que mantêm a perfusão tecidual e que aumentam o volume de líquido extracelular.
● A Angiotensina II possui pelo menos quatro ações fisiológicas: (1) estimulação da secreção de aldosterona por células da zona glomerulosa das glândulas supra-renais; (2) reabsorção aumentada de NaCl no túbulo proximal e em outros segmentos do néfron; (3) estimulação da sede e secreção de ADH; e (4) vasoconstrição arteriolar. Todas essas quatro ações aumentam o volume intravascular e, portanto, ajudam a manter a pressão de perfusão: a secreção de aldosterona aumenta a reabsorção tubular distal de Na+; a reabsorção tubular proximal de NaCl aumenta a fração do Na+ filtrado que é reabsorvida; a estimulação da sede aumenta a água livre absorvida na vasculatura; a secreção de ADH aumenta a absorção de água livre no ducto coletor; e a vasoconstrição arteriolar mantém a pressão arterial.
● Todas essas ações da Angiotensina II são mediadas pela sua ligação ao subtipo 1 do receptor de Angiotensina II (receptor AT1), um receptor acoplado à proteína G. As ações da Angiotensina II são mais bem compreendidasnas células musculares lisas vasculares, onde o receptor AT1 ativa a fosfolipase C, levando à liberação de Ca2+ das reservas intracelulares e ativação da proteinocinase C. A inibição do AT1 pode resultar em relaxamento das células musculares lisas vasculares e, portanto, em diminuição da resistência vascular sistêmica e da pressão arterial. Um segundo receptor de Angiotensina II acoplado à proteína G, denominado AT2, é expresso mais proeminentemente no tecido fetal do que no tecido adulto. O receptor AT2 parece desempenhar um papel vasodilatador.
REGULADORES DO VOLUME
● Em seu conjunto, os sistemas de retroalimentação de baixa e de alta pressão integram sinais de volume neuro-humorais que mantêm a homeostasia do volume na presença de perturbações desse volume. A resposta neuro-hormonal a determinada alteração no estado do volume é controlada por pelo menos quatro sistemas principais: o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), os peptídeos natriuréticos, o ADH e os nervos simpáticos renais. O SRAA, o ADH e os nervos simpáticos renais são ativos em situações de depleção de volume intravascular, enquanto os peptídeos natriuréticos são liberados em resposta a uma sobrecarga do volume intravascular.
HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO
● O hormônio antidiurético (ADH, também conhecido como vasopressina) é um hormônio nonapeptídico secretado pela neuro-hipófise em resposta a um aumento da osmolaridade plasmática ou à presença de hipovolemia grave. O ADH provoca constrição da vasculatura periférica e promove a reabsorção de água no ducto coletor renal.
CONTROLE RENAL DA EXCREÇÃO DE NA+
● No decorrer de 24 horas, os rins filtram aproximadamente 180 L de líquido. Para aumentar ou diminuir o volume de líquido corporal, os rins devem aumentar ou diminuir a reabsorção renal de Na+ do grande volume diário de filtrado glomerular. Por esse motivo, os mecanismos neuro-hormonais que controlam o estado do volume extracelular possuem ações importantes sobre o rim. A compreensão do controle renal da excreção de Na+ é de suma importância para entender o papel que o rim desempenha na regulação do volume dos líquidos corporais.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
● Utiliza-se extenso arsenal de fármacos para tratar a hipertensão sistêmica. Todavia, esses agentes exercem, em última análise, seus efeitos sobre a pressão arterial por meio de redução do débito cardíaco e/ou da resistência vascular sistêmica. As estratégias atualmente empregadas no tratamento da hipertensão consistem em redução do volume intravascular com vasodilatação concomitante (diuréticos); infrarregulação do tônus simpático (agonistas β,antagonistas α1, simpaticolíticos centrais); modulação do tônus do músculo liso vascular(bloqueadores dos canais de cálcio, ativadores dos canais de K+); e inibição dos reguladores neuro-humorais da circulação (inibidores da renina, inibidores da ECA, antagonistas de AT1 [antagonistas do receptor de angiotensina II tipo 1]). A redução da pressão arterial produzida por esses fármacos é percebida por barorreceptores e células justaglomerulares renais, que podem ativar respostas contrarreguladoras atenuantes da magnitude da redução da pressão arterial. Essas respostas compensatórias podem ser significativas, exigindo ajuste da dose e/ou uso de mais de um agente para obter controle a longo prazo da pressão arterial.
ESTRATÉGIA DE TRATAMENTO
● A hipertensão moderada pode ser controlada algumas vezes com monoterapia, mas a maioria dos pacientes requer mais de um fármaco para obter o controle. As recomendações atuais são de iniciar o tratamento com diurético tiazídico, IECA, bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) ou bloqueador dos canais de cálcio (BCC). Se a pressão arterial não é controlada adequadamente, deve ser acrescentado o segundo fármaco, selecionado com base na minimização dos efeitos adversos do regime combinado e na obtenção da pressão arterial desejada. Pacientes com pressão arterial sistólica acima de 160 mmHg ou pressão arterial diastólica maior que 100 mmHg (ou pressão sistólica mais de 20 mmHg acima do objetivo ou diastólica mais de 10 mmHg acima do objetivo) devem ser iniciados em dois anti-hipertensivos simultaneamente.
● É importante aumentar a adesão do paciente selecionando o regime de fármaco que reduz os efeitos adversos e também minimiza o número de dosificações necessárias por dia. A associação de duas classes de fármacos em um comprimido único, em dose-fixa, mostrou melhorar a adesão ao tratamento e aumentou o número de pacientes que alcançaram a pressão arterial desejada.
DIURÉTICOS
● Diuréticos são fármacos que aumentam o volume de urina excretado. A maioria dos diuréticos são inibidores dos transportadores renais de íons e diminuem a reabsorção de Na+ em diferentes partes do néfron. Como resultado, os íons Na+ e outros, como o Cl–, entram na urina em quantidades maiores do que a quantidade normal juntamente com água, que é carregada passivamente para manter o equilíbrio osmótico. Assim, os diuréticos aumentam o volume de urina e frequentemente alteram seu pH, bem como a composição iônica da urina e do sangue. A eficácia diurética das diferentes classes varia consideravelmente, com o aumento da secreção de Na+ variando de menos de 2% para os diuréticos fracos, poupadores de potássio, até mais de 20% para os potentes diuréticos de alça. Além dos inibidores do transporte de íons, outros tipos de diuréticos incluem os osmóticos, os antagonistas da aldosterona e os inibidores da anidrase carbônica. Os diuréticos são usados mais comumente para o manejo da retenção anormal de líquido (edema) ou para o controle da hipertensão.
· APLICAÇÕES CLÍNICAS: 
● MANEJO DA DISFUNÇÃO RENAL: insuficiência renal, glomerulonefrite, síndrome nefrótica. 
● CONTROLE DA PRESSÃO: sódio regula a PA, a PA regula o sódio. 
● REDUÇÃO DO EDEMA: IC, edema pulmonar (IC esquerda – redução do DC), insuficiência hepática. 
DIURÉTICOS DE ALÇA
● BUMETANIDA, FUROSEMIDA, TORSEMIDA E ÁCIDO ETACRÍNICO têm sua ação diurética principal no ramo ascendente da alça de Henle. Entre todos os diuréticos, esses fármacos apresentam a maior eficácia na mobilização de Na+ e Cl– do organismo. Eles produzem quantidade de urina abundante. A furosemida é a mais usada do grupo. Bumetanida e torsemida são muito mais potentes do que a furosemida, e o seu uso está aumentando. O ácido etacrínico é raramente usado, devido ao perfil dos efeitos adversos.
· RAMO ASCENDENTE DA ALÇA DE HENLE
● O ramo ascendente espesso (RAE), que é uma continuação do ramo delgado da alça de Henle, reabsorve ativamente o NaCl do lúmen (cerca de 25% do sódio filtrado); entretanto, ao contrário do túbulo proximal e do ramo descendente delgado da alça de Henle, e quase impermeável a água. Por conseguinte, a reabsorção de sal no RAE dilui o liquido tubular, daí a sua designação de segmento diluidor. O sistema de transporte do NaCl na membrana luminal do RAE e um cotransportador de Na+/K+/2Cl– (denominado NKCC2 ou NK2CL). Esse transportador e seletivamente bloqueado por agentes diuréticos, conhecidos como diuréticos “de alça” (ver adiante). Apesar de o transportador de Na+/K+/2Cl– ser ele próprio eletricamente neutro (ocorre cotransporte de dois cátions e de dois ânions), a ação do transportador contribui para o acumulo excessivo de K+ no interior da célula. A retrodifusão desse K+ para dentro do lúmen tubular (por meio do canal ROMK) produz um potencial elétrico de lúmen positivo, que fornece a forca propulsora para a reabsorção de cátions – incluindo magnésio e cálcio – pela via paracelular. Por conseguinte, a inibição do transporte de sal no ERA por diuréticos de alça, que reduz o potencial positivo no lúmen, causa aumento na excreção urinaria de cátions divalentes, além do NaCl.
· FARMACODINÂMICA 
● Os diuréticos de alça inibem o NKCC2, o transportador luminal de Na+/K+/2Cl–, no RAE (ramo ascendente espesso) da alça de Henle. Ao inibir esse transportador, os diuréticos de alça reduzem a reabsorção de NaCl e também diminuem o potencial positivo nolúmen que deriva da reciclagem do K+. Esse potencial positivo normalmente impulsiona a reabsorção de cátions divalentes no RAE, e, ao reduzir esse potencial, os diuréticos de alça causam aumento na excreção de Mg2+ e de Ca2+. O uso prolongado desses fármacos pode provocar hipomagnesemia e hipocalcemia significativa em alguns pacientes. Como a absorção intestinal de Ca2+ induzida pela vitamina D e a sua reabsorção renal induzida pelo PTH podem estar aumentadas, os diuréticos de alça geralmente não produzem hipocalcemia. Todavia, em distúrbios que causam hipercalcemia, a excreção de Ca2+ pode ser aumentada de modo proveitoso mediante tratamento com diuréticos de alça combinados com infusões de soro fisiológico.
● Os diuréticos de alça podem aumentar o fluxo de sangue nos rins, possivelmente pelo aumento da síntese de prostaglandinas. Os AINEs (anti-inflamatórios não esteroides) inibem a síntese de prostaglandinasnos rins e podem diminuir a ação diurética dos diuréticosde alça.
· FARMACOCINÉTICA 
● Os diuréticos de alça são absorvidos rapidamente. São eliminados pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular. A absorção da torsemida oral e mais rápida (1 hora) do que a da furosemida (2 a 3 horas), sendo quase tão completa quando comparada com a sua administração intravenosa. A duração do efeito da furosemida e habitualmente de 2 a 3 horas. O efeito da torsemida dura 4 a 6 horas. A meia-vida depende da função renal. Como os diuréticos de alça atuam sobre o lado luminal do túbulo, a sua atividade diurética correlaciona-se com a sua secreção pelo túbulo proximal.
· USO TERAPÊUTICO
● Os diuréticos de alça são os fármacos de escolha para reduzir edema pulmonar agudo e edema periférico agudo ou crônico causado por insuficiência cardíaca ou renal. Devido ao seu rápido início de ação, particularmente quando administrados por via intravenosa (IV), esses fármacos são úteis nas situações de emergência, como edema pulmonar agudo. Os diuréticos de alça (acompanhados de hidratação) são úteis no tratamento da hipercalcemia, pois estimulam a excreção tubular de Ca2+. Eles também são úteis no tratamento da hiperpotassemia.
● USO NA HIPERTENSÃO: hipertensão maligna e hipertensão baseada no volume em pacientes com doença renal crônica avançada.
· EFEITOS ADVERSOS 
● OTOTOXICIDADE: Pode ocorrer perda auditiva permanente ou reversível com os diuréticos de alça, particularmente se forem usados com outros fármacos ototóxicos (p. ex., antimicrobianos aminoglicosídeos). O ácido etacrínico é o fármaco mais propenso a causar surdez. Embora menos comum, a função vestibular também pode ser afetada, induzindo vertigens.
● HIPERURICEMIA: A furosemida e o ácido etacrínico competem com o ácido úrico pelos sistemas secretores renais, bloqueando, assim, sua secreção e, dessa forma, causando ou agravando os ataques de gota (doença inflamatória causada por excesso de ácido úrico no sangue, provocando dor intensa nas articulações).
● HIPOVOLEMIA AGUDA: Os diuréticos de alça causam redução rápida e grave do volume sanguíneo, com possibilidade de hipotensão, choque e arritmias cardíacas.
● DEPLEÇÃO DE POTÁSSIO: A elevada oferta de Na+ no túbulo coletor resulta no aumento da troca tubular de Na+ por K+, com a possibilidade de indução de hipopotassemia. A perda de K+ das células na troca por H+ leva à alcalose com hipopotassemia. O uso de diuréticos poupadores de potássio ou a suplementação de K+ pode prevenir o desenvolvimento de hipopotassemia.
● HIPOMAGNESEMIA: O uso crônico de diuréticos de alça combinado com ingestão reduzida de Mg2+ pode levar à hipomagnesemia, em particular nos idosos. Isso pode ser corrigido por suplementação oral.
● ALCALOSE METABÓLICA HIPOPOTASSÊMICA: com a inibição da reabsorção de sal no RAE, os diuréticos de alça aumentam o aporte de Na+ ao ducto coletor. Esse aporte aumentado leva a um aumento da secreção de K+ e H+ pelo ducto, causando alcalose metabólica hipopotassêmica. Essa toxicidade e uma função da magnitude da diurese e pode ser revertida mediante reposição de K+ e correção da hipovolemia.
● HIPOCALCEMIA
● REAÇÕES ALÉRGICAS E OUTRAS REAÇÕES: todos os diuréticos de alça, com a exceção do ácido etacrínico, são sulfonamidas (quimicamente, amidas de ácidos sulfônicos). Por conseguinte, a erupção cutânea, a eosinofilia e, com menos frequência, a nefrite intersticial constituem efeitos colaterais ocasionais desses fármacos. Em geral, esses efeitos tóxicos regridem rapidamente após a interrupção do fármaco. As reações alérgicas são muito menos comuns com o uso do ácido etacrínico.
● Depleção grave do sódio corporal e do VLEC: hipotensão, redução da taxa de filtração glomerular, colapso circulatório.
● Contra-indicadona depleção grave de sódio/água.
● Hipocalemia: acentua, induz arritmia cardíaca.
● Contra-indicadona presença de arritmia.
● Associar suplementos ou diuréticos poupadores de K+.
● Aumento excreção de H+: alcalose metabólica.
● Depleção de cálcio – hipocalcemia: contra-indicadona menopausa e osteoporose instalada.
TIAZÍDICOS
● Os tiazídicos são os diuréticos mais amplamente utilizados. Eles são derivados das sulfonamidas. Todos os tiazídicos afetam o túbulo contorcido distal (TCD), e todos apresentam efeito diurético máximo semelhante, diferindo somente em potência. Os tiazídicos são algumas vezes denominadas diuréticos de teto baixo, pois o aumento da dosagem, acima da dose terapêutica normal, não promove resposta diurética adicional.
● A CLOROTIAZIDA foi o primeiro diurético ativo por via oral capaz de tratar o edema grave da cirrose e da insuficiência cardíaca com efeitos adversos mínimos. Suas propriedades são representativas do grupo dos tiazídicos, embora a HIDROCLOROTIAZIDA E A CLORTALIDONA sejam usadas mais comumente agora. A hidroclorotiazida é mais potente; assim, a dose necessária é consideravelmente menor do que a da clorotiazida, mas as eficácias são comparáveis. Em todos os demais aspectos, a hidroclorotiazida assemelha-se à clorotiazida. (Nota: CLOROTIAZIDA, INDAPAMIDA E METOLAZONA são referidas como diuréticos do tipo tiazídico, pois contêm resíduos sulfonamidas na sua estrutura química, e seu mecanismo de ação é semelhante. Todavia, esses fármacos não são tiazídicos verdadeiros.).
· TÚBULO CONTORCIDO DISTAL
● As células do túbulo contorcido distal também são impermeáveis à água. Aproximadamente 10% do cloreto de sódio filtrado é reabsorvido por meio de transporte de Na+/Cl–, que é sensível aos diuréticos tiazídicos (90% do sódio é reabsorvido antes do túbulo distal). A reabsorção de cálcio é mediada pela passagem através de um canal e, então, ele é transportado por trocador Na+/Ca2+ para o líquido intersticial. Portanto, esse mecanismo difere daquele da alça de Henle. Adicionalmente, a excreção de Ca2+ é regulada pelo hormônio da paratireoide nesse ramo do túbulo.
● AÇÃO DIURÉTICA MODERADA: 90% do sódio é reabsorvido antes do túbulo distal.
· FARMACODINÂMICA 
● Os tiazídicos inibem a reabsorção de NaCl do lado luminal das células epiteliais no TCD, bloqueando o transportador de Na+/Cl– (NCC). Diferentemente da situação observada no RAE, onde os diuréticos de alça inibem a reabsorção de Ca2+, os tiazídicos aumentam efetivamente a reabsorção de Ca2+.
● No TCD, a redução do Na+ intracelular pelo bloqueio da entrada de Na+ induzido pelos tiazídicos aumenta a troca de Na+/Ca2+ na membrana basolateral, bem como a reabsorção global de Ca2+. Embora os diuréticos tiazídicos raramente provoquem hipercalcemia em consequência dessa reabsorção aumentada, podem desmascarar a existência de hipercalcemia de outras etiologias (p. ex., hiperparatireoidismo, carcinoma, sarcoidose). Os tiazídicos mostram-se algumas vezes uteis na prevenção dos cálculos renais contendo cálcio causados por hipercalciuria. A ação dos tiazídicos depende, em parte, da produção renal de prostaglandinas. Conforme descrito sobre os diuréticos de alça, as ações dos tiazídicos também podem ser inibidas pelos AINEs em certas condições.
● AUMENTO DA EXCREÇÃO DE NA+ E CL−:Os diuréticos tiazídicos e tipo tiazídicos causamdiurese com aumento da excreção de Na+ e Cl–, que pode resultar na excreção de urina hiperosmolar (concentrada). Esse último efeito é singular, pois é improvável que as outras classes de diuréticos produzam urina hiperosmolar. A ação diurética não é afetada pelo estado ácido-base do organismo, nem a hidroclorotiazida altera o equilíbrio ácido-base do sangue.
● PERDA DE K+:Como os tiazídicos aumentam o Na+ no filtrado, que chega ao túbulo distal, mais K+ também é trocado por Na+; com o uso prolongado desses fármacos, ocorre perda contínua de K+ do organismo. Assim, o K+ sérico deve ser medido periodicamente (com frequência no início do tratamento) para evitar a hipopotassemia.
● PERDA DE MG2+:No uso crônico de diuréticos tiazídicos pode ocorrer deficiência de magnésio, exigindo suplementação, particularmente nos idosos. O mecanismo da magnesiúria não é compreendido.
● REDUÇÃO DA RESISTÊNCIA VASCULAR PERIFÉRICA: Ocorre redução inicial na pressão arterial em resposta à diminuição do volume sanguíneo e, com isso, a diminuição do débito cardíaco. Com o tratamento contínuo, ocorre recuperação do volume. Todavia, o efeito anti-hipertensivo continua, resultando na diminuição da resistência vascular periférica, causada pelo relaxamento do músculo liso arteriolar. A maneira como esses fármacos induzem vasodilatação ainda é desconhecida.
USOS TERAPÊUTICOS
● HIPERTENSÃO: Clinicamente, os tiazídicos são a principal medicação anti-hipertensiva, pois são baratos, fáceis de administrar e bem tolerados. Eles são eficazes na redução da pressão arterial na maioria dos pacientes com hipertensão leve e moderada. A pressão arterial pode ser mantida com uma dose diária de tiazídico, que causa redução da resistência periférica sem ter maior efeito diurético. Alguns pacientes podem continuar por anos usando apenas os tiazídicos; contudo, para controlar a pressão arterial, vários deles podem precisar de medicação adicional, como bloqueador adrenérgico, inibidor da enzima conversora de angiotensina (IEIECA) ou bloqueador do receptor de angiotensina (BRA). (Nota: as ações anti-hipertensivas dos IECAs aumentam quando são usadas em associação aos tiazídicos.).
● INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: Os diuréticos de alça (não os tiazídicos) são os diuréticos de escolha para reduzir o volume extra celular na insuficiência cardíaca. Contudo, os diuréticos tiazídicos podem ser acrescentados se for necessária diurese adicional. Quando usados em combinação, os tiazídicos devem ser administrados 30 minutos antes dos diuréticos de alça, para permitir que alcancem o local de ação e produzam efeito.
● HIPERCALCIÚRIA: Os tiazídicos podem ser úteis no tratamento da hipercalciúria idiopática, pois inibem a excreção urinária de Ca2+. Isso é particularmente benéfico para pacientes com cálculos de oxalato de cálcio no trato urinário.
● DIABETES INSÍPIDO: Os tiazídicos têm a capacidade única de produzir urina hiperosmolar. Eles podem substituir o HAD (receptores do hormônio antidiurético) no tratamento de pacientes com diabetes insípido nefrogênico. 
· FARMACOCINÉTICA 
● A maioria dos tiazídicos leva de 1 a 3 semanas para reduzir de modo estável a pressão arterial e tem meia-vida prolongada. Todos os tiazídicos são secretados pelo sistema secretor de ácido orgânico renal.
● Todos os tiazídicos podem ser administrados por via oral; entretanto, existem diferenças no seu metabolismo. A clorotiazida, o fármaco original do grupo, não e muito lipossolúvel e deve ser administrada em doses relativamente altas. Trata-se da única tiazídico disponível para administração parenteral.
● Todos os tiazídicos são secretados pelo sistema secretor de ácidos orgânicos no túbulo proximal e competem com a secreção de ácido úrico para esse sistema. Em consequência, o uso de tiazídicos pode reduzir a secreção de ácido úrico e elevar seus níveis séricos.
· EFEITOS ADVERSOS - ENVOLVEM PRINCIPALMENTE PROBLEMAS NO EQUILÍBRIO HIDRELETROLÍTICO.
● DEPLEÇÃO DE POTÁSSIO: Hipopotassemia é o problema mais frequente com os diuréticos tiazídicos. Frequentemente, o K+ pode ser suprido por medidas dietéticas, como o aumento da ingestão de frutas cítricas, bananas e ameixas. Em alguns casos, pode ser necessária a suplementação de K+. Os tiazídicos diminuem o volume intravascular, resultando na ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O aumento da aldosterona contribui significativamente para as perdas urinárias de K+. Sob essas circunstâncias, a deficiência de K+ pode ser superada com ESPIRONOLACTONA (diurético poupador de potássio – age no ducto coletor inibindo a reabsorção de Na+), que interfere na ação da aldosterona. Dietas pobres em sódio abrandam a depleção de potássio causada pelos diuréticos tiazídicos.
● HIPONATREMIA: Hiponatremia pode se desenvolver devido à elevação de HAD (receptores do hormônio antidiurético), resultante da hipovolemia, bem como devido à diminuição da capacidade diluidora do rim e ao aumento da sede. Limitar a ingestão de água e reduzir a dose do diurético pode evitar a hiponatremia.
● HIPERURICEMIA: Os tiazídicos aumentam o ácido úrico sérico, diminuindo a quantidade de ácido excretado pelo sistema secretor de ácido orgânico. Sendo insolúvel, o ácido úrico deposita nas articulações e pode causar ataque de gota em indivíduos predispostos. Portanto, os tiazídicos devem ser usados com cautela em pacientes com gota ou níveis elevados de ácido úrico
● DIMINUIÇÃO DE VOLUME: Pode causar hipotensão ortostática ou tonturas leves.
● HIPERCALCEMIA: Os tiazídicos inibem a secreção de Ca2+, algumas vezes levando à hipercalcemia (elevação dos níveis deCa2+ no sangue).
● DISFUNÇÃO ERETIL
● HIPERGLICEMIA: O tratamento com tiazídicos pode causar intolerância à glicose, possivelmente devido ao impedimento de liberação de insulina e de captação da glicose pelos tecidos. Novos casos de diabetes foram registrados mais seguidamente com os tiazídicos do que com qualquer outro anti-hipertensivo. Pacientes diabéticos e que tomam tiazídicos devem monitorara glicemia para avaliar a necessidade de ajuste no tratamento do diabetes.
● HIPERLIPIDEMIA: Os tiazídicos produzem um aumento de 5 a 15% nos níveis séricos de colesterol total e lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Esses níveis podem retornar aos valores basais após uso prolongado.
RECOMENDAÇÃO DOS DIURÉTICOS
● Deve-se dar preferência aos DIU tiazídicos ou similares (CLORTALIDONA, HIDROCLOROTIAZIDA E INDAPAMIDA) em doses baixas, pois são mais suaves e com maior tempo de ação, reservando-se os DIU de alça (FUROSEMIDA E BUMETANIDA) aos casos de insuficiência renal (creatinina > 2,0 mg/dl ou RFG calculado < 30 ml/min/1,73m2) e situações de edema (IC ou insuficiência renal).
TÔNUS VASCULAR
· FÁRMACOS
- DILATADORES DE ARTÉRIAS: aumentam o suprimento de O2. 
- DILATADORES ARTERIOLARES: (1) diminuem a pós-carga e (2) reduzem a demanda por O2. 
- VENODILATADORES: (1) diminuem a pré-carga e (2) reduzem a demanda por O2. 
· ATIVIDADE DO MÚSCULO LISO 
● Ca++ → ATIVA CALMODULINA → ATIVA A MIOSINA CINASE → FOSFORILAÇÃO DA MIOSINA → CONTRAÇÃO!
● NO → SÍNTESE DE cGMP → ATIVAÇÃO DA MIOSINA FOSFATASE → REMOÇÃO DO FOSFATO → RELAXAMENTO!
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE Ca+
● Ao contrário dos nitratos orgânicos (NO – óxido nítrico), cujos efeitos farmacológicos limitam-se, em grande parte, à vasculatura, os bloqueadores dos canais de Ca2+ atuam tanto sobre o músculo liso vascular quanto sobre o miocárdio. Outra diferença importante entre os nitratos orgânicos e os bloqueadores dos canais de Ca2+ é que enquanto os nitratos orgânicos possuem atividade principalmente venodilatadora, os bloqueadores dos canais Ca2+ são dilatadores predominantemente arteriolares. Os bloqueadores dos canais de Ca2+ são comumente utilizados no tratamento da hipertensão, de certas arritmias cardíacas e algumas formas de angina.
· MECANISMO DE AÇÃO
● Foram identificados vários tipos diferentes de canais de Ca2+ regulados por voltagem (denominados canais L, T, N e P).
● O influxo de Ca2+ através do canal do tipo L constitui um importante determinante do tônus vascular eda contratilidade cardíaca. Todos os bloqueadores dos canais de Ca2+ de uso atual atuam através da inibição da entrada de Ca2+ no canal de tipo L, embora diferentes membros dessa classe de fármacos possuam propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas acentuadamente diferentes.
● Nas células musculares lisas, a entrada diminuída de Ca2+ através dos canais tipo L mantém o [Ca2+] intracelular baixo, reduzindo, assim, a ativação da cinase da cadeia leve de miosina mediada pelo Ca2+ –CaM, a interação da actina-miosina e a contratilidade do músculo liso. Embora os bloqueadores dos canais de Ca2+ possam relaxar muitos tipos diferentes de músculo liso (p. ex., bronquiolar e gastrintestinal), parecem exercer seu maior efeito sobre o músculo liso vascular. Além disso, o músculo liso arterial é mais responsivo do que o músculo liso venoso. A vasodilatação das arteríolas de resistência diminui a resistência vascular sistêmica e baixa a pressão arterial, reduzindo, dessa maneira, a tensão da parede sistólica ventricular e a demanda de O2 do miocárdio. A dilatação das artérias coronárias induzida por esses fármacos também pode aumentar o suprimento de O2 do miocárdio, melhorando, portanto, o desequilíbrio suprimento: demanda de O2 em pacientes com angina. Nos miócitos cardíacos, a redução do influxo de Ca2+ através dos canais de tipo L resulta em diminuição da contratilidade do miocárdio, da frequência de marcapasso do nó sinoatrial (SA) e da velocidade de condução do nó atrioventricular (AV).
· CLASSES QUÍMICAS
● Na atualidade, são utilizadas clinicamente três classes químicas de bloqueadores dos canais de Ca2+ — as DIIDROPIRIDINAS (p. ex., NIFEDIPINA, ANLODIPINA E FELODIPINA), as BENZOTIAZEPINAS (p. ex., DILTIAZEM) e as FENILALQUILAMINAS (p. ex., VERAPAMIL). Todas as três classes bloqueiam o canal de Ca2+ do tipo L, porém cada uma delas exerce efeitos farmacológicos distintos. As diferenças são, em parte, atribuíveis a diferentes sítios de ligação de fármaco no canal de Ca2+.
● A NIFEDIPINA E A ANLODIPINA são membros representativos da classe de DIIDROPIRIDINAS de bloqueadores dos canais de Ca2+. Em comparação com outros bloqueadores dos canais de Ca2+, as DIIDROPIRIDINAS produzem um grau significativamente maior de vasodilatação arterial. Em contrapartida, exercem relativamente pouco efeito sobre o tecido cardíaco. Quando comparadas com o DILTIAZEM E O VERAPAMIL, AS DIIDROPIRIDINAS causam menos depressão da contratilidade do miocárdio e possuem efeitos mínimos sobre a automaticidade do nó SA e a velocidade de condução do nó AV.
· FARMACOCINÉTICA
● Tipicamente, os bloqueadores dos canais de Ca2+ são utilizados em formas orais, embora se disponha também de formulações intravenosas de DILTIAZEM E VERAPAMIL. A nifedipina e o verapamil são excretados pelos rins, enquanto o diltiazem é excretado pelo fígado.
● A ANLODIPINA E A NIFEDIPINA compartilham perfis farmacodinâmicos semelhantes, porém diferem de modo significativo nos seus perfis farmacocinéticos. Em virtude de sua alta biodisponibilidade, a ANLODIPINA mostra-se efetiva em doses mais baixas, visto que uma maior proporção do fármaco administrado alcança a circulação sistêmica na sua forma inalterada. A concentração plasmática máxima tardia e o início lento de ação da ANLODIPINA podem constituir a razão pela qual esse fármaco, quando comparado com a NIFEDIPINA, provoca significativamente menos taquicardia reflexa (se a pressão sanguínea cai, o coração bate mais rápido tentando elevá-la. Pode acontecer em resposta à diminuição do volume sanguíneo - através da desidratação ou sangramento - ou a uma alteração inesperada do fluxo sanguíneo). A degradação hepática lenta da ANLODIPINA contribui para a sua meia-vida plasmática (cerca de 40 h) e duração de ação longas, permitindo a administração de uma dose única ao dia.
· TOXICIDADE E CONTRAINDICAÇÕES 
● O rubor (um efeito adverso comum da NIFEDIPINA) e a constipação (um efeito adverso comum do VEPARAMIL) tendem a ser causados pelo relaxamento excessivo do músculo liso na vasculatura cutânea e no trato gastrintestinal, respectivamente. Os efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos em excesso do verapamil e do diltiazem podem resultar em bradicardia, bloqueio atrioventricular e insuficiência cardíaca. Com frequência, os pacientes em uso de bloqueadores – adrenérgicos (que também são agentes inotrópicos negativos) são aconselhados a não utilizar concomitantemente diltiazem ou verapamil, devido a uma probabilidade aumentada de depressão cardíaca excessiva (beta bloqueador atenolol). Alguns estudos sugeriram que os bloqueadores dos canais de Ca2+ aumentam o risco de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca, e, por conseguinte, esses fármacos estão contraindicados para o manejo da insuficiência cardíaca.
● Tontura, cefaleia e sensação de fadiga causada pela redução da pressão arterial ocorrem mais frequentemente com dihidropiridinas. Edema periférico é outro efeito adverso comumente registrado desta classe. Nifedipina e outras di-hidropiridinas podem causar hiperplasia gengival.
· EM SÍNTESE (7ª DIRETRIZ DE HAS): 
● Os BCC agem primordialmente proporcionando redução da RVP como consequência da diminuição da quantidade de cálcio no interior das células musculares lisas das arteríolas, decorrente do bloqueio dos canais de cálcio na membrana dessas células. São classificados em 2 tipos básicos: OS DIIDROPIRIDÍNICOS E OS NÃO DI-IDROPIRIDÍNICOS (BENZOTIAZEPINAS E FENILALQUILAMINAS).
● Os BCC di-idropiridínicos (amlodipina, nifedipina, felodipino, nitrendipino, manidipino, lercanidipino, levanlodipino, lacidipino, isradipino, nisoldipino, nimodipino) exercem um efeito vasodilatador predominante, com mínima interferência na frequência e na função sistólica, sendo, por isso, mais frequentemente usados como anti-hipertensivos. Os não di-idropiridínicos, como as fenilalquilaminas (verapamil) e as benzotiazepinas (diltiazem), têm menor efeito vasodilatador, e podem ser bradicardizantes e antiarrítmicos, o que restringe seu uso a alguns casos específicos. Os BCC não di-idropiridínicos podem deprimir a função sistólica cardíaca, principalmente em pacientes que já apresentavam tal disfunção antes do início do seu uso, devendo ser evitados nessa condição. Deve-se dar preferência aos BCC de ação prolongada para que se evitem oscilações indesejáveis na FC e na PA. São anti-hipertensivos eficazes e reduzem a morbimortalidade CV. Estudo de desfecho reafirmou a eficácia, a tolerabilidade e a segurança do uso dessa classe de medicamentos no tratamento da HA de pacientes com DAC, constituindo-se uma alternativa aos BBs quando esses não puderem ser utilizados, ou mesmo, em associação, quando em angina refratária.
INICIO DO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO HIPERTENSIVO
● O tratamento com medicamentos está indicado para os indivíduos com PA estágio 1 e risco CV baixo e moderado, quando as medidas não farmacológicas não surtirem efeito após um período inicial de pelo menos 90 dias. Em situações especiais, onde o acesso e/ou retorno a assistência médica seja difícil, poderá ser considerado o emprego inicial de medicação anti-hipertensiva, mesmo para esse grupo de pacientes. Para aqueles em estágio 1 e alto risco CV ou DCV estabelecida, o uso de medicamentos deverá ser iniciado de imediato. Da mesma maneira, nos casos de HA estágio 2 e 3, independentemente do risco CV, o tratamento medicamentoso deverá ser iniciado de imediato. Para os indivíduos com pré-hipertensão, a utilização de medicamentos poderá ser uma opção, levando-se em consideração o risco CV e/ou a presença de DCV.
● Fluxograma para o tratamento da hipertensão. RCV: risco cardiovascular; TNM: tratamento não medicamentoso; DIU: diuréticos; IECA: inibidores da enzima de conversão da angiotensina; BCC: bloqueador dos canais de cálcio; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; BB: betabloqueadores.
MONOTERAPIA
● A monoterapia pode ser a estratégia anti-hipertensiva inicial para pacientes com HA estágio 1, com risco CVbaixo e moderado. Entretanto, deve-se observar que, de acordo com a meta a ser atingida, a maioria dos pacientes irá necessitar da associação de medicamentos.
● O tratamento deve ser individualizado e a escolha inicial do medicamento a ser utilizado como monoterapia deve basear-se nos seguintes aspectos: capacidade de o agente escolhido reduzir a morbimortalidade CV; mecanismo fisiopatogênico predominante no paciente a ser tratado; características individuais; doenças associadas; condições socioeconômicas.
● Deve ser observado que os DIU são os fármacos que apresentam mais evidências de efetividade com relação aos desfechos CV, com claros benefícios para todos os tipos de eventos. Há situações em que a indicação de um ou outro grupo ganha destaque, de acordo com a comorbidade presente. O BB poderá ser considerado como fármaco inicial em situações específicas, como a associação de arritmias supraventriculares, enxaqueca, IC e coronariopatia, sendo que, nas duas últimas condições, deverá estar associado a outros fármacos.
· SE O OBJETIVO TERAPÊUTICO NÃO FOR CONSEGUIDO COM A MONOTERAPIA INICIAL, TRÊS CONDUTAS SÃO POSSÍVEIS: 
• se o resultado for parcial, mas sem efeitos adversos, recomenda-se aumentar a dose do medicamento em uso, podendo também ser considerada a associação com anti-hipertensivo de outro grupo terapêutico; 
• quando não houver efeito terapêutico esperado na dose máxima preconizada ou se surgirem eventos adversos, recomenda-se substituir o anti-hipertensivo inicialmente utilizado, reduzir a dosagem e associar outro anti-hipertensivo de classe diferente ou instituir uma outra associação de fármacos; 
• se, ainda assim, a resposta for inadequada, devem-se associar três ou mais medicamentos.
COMBINAÇÃO DE MEDICAMENTOS
● A maioria dos pacientes vai necessitar do uso de mais de um medicamento para que sejam atingidas as metas. Por esse motivo, os pacientes com HA estágio 1 e com risco CV alto ou muito alto ou com DCV associada e aqueles com estágio 2 ou 3 com ou sem outros FRCV associados devem ser considerados para o uso de combinação de fármacos. A utilização de associações de dois medicamentos em baixas dosagens em hipertensos estágio 1, mesmo com baixo ou moderado risco CV, embora não preferencial, também poderá ser considerada em casos individuais.
● Para a escolha dos medicamentos em associação, deve ser evitado o uso de anti-hipertensivos com mesmo mecanismo de ação. Fazem exceção a essa regra a associação de DIU tiazídicos com poupadores de potássio.
· CASO NÃO SEJAM ALCANÇADAS AS METAS DE CONTROLE DA PA COM DOIS FÁRMACOS, PODEM SER TOMADAS ALGUMAS DECISÕES: 
• em caso de resultado parcial e sem efeitos colaterais, pode-se optar por aumentar a dose da combinação inicial ou acrescentar mais um anti-hipertensivo de outra classe; 
• quando a meta não tiver sido atingida na dose máxima preconizada, ou se surgirem eventos adversos, recomenda-se a substituição da combinação; 
• se, nas doses máximas possíveis, não se obtiver controle da PA, devem-se associar outros anti-hipertensivos.
PECULARIEDADES
● O uso de BB associado a DIU deve ser feito com cautela em pacientes que apresentem alterações do metabolismo dos glicídeos, pois ambos os fármacos favorecem seu agravamento.
● As combinações podem ser feitas com fármacos em separado ou em associação fixa (na mesma formulação galênica). Se, por um lado, o uso de combinações livres permite-nos a escolha da dose de cada um dos componentes, por outro, verificou-se que o uso de associações fixas favorece a adesão à terapêutica, pelo uso de menor número de comprimidos.
● Nos casos em que se configure a HA resistente (falta de controle da PA com o uso de pelo menos três medicamentos em dosagens máximas toleradas, sendo um deles um DIU), está indicada a associação de espironolactona (diurético poupador de potássio – age no ductor coletor inibindo a reabsorção de Na+).
DIURETICOS POUPADORES DE POTASSIO
● Os diuréticos poupadores de potássio impedem a secreção de K+ ao antagonizar os efeitos da aldosterona nos túbulos coletores. Pode ocorrer inibição por antagonismo farmacológico direto dos receptores de mineralocorticoides (espironolactona, eplerenona) ou por inibição do influxo de Na+ através dos canais iônicos na membrana luminal (amilorida, triantereno). 
FARMACODINÂMICA
● Os diuréticos poupadores de potássio reduzem a absorção de Na+ nos túbulos e ductos coletores. A absorção de potássio (e a sua secreção) nesse local e regulada pela aldosterona, conforme descrito anteriormente. Os antagonistas da aldosterona interferem nesse processo. São observados efeitos semelhantes em relação ao processamento do H+ pelas células intercaladas do túbulo coletor, explicando, em parte, a acidose metabólica observada com o uso de antagonistas da aldosterona.
● A ESPIRONOLACTONA E A EPLERENONA ligam-se aos receptores de mineralocorticoides e reduzem a atividade da aldosterona. A amilorida e o triantereno não bloqueiam a aldosterona, porem interferem diretamente na entrada de Na+ por meio dos canais epiteliais de Na+ (CENa), na membrana apical do túbulo coletor. Como a secreção de K+ está acoplada com a entrada de Na+ nesse segmento, esses agentes também são diuréticos poupadores de K+ efetivos.
● As ações dos antagonistas da aldosterona dependem da produção renal de prostaglandinas. As ações dos diuréticos poupadores de K+ podem ser inibidas pelos AINEs em certas condições.
INDICAÇÕES CLÍNICAS
● Os diuréticos poupadores de potássio são mais uteis em estados de excesso de mineralocorticoides ou hiperaldosteronismo (também denominado aldosteronismo), devido a hipersecreção primaria (síndrome de Conn, produção ectópica de hormônio adrenocorticotrófico) ou a presença de hiperaldosteronismo secundário (em decorrência de insuficiência cardíaca, cirrose hepática, síndrome nefrótica ou outras condições associadas a uma diminuição do volume intravascular efetivo). O uso de diuréticos, como tiazídicos ou diuréticos de alça, pode causar contração do volume ou exacerba-la, podendo provocar hiperaldosteronismo secundário. Na presença de secreção aumentada de mineralocorticoides e de aporte excessivo de Na+ nas porções distais do néfron, ocorre perda renal de K+. Os diuréticos poupadores de potássio de qualquer tipo podem ser utilizados nesse contexto para atenuar a resposta secretora do K+.
TOXICIDADE
· HIPERPOTASSEMIA
● Ao contrário da maioria dos outros diuréticos, os diuréticos poupadores de K+ reduzem a excreção urinaria de K+ e podem causar hiperpotassemia leve, moderada ou até mesmo potencialmente fatal. O risco dessa complicação e acentuadamente aumentado pela presença de doença renal (em que a excreção máxima de K+ pode estar reduzida) ou pelo uso de outros fármacos que diminuem ou inibem a atividade da renina (β-bloqueadores, AINEs, alisquireno) ou da angiotensina II (inibidores da enzima conversora da angiotensina [ECA], inibidores dos receptores de angiotensina). Como a maioria dos outros agentes diuréticos leva a perda de K+, a hiperpotassemia e mais comum quando são utilizados diuréticos poupadores de K+ como único agente diurético, particularmente em pacientes com insuficiência renal. Com o uso de associações de doses fixas de diuréticos poupadores de K+ e tiazídicos, observa-se uma melhora da hipopotassemia induzida pelos tiazídicos e da alcalose metabólica. Entretanto, devido a variações na biodisponibilidade dos componentes das formas com doses fixas, os efeitos colaterais associados aos tiazídicos frequentemente predominam. Por esse motivo, e preferível ajustar as doses dos dois fármacos separadamente.
· ACIDOSE METABÓLICA HIPERCLORÊMICA 
● Ao inibir a secreção de H+ paralelamente a secreção de K+, os diuréticos poupadores de K+ podem causar acidose semelhante àquela observada na acidose tubular renal tipo IV.
· GINECOMASTIA
● Os esteroides sintéticos podem causar anormalidades endócrinas por meio de suas ações sobre outros receptores de esteroides. Foi relatada a ocorrência de ginecomastia, impotência e hiperplasia prostática benigna (muito raramente)com o uso da espironolactona. Esses efeitos não foram observados com a eplerenona, possivelmente pelo fato de que esse fármaco e muito mais seletivo do que a espironolactona para o receptor de mineralocorticoides e praticamente inativo nos receptores de androgênios ou de progesterona.
OBS: Os pacientes com doença hepática podem apresentar comprometimento do metabolismo do triantereno e da espironolactona, tornando necessário um ajuste cuidadoso da dose. 
ADRENORECEPTORES
BETABLOQUEADORES
● Os β-bloqueadores são opção de tratamento para pacientes hipertensos com doença ou insuficiência cardíaca concomitante.
AÇÃO
● Os β-bloqueadores reduzem a pressão arterial primariamente diminuindo o débito cardíaco. Eles também podem diminuir o efluxo simpático do sistema nervoso central (SNC) e inibir a liberação de renina dos rins, reduzindo, assim, a formação de angiotensina II e a secreção de aldosterona. O protótipo dos β-bloqueadores é o PROPRANOLOL, que atua em receptores β1 e β2. Bloqueadores seletivos de receptores β1, com o METOPROLOL E ATENOLOL, estão entre os β-bloqueadores mais comumente prescritos. O nebivolol é um bloqueador seletivo de receptores β1 que aumenta também a produção de óxido nítrico, levando à vasodilatação. Os β-bloqueadores seletivos devem ser administrados cautelosamente em pacientes hipertensos que também têm asma. Os β-bloqueadores não seletivos, como propranolol e nadolol, são contraindicados devido ao bloqueio da broncodilatação mediada por β2 (pode causar broncoespasmo). Os β-bloqueadores devem ser usados com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca aguda ou doença vascular periférica.
● Na hipertensão grave, os β-bloqueadores mostram--se particularmente uteis na prevenção da taquicardia reflexa, que com frequência ocorre em consequência do tratamento com vasodilatadores diretos. 
● Foi constatado que os β-bloqueadores reduzem a taxa de mortalidade após infarto do miocárdio, e alguns deles também reduzem a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca.
USOS TERAPÊUTICOS
● A vantagem terapêutica primária dos β-bloqueadores é observada em pacientes hipertensos com doença cardíaca concomitante, como taquiarritmia supraventricular (p. ex. fibrilação atrial), infarto do miocárdico prévio, angina pectoris e insuficiência cardíaca crônica. As condições que desaconselham o uso de β-bloqueadores incluem doença broncoespástica como asma, bloqueio cardíaco de segundo e terceiro graus e doença vascular periférica grave.
FARMACOCINÉTICA
● Os β-bloqueadores são ativos por via oral para o tratamento da hipertensão. O propranolol sofre biotransformação de primeira passagem extensa e altamente variável. Os β-bloqueadores podem demorar várias semanas até desenvolverem seu efeito pleno. Esmolol, metoprolol e propranolol estão disponíveis em formulação intravenosa (IV).
● O propranolol diminui a pressão arterial, principalmente em decorrência de redução do debito cardíaco. Outros β-bloqueadores podem diminuir o debito cardíaco ou reduzir em vários graus a resistência vascular periférica conforme a cardiosseletividade e as atividades agonistas parciais.
● O propranolol inibe a estimulação da produção de renina pelas catecolaminas (mediada pelos receptores β1).
● Bloqueio não seletivo bloqueia BETA-2. 
EFEITOS ADVERSOS
● Efeitos comuns: Os β-bloqueadores podem causar bradicardia, hipotensão e efeitos adversos no SNC, como fadiga, letargia e insônia. Os β-bloqueadores podem diminuir a libido e causar disfunção erétil, o que pode reduzir acentuadamente a adesão do paciente. Pode causar resistência à insulina (hiperglicemia).
● Alterações nos padrões lipídicos séricos: Os β-bloqueadores não seletivos podem desregular o metabolismo lipídico, diminuindo a lipoproteína de alta densidade (HDL) e aumentando os triglicerídeos.
● Retirada do fármaco: A retirada abrupta dos β-bloqueadores pode causar angina, infarto do miocárdio e mesmo a morte súbita de pacientes com doença cardíaca isquêmica. Por isso, esses fármacos devem ser reduzidos gradualmente ao longo de algumas semanas em pacientes com hipertensão e doença cardíaca isquêmica. Além do fato de alguns pacientes apresentarem síndrome de abstinência com a retirada abrupta. 
➤ Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos (PROPRANOLOL E ATENOLOL): (1) efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos, além de redução da RV; (2) B2 na vasculatura periférica (vasodilatação) e B1 no rim (renina).
➤ Antagonistas α-β mistos (LABETALOL): (1) diminuição da resistência vascular sistêmica não associada a aumento reflexo da FC ou do DC.
➤ Antagonistas α1-adrenérgicos (PRAZOSINA) inibem o tônus vasomotor periférico: (1) não afeta o perfil dos lipídios séricos.
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (IECA)
● São recomendados como tratamento de primeira escolha contra hipertensão em pacientes com uma variedade de indicações, incluindo risco alto de doença coronária ou história de diabetes, AVE, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio ou doença renal crônica.
AÇÕES
● Os IECAs diminuem a pressão arterial reduzindo a resistência vascular periférica sem aumentar reflexamente o débito, a frequência ou a contratilidade cardíaca. Esses fármacos bloqueiam a ECA que hidrolisa a angiotensina I para formar o potente vasoconstritor angiotensina II. A ECA também é responsável pela degradação da bradicinina, um peptídeo que aumenta a produção de óxido nítrico e prostaciclinas nos vasos sanguíneos. Ambos, óxido nítrico e prostaciclinas, são potentes vasodilatadores. Os IECAs diminuem os níveis de angiotensina II e aumentam os de bradicinina. Ocorre vasodilatação de arteríolas e veias como resultado da menor vasoconstrição causada pela redução dos níveis de angiotensina II e maior vasodilatação devido ao aumento da BRADICININA. Reduzindo os níveis de angiotensina II circulante, os IECAs também diminuem a secreção de aldosterona, resultando em menor retenção de sódio e água. Os IECAs diminuem a pré-carga e a pós-carga cardíaca, reduzindo, assim, o trabalho cardíaco.
USOS TERAPÊUTICOS
● Como os BRAs, os IECAs retardam a progressão da nefropatia diabética e diminuem a albuminúria. Por isso, são fortemente indicados para uso em pacientes com nefropatia diabética. Os efeitos benéficos na função renal podem resultar da diminuição da pressão intraglomerular devido à vasodilatação da arteríola eferente. Os IECAs são usados no cuidado de pacientes após infarto do miocárdio e são fármacos de primeira escolha no tratamento de pacientes com disfunções sistólicas. O tratamento crônico com IECAs obtém redução sustentada da pressão arterial, regressão da hipertrofia ventricular esquerda e prevenção do remodelamento ventricular, após infarto do miocárdio. Os IECAs são os fármacos de primeira escolha para tratar a insuficiência cardíaca, os pacientes hipertensos com doença renal crônica e os pacientes com risco elevado de doença arterial coronariana. Todos os IECAs são igualmente eficazes no tratamento da hipertensão, em doses equivalentes.
FARMACOCINÉTICA
● Todos os IECAs são biodisponíveis por via oral como fármaco ou pró-fármaco. Todos são convertidos no metabólito ativo no fígado, exceto CAPTOPRIL E LISINOPRIL, de forma que estes dois podem ser preferidos para pacientes com grave insuficiência hepática. Fosinopril é o único IECA que não é eliminado primariamente pelos rins e não requer ajuste de dosagem em pacientes com insuficiência renal. Enalaprilato é o único fármaco desta classe disponível para uso IV.
EFEITOS ADVERSOS
● Os efeitos adversos comuns incluem tosse seca, exantema, febre, alteração do paladar, hipotensão (em estados hipovolêmicos) e hiperpotassemia. A TOSSE SECA, que ocorre em cerca de 10% dos pacientes, parece ser decorrente do aumento dos níveis de bradicinina e substância P na árvore pulmonar e melhora dentro de poucos dias após a interrupção. A tosse seca acontece mais frequentemente em mulheres. O angioedema é uma reação rara, mas potencialmente fatal, que também pode ser atribuída ao aumento dos níveis de bradicinina.Os níveis de potássio devem ser monitorados durante o uso do IECA, e suplemento de potássio e diurético poupador de potássio devem ser usados com cautela devido ao risco de hiperpotassemia. Os níveis de creatinina no soro devem ser monitorados, particularmente em pacientes com doença renal subjacente. Contudo, um aumento da creatinina sérica de até 30% acima da linha basal é aceitável, e por si não exige a descontinuação do tratamento. OS IECAS PODEM INDUZIR MALFORMAÇÕES FETAIS E NÃO DEVEM SER USADOS EM GESTANTES. NÃO INDICADO TAMBÉM PARA RENAL CRÔNICO. 
INIBIDOR COMPETITIVO DA RENINA (ALISQUIRENO)
• Teoricamente redução mais efetiva da pressão arterial e regressão da hipertrofia ventricular esquerda.
INIBIDORES DA ECA
• Tão efetivo quanto o uso de diuréticos tiazídicos ou antagonistas β no tratamento da hipertensão.
• Diminuem a degradação da bradicinina, potente vasodilatador.
• Diminuição da perda da função renal em pacientes com doença renal crônica e relativamente poucos efeitos adversos.
• Cautela a pacientes com depleção do volume intravascular.
• Fármacos preferidos no tratamento do paciente diabético hipertenso.
INIBIDORES DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II
● A LOSARTANA E A VALSARTANA foram os primeiros bloqueadores comercializados do receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1). Há também a candesartana, eprosartana, irbesartana, telmisartana e olmesartana. Esses fármacos não exercem nenhum efeito sobre o metabolismo da bradicinina e, portanto, são bloqueadores mais seletivos dos efeitos da angiotensina do que os inibidores da ECA. Além disso, tem o potencial de exercer uma inibição mais completa da ação da angiotensina, em comparação com os inibidores da ECA, visto que existem outras enzimas, além da ECA, capazes de gerar angiotensina II. Os bloqueadores dos receptores de angiotensina proporcionam benefícios semelhantes aqueles dos inibidores da ECA em pacientes com insuficiência cardíaca e doença renal crônica. Os efeitos colaterais assemelham-se aqueles descritos sobre os inibidores da ECA, incluindo o risco de uso durante a gravidez. Podem ocorrer tosse e angioedema, embora sejam incomuns. Os bloqueadores dos receptores de angiotensina são mais comumente usados em pacientes que tiveram reações adversas aos inibidores da ECA. As combinações de inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina ou ALISQUIRENO (bloqueador de produção de renina), que já foram consideradas uteis para uma inibição mais completa do sistema renina-angiotensina, não são recomendadas, devido a sua toxicidade demonstrada em ensaios clínicos recentes. Apesar de os BRAs terem ações semelhantes às dos IECAs, eles não são idênticos terapeuticamente. Mesmo assim, os BRAs são substitutos dos IECAs nos pacientes que não conseguem tolerar os inibidores.
• Bloqueadores do receptor de angiotensina ou BRA - agentes anti-hipertensivos orais (losartana, valsartanae irbesartana).
• Não têm efeito algum sobre o metabolismo da bradicinina.
• Também podem diminuir a proliferação reativa da íntima arteriolar.
• Podem aumentar de modo indireto a atividade de relaxamento vascular dos receptores AT2.
• Redução da agregação plaquetária, diminuição dos níveis séricos de ácido úrico, incidência diminuída de fibrilação atrial e efeitos antidiabéticos. 
VASODILATADORES
ATIVADORES DOS CANAIS DE K+
● Os ativadores dos canais de K+ produzem vasodilatação arterial direta pela abertura dos canais de K+ modulados por ATP (algumas vezes denominados canais K+ ATP) na membrana plasmática das células musculares lisas vasculares. Como esses fármacos atuam por meio de mecanismos totalmente diferentes daqueles de outros vasodilatadores, os ativadores dos canais de K+ ATP representam uma poderosa família de fármacos que pode ser utilizada no tratamento da HIPERTENSÃO REFRATÁRIA a outros agentes anti-hipertensivos.
· MECANISMO DE AÇÃO 
● Qual a função normal dos canais de K+ modulados por ATP? Convém lembrar que o potencial de equilíbrio de Nernst para o K+ é de cerca de −90 mV, enquanto o potencial de membrana em repouso é menos negativo do que esse valor. Logo, a abertura dos canais de K+ hiperpolariza a membrana. Se houver número suficiente de canais abertos ao mesmo tempo, os estímulos excitatórios normais não serão capazes de promover a despolarização da membrana. Na ausência de despolarização, os canais de Ca2+ regulados por voltagem não se abrem, e tanto o influxo de Ca2+ quanto a contração do músculo liso são inibidos.
· MEDICAMENTOS
● Os ativadores dos canais de K+ ATP incluem MINOXIDIL, CROMACALIM, PINACIDIL E NICORANDIL. Esses fármacos atuam primariamente sobre células do músculo liso arterial, portanto diminuem a pressão arterial. 
· EFEITOS ADVERSOS
● Os efeitos adversos dos ativadores dos canais de K+ ATP consistem em cefaleia, causada pela dilatação excessiva das artérias cerebrais, e rubor, em decorrência da dilatação excessiva das artérias cutâneas. 
● Quando utilizados vasodilatadores arteriais (p. ex., bloqueadores dos canais de Ca2+ ou ativadores dos canais de K+ ATP) como monoterapia, a redução da pressão arterial frequentemente deflagra descarga simpática reflexa, ocasionando taquicardia e aumento do trabalho cardíaco.
● Conforme assinalado anteriormente na discussão sobre o NIFEDIPINO, a descarga simpática reflexa pode anular o equilíbrio entre o suprimento e a demanda de O2 do miocárdio, precipitando isquemia miocárdica, e existe particular preocupação quanto à ocorrência desse efeito em pacientes com coronariopatia preexistente.
NITROPRUSSETO DE SÓDIO – VASODILATADOR
● O NITROPRUSSETO DE SODIO é um poderoso vasodilatador administrado por via parenteral, utilizado no tratamento de emergências hipertensivas, bem como na insuficiência cardíaca grave. 
· MECANISMO DE AÇÃO
● O nitroprusseto dilata os vasos tanto arteriais como venosos, com consequente redução da resistência vascular periférica e do retorno venoso. A ação ocorre em consequência da ativação da guanililciclase, por meio da liberação de oxido nítrico, ou por estimulação direta da enzima. Em consequência, ocorre aumento do GMPc intracelular, relaxando o musculo liso vascular (LEMBRAR DA REAÇÃO DE VASODILATAÇÃO DO NO). 
O uso prolongado causa acúmulo de tiocianato e toxicidade (fraqueza, náuseas e inibição da função tireoidiana); consequentemente, o nitroprussiato é útil somente para tratamento de curto prazo (geralmente até um máximo de 72 h).
● Em virtude de sua eficácia e do rápido início de seu efeito, o nitroprusseto deve ser administrado por bomba de infusão, em monitoração continua da pressão arterial por meio de registro intra-arterial.
● O nitroprusseto reduz rapidamente a pressão arterial, porem seus efeitos desaparecem em 1 a 10 minutos após a suspensão do fármaco. É administrado por infusão intravenosa.
· TOXICIDADE
● Além da redução excessiva da pressão arterial, a toxicidade mais grave do nitroprusseto está relacionada com o acumulo de cianeto; foi constatada a ocorrência de acidose metabólica, arritmias, hipotensão excessiva e morte.
· ANOTAÇÕES DE FÁRMACO II
● O valor ideal para se aplicar de Nitroprussiato de sódio é 0,25 mcg/kg a 10 mcg/kg.
● Paciente em uso de Nitroprussiato de sódio com sintomas de náuseas e vômitos, devemos ficar atentos a intoxicação por cianeto. Isso acontece quando é administrado dose elevada desse medicamento. 
● A rodanase, uma enzima presente no fígado, é responsável por metabolizar o cianeto que é proveniente do Nitroprussiato em tiocianato... sabendo que o tiocianato tem um tempo de meia-vida longa, seu acúmulo pode ser tóxico. Então podemos utilizar tiossulfato de sódio ou hidroxocobalamina como adjuvante para metabolizar o cianeto quando necessário. 
● Nitroprussiato de Sódio é um vasodilatador tanto arterial quanto venoso (mais venoso). A Hidralazina por sua vez, é um vasodilatador essencialmente arterial. 
● Se o paciente tiver uma lesão renal, por exemplo, eu não vou poder usar por até 72h. É necessário individualizar o tratamento. 
● O Nitroprussiato e a Nitroglicerinasão utilizados por via de bomba de infusão. 
● Paciente em uso de Sildenafil/Viagra (< 24 horas) não pode usar nitroglicerina, é uma contraindicação. 
● A hidralazina pode causar taquicardia reflexa como efeito adverso. 
SIMPATICOLÍTICOS CENTRAIS
● Convém assinalar que todos os agentes que reduzem a pressão arterial ao modificar a função simpática podem produzir efeitos compensatórios por meio de mecanismos que não dependem dos nervos adrenérgicos. Por conseguinte, o efeito anti-hipertensivo de qualquer um desses agentes usados isoladamente pode ser limitado pela retenção renal de sódio e expansão do volume sanguíneo. Por esse motivo, os agentes anti-hipertensivos simpaticolíticos são mais efetivos quando usados concomitantemente com um diurético.
● Os fármacos simpaticoplégicos de ação central já foram amplamente usados no tratamento da hipertensão. Com exceção da CLONIDINA, esses fármacos são raramente utilizados hoje em dia.
METILDOPA – AGONISTA ADRENÉRGICO αLFA2
● A α-metildopa é um precursor (pro-fármaco) do agonista α2, α metilnorepinefrina. As enzimas endógenas catalisam o metabolismo da metildopa a metilnorepinefrina, e a α-metilnorepinefrina é então liberada pela terminação nervosa adrenérgica, onde pode atuar em nível pré-sináptico como agonista α2. Essa ação resulta em diminuição da descarga simpática do SNC e consequente redução da pressão arterial em pacientes hipertensos. 
● Como o uso da α-metildopa pode estar associado a ocorrência rara de hepatotoxicidade, anemia hemolítica autoimune e efeitos adversos sobre o SNC, esse fármaco é empregado muito raramente no tratamento da hipertensão.
CLONIDINA – AGONISTA ADRENÉRGICO ALFA2
● A CLONIDINA, apresentou efeito anti-hipertensivo, quando foi testada como descongestionante nasal tópico. Após a administração endovenosa da clonidina, observou-se rápida elevação da pressão arterial, seguida de queda pressórica muito mais prolongada. Essa ação hipertensora inicial ocorre devido à estimulação periférica dos receptores adrenérgicos. Ao passar a barreira hematoencefálica, a clonidina age na medula cerebral pelo mesmo mecanismo de ação da metildopa.
● A Clonidina e a α-metilnorepinefrina atuam no cérebro, reduzindo a liberação de norepinefrina nos sítios receptores relevantes. 
● A clonidina reduz o tônus simpático e aumenta o tônus parassimpático, resultando em diminuição da pressão arterial e bradicardia. A redução da pressão e acompanhada de um declínio nos níveis circulantes de catecolaminas. Essas observações sugerem que a clonidina sensibiliza os centros vasomotores do tronco encefálico a inibição por barorreflexos.
● Tanto a clonidina como a α-metilnorepinefrina ligam-se mais firmemente aos receptores α2-adrenergicos do que aos α1.
● A clonidina liga-se também a um sitio não receptor adrenérgico, o receptor de imidazolina, que também pode mediar efeitos anti-hipertensivos.
● A metildopa e a clonidina produzem efeitos hemodinâmicos ligeiramente diferentes: a clonidina diminui mais a frequência cardíaca e o debito cardíaco do que a metildopa. Essa diferença sugere que os dois fármacos não possuem locais de ação idênticos. Atuam principalmente sobre diferentes populações de neurônios nos centros vasomotores do tronco encefálico.
· FARMACOCINÉTICA
● A CLONIDINA e lipossolúvel e penetra rapidamente no cérebro a partir da circulação. Devido a sua meia-vida relativamente curta e ao fato de que o seu efeito anti-hipertensivo está diretamente relacionado com a concentração sanguínea, a clonidina oral deve ser administrada duas vezes ao dia para manter um controle uniforme da pressão arterial.
· TOXICIDADE
● A interrupção da clonidina após uso prolongado, particularmente em doses altas (mais de 1 mg/dia), pode resultar em crise hipertensiva potencialmente fatal, mediada pelo aumento da atividade nervosa simpática.
● A clonidina não deve ser administrada a pacientes que correm risco de depressão mental, e o seu uso deve ser interrompido se isso ocorrer durante a terapia.
● É comum a ocorrência de ressecamento da boca e sedação.
ANOTAÇÕES DE FARMACO II
● Os fármacos quando utilizados eles impõem ao organismo um contra efeito que é o justamente um efeito adverso. Ex., nifedipina (bloqueador de canal de cálcio) que impõe o corpo a tentativa de aumentar a reabsorção de sódio. 
● Betabloqueadores (propranolol – é a grande referência dessa classe).
● Quando os IECA impedem a produção do ECA (convertase – degrada também a bradicinina), ocorre diminuição da degradação da bradicinina (venodilatadpra). Esse aspecto é um efeito subjacente e ajuda no controle da pressão. 
● IECA causa tosse por conta da elevação da bradicinina que irrita o circuito pulmonar. Por sua vez, os inibidores dos receptores de angiotensina II não causam tosse porque você não impede a produção de ECA, você só impede a ligação da angiotensina II ao receptor. 
● Nitroprussiato de sódio (reduzem a RVP) é um caso de medicamento utilizado só em ambiente emergencial. É uma escolha medicamentosa para um estado emergencial porque causa uma diminuição brusca da pressão arterial. Logo, não é utilizado em ambiente ambulatorial. 
● Betabloqueadores agem diminuindo o débito cardíaco (através da frequência cardíaca) e assim a pressão arterial. 
Clonidina (simpaticolítico central) é além de um anti-hipertensivo, pode causar sedação. 
● Reserpina além de causar diminuição da pressão, causa efeito colateral de depressão (foi retirada do mercado por isso). 
● Losartana é um tipo de medicamento antagonista dos receptores de angiotensina II – AT1. 
● A angiotensina II estimula a produção de aldosterona (atua sobre o túbulo contorcido distal e coletores, aumentando a reabsorção de água e sódio) e é um potente vasoconstrictor (inclusive renal). 
● Um paciente que tem um grande trauma com perda volêmica (ocorre aumento de renina por conta disso) e ao mesmo está usando AINEs que são bloqueadores de prostaciclina (PGI2) renal, ter cuidado para isso porque os AINEs contrapõem a ação da angiotensina II que causa um efeito protetor em casos do trauma. 
· DIURÉTICOS 
● Em pacientes com uso de bloqueadores de canais de cálcio (BBC) pode existir a produção de edema (efeito contra regulatório do corpo). Então você pode usar o BBC com um diurético.
● Os diuréticos do tipo tiazídico (hidroclorotiazida é quem se destaca) além do efeito causador da diminuição da volemia, tem efeito tênue muscular e redução do edema da intima dos vasos (melhorando a complacência vascular). 
● Os tiazídicos, os diuréticos de alça e poupadores de potássio são os utilizados. 
● Espironolactona (é um pró-droga) precisa ser metabolizada para ser ativada... atua como competição farmacológica com a aldosterona pelos sítios no túbulo coletor. 
● Aldosterona é age como trocador de sódio e potássio, jogando potássio para fora e pegando sódio para dentro. Tenta contrabalancear a perda de sódio. Ex., o túbulo distal só consegue reabsorver 5% do sódio, mas ao longo dos túbulos existe uma inibição da reabsorção de sódio e aí vai chegar muito sódio no túbulo distal que não pode reabsorver, daí a aldosterona tentará compensar a perda. 
● Usando o diurético isoladamente se espera hipocalemia e hipomagnesemia. Quando eu uso IECA e diuréticos, eu não ficaria preocupado com a perda desses íons. Por que? Porque o IECA previne a perda de potássio ao inibir a ação da aldosterona que causaria perda de potássio e ao usar IECA não há eliminação de potássio. Ter cuidado para não associar outro diurético (por exemplo, poupadores de potássio) que podem aumentar ainda mais a concentração de potássio, levando uma hipercalemia. 
· SINAPTICOLÍTICOS CENTRAIS
● Alfa-metildopa é uma pró-droga que irá ser convertida em alfa-metilnoradrenalina que atuará nos receptores alfa-2-présinaptico. Quando ativado, diminui a liberação da noradrenalina na fenda sináptica (como esse receptor tem ação inibitória ao diminuir a liberação de noradrenalina, quem se liga a ele e faz a sua ação real que é inibir a liberação de noradrenalina, então se trata de um agonista). É o mesmo mecanismoda clonidina. 
● Guanetidina e Reserpina são verdadeiros depletores dos estoques de noradrenalina (catecolamina). A reserpina impede que a noradrenalina entra na vesícula e a guanetidina vai entrar na vesícula e jogar a noradrenalina para fora da vesícula, daí a MAO é uma enzima solta no citoplasma que vai degradar noradrenalina. 
● A Prazosin vai agir bloqueando os receptores alfa-1-adrenegica da noradrenalina no pós-sináptico, causando vasodilatação. 
· BETABLOQUEADORES 
● Mesmo os bloqueadores seletivos, em paciente com asma brônquica não deve ser usado essa classe, pois ao bloquear os receptores beta2, poderá causar broncoespasmo/broncoconstrição. 
● Propranolol são betabloqueadores cardio-não-seletivo (lembrar que existe seletivos e não seletivos... em relação a cardio-seletividade). O propranolol também atua no receptor beta1 no rim, diminuindo a liberação de renina. 
· MECANISMO DE AÇÃO DOS VASODILATADORES DIRETOS (VD) 
● VD ➝ hidralazina➝ aumenta GMPc
● VD ➝ Minoxidil ➝ hiperpolarização ➝ diminui influxo de cálcio