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Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE Leishmaniose Tegumentar Americana Objetivos: 1. Compreender as hipóteses diagnósticas para o caso. 2. Elucidar a leishmaniose tegumentar americana (epidemiologia, etiologia, fatores de risco, fisiopatologia, quadro clínico, diagnóstico, tratamento). Objetivo 1: Compreender as hipóteses diagnósticas para o caso. O diagnóstico diferencial de LCL inclui infecção bacteriana, miíase cutânea, pioderma gangrenoso, ectima, impetigo, malignidade cutânea, sarcoidose, prurigo nodular, líquen simples crônico, picada de aranha, úlcera tropical, bouba, antraz cutâneo, nocardia e actinomicose cutânea, tuberculosis, micobactérias não tuberculosas como Mycobacterium marinum, M. fortuitum e menos provável úlcera de Buruli (M. ulcerans) e infecções fúngicas como esporotricose, blastomicose e cromoblastomicose. As características clínicas que podem ajudar a diferenciar o LC dessas entidades incluem sua cronicidade, ausência de dor geral, agrupamento frequente de lesões, ocorrência em um local exposto e orientação da lesão cutânea ao longo das dobras cutâneas. Outras características distintivas importantes incluem a presença de pápulas satélites inflamatórios, endurecimento subcutâneo abaixo da lesão, ulcerações com bordas endurecidas bem definidas e presença de nódulos subcutâneos As condições que podem imitar o CL estão resumidas abaixo; em geral, os diagnósticos são diferenciados pela histopatologia e cultura. ●Infecção fúngica - várias infecções fúngicas apresentam lesões cutâneas semelhantes à leishmaniose; estes incluem histoplasmose e coccidioidomicose. ●A esporotricose ocorre após a inoculação cutânea e se apresenta com disseminação linfocutânea; em casos raros, pode ser observado envolvimento pulmonar. ●Infecção micobacteriana - tuberculose cutânea e infecção micobacteriana atípica podem se apresentar com lesões cutâneas semelhantes ao CL. ●Hanseníase - As manifestações dermatológicas da hanseníase podem se sobrepor ao conjunto de manifestações que ocorrem na LC. A neuropatia ocorre no contexto da hanseníase, mas não no contexto da LC. ●Câncer de pele - a leishmaniose pode imitar a aparência de carcinoma de células escamosas; estes são distinguidos pela histopatologia. Objetivo 2: Elucidar a leishmaniose tegumentar americana (epidemiologia, etiologia, fatores de risco, fisiopatologia, quadro clínico, diagnóstico, tratamento). Definição: ➢ Complexo de doenças transmitidas por vetores, causadas por um grupo heterogêneo de protozoários pertencentes ao gênero Leishmania. Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE ➢ Transmitido por vetores flebotomíneos. ➢ Manifestações clínicas variam de úlceras cutâneas a doença multiorgânica sistêmica. ➢ Ulcera Braga, botão do oriente e ulcera de bauru Epidemiologia: ➢ A infecção por Leishmania é endêmica em focos dispersos em mais de 98 países em cinco continentes. ➢ 2016: 87 países relataram LC endêmica; ➢ Global: incidência anual – 0.7 a 1,2 milhões de novos casos/ano; ➢ 2002 – 2015: 3,9 milhões de casos prevalentes de LC (carga global de doenças); ➢ 2015: ~70% da LC - Afeganistão, Argélia, Brasil, Colômbia, Paquistão e República Árabe Síria; ➢ O número de casos de CL importados para países desenvolvidos não endêmicos aumentou durante as décadas de 1990 e 2000. ➢ Entre 1996 e 2004, CL estava entre os 10 distúrbios dermatológicos mais comuns entre os viajantes que retornavam da América Central e do Sul. ➢ Leishmaniose e conflito há muito estão relacionados. Surtos no Irã, Iraque, Colômbia e, mais recentemente, na República Árabe Síria são ilustrativos disso. ➢ A apresentação clínica do LV braziliensis na área de Corte de Pedra, nordeste do Brasil, está evoluindo. A leishmaniose disseminada está se espalhando rapidamente nesta área. ➢ LC no Novo Mundo - LL mexicana e parasitas do complexo Viannia; ➢ LC no Velho Mundo - LL major, LL tropica ou LL aethiopica. ➢ Leishmaniose visceral - LL infantum (syn chagasi) e LL donovani, também podem causar CL localizada; ➢ Prevalência global de CL está aumentando devido a muitos fatores, incluindo mudanças climáticas, urbanização / desmatamento, aumento das populações de roedores, diminuição do uso de inseticidas, guerra, deslocamento / migração em massa da população, viagens de aventura e aumento do número de hospedeiros imunossuprimidos. Etiologia: ➢ Pelo menos 23 espécies de Leishmania foram associadas à infecção humana; ➢ pertencente à família Trypanosomatidae ➢ Transmitida pela picada de um flebotomíneo fêmea infectado para reservatórios de mamíferos (normalmente roedores, preguiças, marsupiais ou caninos selvagens ou domésticos). o Humanos são infectados acidentalmente quando entram em áreas endêmicas. o A transmissão antroponótica (humano-flebotomíneo-humano) de Leishmania tropica em áreas urbanas (Cabul, Afeganistão) foi descrita. ➢ Persistem como parasitas intracelulares obrigatórios (na forma amastigota) em macrófagos de tecidos hospedeiros de mamíferos. ➢ Amastigotas (macrófagos em hospedeiros) → alimentação dos flebotomíneos → 4 a 14 dias após: parasitas promastigotas extracelulares flagelados (intestino do flebotomíneo) → regurgitados pela tromba do mosquito-pólvora para a pele do próximo hospedeiro → promastigotas são fagocitados → transformados em amastigotas dentro dos fagolisossomos... ➢ Vetor: flebotomíneos: Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE o 2 gêneros: Lutzomyia (Novo Mundo) e Phlebotomus (Velho Mundo); o Se alimentam a noite; mas algumas espécies da américa do Sul se alimentam durante o dia; o Aviadores fracos; facilmente perturbados pelo vento e vivem perto de reservatórios de animais. o Sondam com aparelhos bucais cortantes que permitem que o sangue se acumule abaixo da superfície da pele. o Flebotomíneos infectados regurgitam parasitas metaciclicos de Leishmania, saliva e gel secretor de promastigotas (PSG) ➔ saliva + PSG = alterações imunomodulatorias no local da infecção, podem exacerbar a infecção. ➢ Transmissão: o Padrões epidêmicos ou endêmicos; o Surtos - podem ocorrer quando um habitat de flebotomíneos é perturbado (como invasão de assentamentos em áreas florestais da Amazônia) ou quando hospedeiros suscetíveis se movem para áreas de transmissão endêmica (por exemplo, surtos de CL ocorreram entre militares destacados para o Iraque e Afeganistão) ➢ A gama de manifestações clínicas pode ser atribuída à variabilidade na virulência do parasita (e outras características intrínsecas) e à variabilidade na resposta imune do hospedeiro. Hospedeiros e reservatórios: ➢ reservatórios da LTA: espécies de animais que garantam a circulação de leishmânias na natureza dentro de um recorte de tempo e espaço. ➢ Infecções por leishmânias que causam a LTA foram descritas em várias espécies de animais silvestres, sinantrópicos e domésticos (canídeos, felídeos e eqüídeos). ➢ Reservatórios Silvestres: Algumas espécies de roedores, marsupiais, edentados e canídeos silvestres. ➢ Animais Domésticos: não há evidências científicas que comprovem o papel destes animais como reservatórios das espécies de leishmânias - considerados hospedeiros acidentais da doença. o A LTA nesses animais pode apresentar-se como uma doença crônica com manifestações semelhantes as da doença humana, ou seja, o parasitismo ocorre preferencialmente em mucosas das vias aerodigestivas superiores. Fatores de risco: ➢ > 10 anos de idade, sexo masculino; ➢ local do trabalho. ➢ Endêmicas em populações indígenas. Fisiopatologia: Amandha Victória de Pinho Gonzaga RodriguesMedicina – UNIT/SE ➢ Intestino dos insetos vetores: formas promastigotas → processo de metaciclogênese (deixam de se reproduzir e tornam-se infectantes - modificações bioquímicas: perde a capacidade de adesão ao epitélio do intestino médio do flebótomo) → promastigotas metacíclicas → migram para a faringe e cavidade bucal → repasto sanguíneo → promastigotas metaciclicas são transferidas para o hospedeiro. o As formas reprodutivas, não infectantes (procíclicas), prendem-se à parede do tubo digestivo do inseto vetor. ➢ Após a inoculação: o promastigotas precisam sobreviver aos mecanismos inatos de defesa do hospedeiro. o mudanças bioquímicas da metaciclogênese: resistência aumentada à lise pelo complemento. o Substâncias presentes na saliva dos flebotomíneos também favorecem a infecção. o Promastigotas são introduzidas na pele células do sistema imune (linfócitos T e B, macrófagos residentes, células de Langerhans, mastócitos) - sistema imune da pele. ▪ parasito se adere à superfície dos macrófagos e células de Langerhans → processo de fagocitose → meio intracelular: forma amastigota. • Os que estão dentro das células de Langerhans - levados aos linfonodos de drenagem, que ao se infectarem sofrem modificações que possibilitam sua migração. o partículas antigênicas do parasito serão apresentadas às células do sistema imune → se dirigem ao sítio da infecção, auxiliando na formação do processo inflamatório. Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE • Nos macrófagos: os parasitos internalizados ficam dentro de um vacúolo parasitóforo (fagolisossoma), que os separa do citoplasma celular. Esta organela deriva da fusão do fagossoma + lisossomas. o leishmânias desenvolvem mecanismos de defesa capazes de subverter sua capacidade microbicida, conseguindo sobreviver neste ambiente potencialmente tóxico e multiplicar-se até a ruptura da célula, quando são liberadas para infectar outros macrófagos, propagando a infecção. Este processo leva à liberação de partículas antigênicas que serão apresentadas ao sistema imune, gerando a resposta específica. o Aquelas formas promastigotas que não forem internalizadas serão destruídas no meio extracelular pela resposta inata e as partículas antigênicas produzidas neste processo também poderão ser utilizadas pelas células apresentadoras de antígeno no processo de reconhecimento antigênico. o É provavelmente neste momento que características como intensidade e qualidade da resposta imune são definidas, influenciando assim a evolução da doença para cura espontânea, formas autolimitadas ou formas progressivas. o amastigotas no interior de macrófagos: controle da infecção seja dependente da resposta imune mediada por células. ▪ principal célula efetora da eliminação: próprio macrófago, após sua ativação por linfócitos T auxiliadores (helper). Linfócitos T → linfocina interferon-GAMA (IFN-gama) → ativam macrófagos (tornando-os capazes de destruir amastigotas) → síntese de intermediários tóxicos de oxigênio e nitrogênio, como o óxido nítrico. Células T “helper” CD4+ - função central no sistema imune, promovendo respostas adaptativas adequadas a patógenos específicos. separadas em duas subpopulações: T “helper 1” (Th1) e T “helper” 2 (Th2). células Th1 → IFN-γ proteção contra os patógenos intracelulares, como as leishmanias; células Th2 → interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-10 processos alérgicos e na proteção contra agentes extracelulares. infecções por microrganismos intracelulares: se houver ativação das células Th2 → agravamento. Para o controle da infecção: predominância da resposta imune celular com características de tipo 1, envolvendo linfócitos CD4 e CD8 e citocinas como IL-12, IFN-γ, fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), linfotoxina e algumas quimiocinas produzidas por macrófagos. Resultado: ativação de macrófagos, tornando-os capazes de eliminar o parasito, controlando a infecção. diminuição do número de parasitos → redução do estímulo da resposta imune → cicatrização se inicia através do controle do processo inflamatório (morte de células efetoras não estimuladas), aumento da função de fibroblastos, com produção de fibrose e tecido de cicatrização. Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE ➢ No meio do espectro, a leishmaniose cutânea (LC): o manifestação clínica mais freqüente. o Lesões são exclusivamente cutâneas e tendem à cicatrização. o únicas ou em pequeno número. o Casos mais raros: lesões podem ser numerosas, caracterizando a forma denominada leishmaniose cutânea disseminada. o Lesões apresentam aspectos variados e a infecção secundária bacteriana altera este aspecto tornando-as mais inflamadas, dolorosas e purulentas. o Alguns indivíduos curam precocemente a lesão, às vezes sem procurar atendimento médico. Outros permanecem meses com a lesão em atividade e o processo de cicatrização mostra-se lento pode ser explicado pelo estabelecimento rápido ou tardio de uma resposta imune específica eficiente na eliminação do parasito. o Na LC, a imunidade celular está preservada, o que pode ser verificado pela positividade ao teste cutâneo com leishmanina, Intradermorreação de Montenegro (IDRM) e de outros testes in vitro, tais como a proliferação celular e a produção de IFN-γ em culturas de células mononucleares de sangue periférico estimuladas com antígenos de Leishmania. o predominância de citocinas do tipo 1, se reflete em tendência à cura espontânea e boa resposta ao tratamento, que se observa inclusive na leishmaniose cutânea disseminada. ▪ lesões causadas por L. (L.) amazonensis têm bordas mais infiltradas. • Histologicamente: denso infiltrado dérmico de macrófagos vacuolados contendo abundantes parasitos. ▪ espécies do subgênero Viannia: o infiltrado é mais discreto, com predominância de linfócitos e plasmócitos e escassez de macrófagos e parasitos. Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE ➢ A partir da forma cutânea, quando a infecção não é controlada pelos mecanismos adaptativos da resposta imune celular, a doença pode evoluir para um dos dois extremos de maior gravidade do espectro: o pólo anérgicomultiparasitário ou o pólo hiperérgico-pauciparasitário. o síndrome de imunodeficiência adquirida (aids) - LC pode apresentar quadros clínicos atípicos, tendência à disseminação e má resposta aos esquemas quimioterápicos usuais. o POLO ANÉRGICO-MULTIPARASITÁRIO: Em pacientes sem causas conhecidas de imunodeficiência a LC, pode evoluir para uma ausência de resposta celular específica (anergia) para antígenos de Leishmania - leishmaniose cutânea difusa (LCD). ▪ BRASIL: L. (L.) amazonensis. ▪ infecção adquirida na infância - imaturidade do sistema imune no desenvolvimento desta forma clínica. ▪ ausência de uma resposta imune celular efetiva contra o parasito → este se multiplica sem controle, aumentando o número de lesões e expandindo sua distribuição na superfície corporal. ▪ Teste cutâneo de Montenegro: caracteristicamente negativo, assim como os testes de proliferação celular e produção de IFN-γ em culturas de células mononucleares de sangue periférico estimuladas com antígenos de Leishmania. ▪ Apesar da ausência de respostas celulares específicas, os níveis de anticorpos anti- Leishmania circulantes são altos. ▪ predominância da resposta do tipo secretório (produção de anticorpos), em detrimento da resposta celular. • O perfil de citocinas da resposta imune nestes casos é predominantemente do tipo 2, com baixa produção de IFN-γ e níveis altos de IL-10. • Macrófagos não ativados não entram em estado parasiticida e não eliminam a infecção.• A resposta ao tratamento é ruim e isto provavelmente se deve à imunodeficiência específica. • O parasito passa a ser encontrado em grande quantidade nas lesões e o processo inflamatório mostra-se desorganizado, não sendo capaz de controlar a infecção. • A LCD não deve ser confundida com a LC disseminada, pois esta ocorre em indivíduos capazes de montar uma resposta imune celular contra Leishmania e apresenta boa resposta terapêutica. o pólo hiperérgico-pauciparasitário: leishmaniose mucosa (LM), que tem como agente etiológico principal a L. (V.) braziliensis; ▪ exagero das respostas celulares anti-Leishmania e pela escassez de parasitos. ▪ Do ponto de vista imunológico, a IDRM é fortemente positiva, com áreas de enduração cutânea significativamente superiores às observadas na LC, ocasionalmente com flictenas e/ou necrose. ▪ A resposta proliferativa e a produção de IFN-γ e TNF-α estimuladas por antígenos de Leishmania em culturas de células mononucleares de sangue periférico também são significativamente maiores do que as observadas na LC. ▪ resposta exacerbada do tipo 1 → destruição de tecido onde houver depósito de partículas antigênicas - forma mucosa clássica. ▪ produção relativamente baixa de IL-10 - citocina capaz de modular a resposta e inibir a ativação de macrófagos. ▪ A resposta terapêutica da LM não é boa. ▪ Ainda que as lesões regridam ou mesmo desapareçam com os tratamentos convencionais, as recidivas são freqüentes. ▪ Embora a resposta imune que se desenvolve na LM não seja capaz de controlar a doença e muito provavelmente seja responsável pelas manifestações clínicas, ela é Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE capaz de conter a multiplicação parasitária, e os parasitos são escassos nas lesões mucosas. - avaliação da imunidade celular anti-Leishmania - IDRM. sua positividade não significa doença em atividade -Significa apenas que o indivíduo já se expôs a antígenos do parasito. A resposta imune celular que se desenvolve com a infecção é duradoura. Assim, o teste permanece positivo, vários anos após a cura clínica. - O teste de Montenegro é positivo na grande maioria dos pacientes com LTA. estágios iniciais da LC: é possível encontrar-se negativo, tornando-se positivo com a evolução da doença. Quadro clinico: ➢ Período de incubação do LC sintomático – semanas a meses; ➢ Envolvimento da mucosa pode ocorrer anos após a infecção inicial; ➢ Infecção assintomática: ~10% dos pacientes; 1. Leishmaniose mucosa (LM) e leishmaniose redicivante (LR) - causadas por doença oligoparasitária associada a uma resposta imune celular marcada. 2. Leishmaniose tegumentar localizada (LCL) - apresentação clínica mais comum. 3. Leishmaniose cutânea difusa (DCL) - causada por doença poliparasitária com predomínio de macrófagos parasitados e sem inflamação granulomatosa. Síndromes cutâneas associadas à infecção do parasita Leishmania incluem LCL, LR, DCL e ML. • Por ordem de frequência clínica: ➢ LEISHMANIOSE CUTANEA LOCALIZADA: o Em áreas expostas na pele – aparelho bucal do mosquito pólvora não penetra a roupa. o Reação a picada – prurido, mas se resolve lentamente durante a semana; o Pápula de cor rosa → aumenta → formação de nódulo ou lesão semelhante a placa (c/ amolecimento central, geralmente) → ulceração indolor com borda endurecida ▪ Velho mundo – ulcera coberta com escara hiperceratótica; ▪ Novo mundo – ulcera coberta com material fibrinoso espesso branco-amarelo. Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE o Lesões múltiplas podem ocorrer; o Aparência clínica: variável e pode incluir características: esporotricóidas, verrucosas, zosteriformes, psoriformes, eczematosas e / ou erisipeloides. o A disseminação das lesões ao longo dos vasos linfáticos de drenagem pode ser observada; estes podem ou não ulcerar, mas podem ser palpados por via subcutânea e proximal ao longo da cadeia linfática que sai da lesão primária (linfangite nodular). A adenopatia regional pode ocorrer e pode ser proeminente em alguns casos. o A infecção bacteriana secundária da úlcera pode ocorrer e pode estar associada à drenagem purulenta e celulite local. A superinfecção bacteriana pode levar ao aumento da lesão primária e contribuir para sua persistência. o A história natural da LCL consiste na cura gradual ao longo de meses a anos; o tempo varia dependendo da espécie e do tamanho da lesão. A leishmaniose cura com uma cicatriz atrófica e deprimida; também pode curar como um queloide (em pacientes com predisposição a cicatrizes de queloide). Após a resolução da (s) lesão (ões) inicial (is), é possível que a reativação da (s) lesão (ões) inicial (is) possa se desenvolver durante o ano subsequente (ou posteriormente para LM). Características clinicas distintas entre as espécies LL major ➔ Curto período de incubação; ➔ Ulceras podem expandir em 1 a 2 meses para ≥ 6cm de diâmetro; ➔ Lesões múltiplas são comuns; ➔ Ulceras cobertas por crosta espessa; e lesões nodulares semelhantes a placas; ➔ Epitelização do leito da ulcera ocorre em 6 meses; LL tropica ➔ Infecção mais crônica que a LC por LL major; o Evolui ao longo de meses a anos; ➔ Lesões cutâneas – poucas em número e pequenas (1 a 2cm); ➔ Lesões faciais podem ser maiores - * nariz e testa; ➔ Lesões secas e crostosas; ➔ Resolução espontânea é lenta – 2 anos ou mais; LL aethiopica ➔ Lesão facial solitária com ou sem pápulas satélites circundantes, que se aglutinam em nódulos ou placas disseminadas; ➔ Lesões podem se espalhar ao longo das margens mucocutâneas, mas não envolvem a mucosa oral ou nasal. ➔ Associada a uma cronicidade relativamente longa. ➔ Histologicamente, é observada relativamente pouca inflamação. LL infantum chagasi ➔ Pequeno número de lesões nodulares de crescimento lento que persistem por anos. ➔ mais frequentemente associada à leishmaniose visceral, mas também pode causar CL LL mexicana ➔ Úlceras cutâneas pequenas e crônicas, geralmente uma ou poucas. ➔ Lesões na orelha são chamadas de "úlcera de Chiclero", o que reflete os hábitos de picada do vetor mosquito-pólvora. ➔ podem cicatrizar espontaneamente de forma relativamente rápida; LV braziliensis ➔ Grandes lesões, frequentemente com envolvimento linfocutâneo. ➔ Padrão esporotricóide de úlceras múltiplas ou linfangite nodular é comum ➔ Linfadenopatia, febre e mal-estar podem preceder o desenvolvimento de qualquer lesão ➔ Úlceras podem cicatrizar em 6 a 12 meses, mas podem ser bastante persistentes. ➔ O CL de LV braziliensis pode estar associado à leishmaniose mucosa concomitantemente ou posteriormente. ➔ O CL disseminado devido ao LV braziliensis parece estar emergindo no nordeste do Brasil ➢ LEISHMANIOSE RECIDIVANTE: o síndrome relativamente incomum causada por infecção LL tropica. Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE o Após a cura da lesão primária, organismos persistentes podem causar a formação de novas pápulas ao redor da margem da cicatriz. o A biópsia de pele demonstra poucos parasitas, mas uma resposta imune granulomatosa robusta mediada por células. LR pode ocorrer após trauma na área de uma lesão anterior, muitos anos após a cura inicial. ➢ LEISHMANIOSE CUTÂNEA DIFUSA: o síndrome rara que ocorre principalmente no quadro de infecção por LL aethiopica , LL mexicana e LL amazonensis . o lesão localizada que não ulcera; em vez disso, os amastigotas se disseminam para macrófagos em outras áreas da pele. Em geral, nódulos moles ou placas se formam na face e nas superfícies dos membros extensores, mas todo o corpo pode estar envolvido. o Histologicamente, muitos parasitas são vistos, mashá escassa reação linfocítica. Pacientes com DCL geralmente têm um defeito na resposta imune mediada por células e são anérgicos à Leishmania antígeno. A DCL relatada em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) envolveu outras espécies de parasitas, como LL major e LV guyanensis. o O tratamento bem-sucedido da DCL é difícil. ➢ LEISHMANIOSE MUCOCUTANEA – CUTANEA DISSEMINADA ➢ LEISHMANIOSE MUCOSA o A leishmaniose mucosa (ML), também conhecida como espundia, ocorre no Novo Mundo e é causada pelo subgênero Viannia , especialmente LV braziliensis , LV guyanensis e LV panamensis , mas também LL amazonensis (figura 1) [ 14 ]. ML devido às espécies do Velho Mundo LL infantum e LL aethiopica foi descrito entre hospedeiros imunocomprometidos (ver 'CL em hospedeiros imunocomprometidos' abaixo). Raramente, LL tropica , LL major e LL infantum-chagasi leishmaniose mucosa são relatados [ 15 ]. o O risco de ML devido à infecção por LV braziliensis é maior na América do Sul (particularmente Bolívia, Peru e Brasil) do que na América Central, especificamente ao norte da Costa Rica. No geral, o risco de doença da mucosa após uma lesão primária de CL é inferior a 10 por cento; em alguns relatórios, esteve perto de 30 por cento [ 16 ]. A ML pode ocorrer simultaneamente ou após CL parcialmente tratada ou não tratada. ML simultâneo foi descrito em até 28 por cento dos casos; A ML subsequente pode ocorrer até 10 anos ou mais após a CL [ 17 ]. o O ML é caracterizado pela destruição da mucosa. Os sintomas incluem obstrução ou congestão nasal, sangramento da mucosa, aumento das secreções e descamação de tecido morto. Alguns apresentam dor, deformidade e inflamação (foto 4) A erosão das superfícies mucosas ocorre, mais comumente no nariz, boca ou septo nasal (por exemplo, na forma de perfuração da cartilagem). Outras áreas envolvidas podem incluir bochecha, faringe, palato, epiglote, laringe, traqueia e genitália. Rouquidão e / ou tosse forte são sugestivos de envolvimento laríngeo. A doença é considerada leve no cenário de obstrução nasal isolada, moderada se houver odinofagia ou disfonia associada e grave se houver dificuldade respiratória ou disfonia grave. o A desfiguração substancial pode resultar da destruição da cartilagem nasal e dos tecidos circundantes. Raramente, pode ocorrer aspiração, comprometimento respiratório e / ou morte. Qualquer paciente com CL do Novo Mundo ( subgênero Viannia ), independentemente dos sintomas nasais, orais ou hipofaríngeos, deve ser submetido à Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE inspeção visual de todas as superfícies da mucosa da hipofaringe, incluindo as cordas vocais e oronasal faringe. O tecido de aparência anormal deve ser biopsiado, e a histopatologia, bem como o teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) para Leishmania devem ser realizados. o A histopatologia geralmente demonstra uma robusta resposta imune mediada por células, e grandes quantidades de produção de citocinas, proliferação de linfócitos T e neutrófilos expressando proteinases foram observadas [ 18 ]. Em geral, relativamente poucos parasitas são observados nas lesões da mucosa. o O vírus Leishmania RNA 1 (LRV1), um endossimbionte do LV guyanensis e de alguns organismos do LV braziliensis , pode aumentar a infecção e também pode estar associado ao envolvimento metastático. Ele atua como um imunógeno e induz uma resposta imune hiperinflamatória por meio do receptor toll-like 3 (TLR3) [ 19 ]. Diagnostico: ➢ Abordagem clínica - O diagnóstico de LC deve ser considerado em pacientes com uma ou mais lesões cutâneas crônicas e história de exposição em área endêmica de leishmaniose. O diagnóstico definitivo requer a demonstração do parasita em uma amostra clínica (geralmente pele) por histologia, cultura ou análise molecular via reação em cadeia da polimerase (PCR). o Para maximizar o rendimento do diagnóstico, idealmente todos os três testes de diagnóstico são garantidos na amostra inicial, se possível. Se nem todos os testes puderem ser realizados, a histologia e a PCR podem fornecer informações suficientes. O diagnóstico parasitológico ao nível das espécies de Leishmania deve ser perseguido, uma vez que esta informação pode influenciar a determinação do tratamento. ➢ Historia clinica: o história de viagem explícita - questionar se outros viajantes desenvolveram lesões semelhantes. o duração das lesões cutâneas – se são dolorosas (não típicas de leishmaniose) e se progrediram ou melhoraram. o presença de sintomas nasais; o condições médicas comórbidas; o tratamento anterior; o medicamentos concomitantes (particularmente imunossupressores); ➢ Exame físico: o exame de pele completo e avaliação cuidadosa das narinas anteriores, septo e orofaringe o Palpação das cadeias linfáticas cefálicas e cervicais - lesões para nódulos subcutâneos e lesão (sensibilidade e endurecimento); aumento do linfonodo com drenagem regional. ➢ Coletas de espécimes: o espécimes devem ser coletados de lesões que parecem ativas e ulcerativas, sem evidência de infecção secundária o lesão deve ser limpa suavemente com água e sabão ou iodopovidona e depois lavada com soro fisiológico ; iodo e / ou etanol residual devem ser evitados se a cultura for planejada. Remova qualquer escara hiperceratótica. A base e as margens das lesões ulcerativas devem ser raspadas suavemente com uma lâmina de bisturi ou lanceta estéril ou escovadas com uma escova de citologia. Impressões de toque com fita adesiva ou lâmina de vidro tocada na úlcera também podem fornecer amostras diagnósticas. O tecido coletado deve ser submetido a histologia, cultura e PCR. Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE o Lesões nodulares, lesões semelhantes a placas e lesões na face (ou outras áreas sensíveis) - amostradas por meio de injeção e retirada de pequenas quantidades de solução salina normal não bacteriostática em três a cinco locais. Alguns realizam a aspiração sem soro fisiológico e obtêm uma minúscula gota de aspirado no hub de uma seringa de 1 mL, utilizando uma agulha fina com movimento rotativo na borda da lesão. O aspirado pode ser submetido a cultura e PCR o biópsia por punção de espessura total da pele (4 a 5 mm) permite a avaliação da histologia e da resposta celular; também pode ser submetido a cultura para avaliação de leishmaniose, micobactérias álcool-ácido resistentes e fungos. O local preferido para biópsia de pele é a borda elevada de uma lesão ulcerativa ➢ ferramentas diagnosticas: o visualização da amastigota característica em esfregaços ou tecido (histopatologia); o isolamento do parasita por cultura in vitro; o detecção molecular do DNA do parasita; ➢ histopatologia – exame indireto: o amastigota de Leishmania: ▪ oval a redondo de 1,5 a 4,0 mícrons de diâmetro; ▪ membrana celular distinta, citoplasma, núcleo interno e cinetoplasto em forma de bastonete contendo DNA mitocondrial; ▪ A visualização do cinetoplasto é essencial para um diagnóstico histológico ▪ A coloração de Giemsa é normalmente usada; com essa coloração, o citoplasma é azul, o núcleo violeta-azulado e o cinetoplasto vermelho a violeta (uma característica diagnóstica crítica). o Uma coloração de Gram de tecido pode ser útil para destacar o cinetoplasto em amostras de tecido, embora a coloração com hematoxilina e eosina geralmente seja suficiente. Sob imersão em óleo (100x), os parasitas são encontrados em macrófagos na derme superior e frequentemente são circundados por inflamação crônica dérmica com linfócitos, macrófagos, células plasmáticas e, às vezes, granulomas necrotizantes. Os organismos podem ser escassos em lesões crônicas, como leishmaniose recidivante (LR)e infecções por LV braziliensis. o Colaração – Giemsa, homanosk e ➢ Cultura – exame direto: o em meios de cultura apropriados, os tecidos amastigotas podem ser convertidos em promastigotas. o cultura e o esfregaço foram menos úteis para lesões cutâneas de duração <3 meses ou> 12 meses ou para lesões não ulcerativas o meio líquido típico consiste em meio de drosófila de Schneider suplementado com soro de bezerro ou meio Novy, MacNeal, Nicolle (NNN). Leishmania cresce melhor a 26 ° C; a taxa de crescimento depende do número de parasitas no tecido, características de crescimento da espécie e ausência de contaminação bacteriana secundária da pele (que pode crescer demais na cultura). o A cultura de bacilos e fungos álcool-ácido resistentes também pode ser realizada para avaliar possíveis diagnósticos alternativos. o Resultado em 5 dias ➢ Técnicas moleculares: o reação em cadeia da polimerase é um dos testes diagnósticos mais sensíveis para CL. o Características de alto desempenho foram relatadas em comparação com histologia, cultura e esfregaço ➢ Sorologia - Não há papel clínico para a sorologia disponível comercialmente no diagnóstico de LC; a sensibilidade e especificidade são variáveis e os níveis de anticorpos são geralmente Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE baixos. A maioria dos ensaios sorológicos não consegue distinguir com segurança entre infecção presente e passada. ➢ Teste cutâneo - O teste cutâneo de Montenegro ou Leishmaniose foi avaliado em estudos de pesquisa e é usado na América do Sul, embora nenhuma preparação tenha sido aprovada para uso humano nos Estados Unidos. O teste consiste em injeção intradérmica de promastigotas mortos; é positivo em 82 a 89 por cento dos casos de CL localizada [ 44 ]. O teste é lido 48 ou 72 horas após a injeção intradérmica; A induração ≥5 mm é considerada positiva. O teste não consegue distinguir entre infecção ativa e resolvida. Melhor exame - biopsia https://www.uptodate.com/contents/cutaneous-leishmaniasis-clinical-manifestations-and- diagnosis?search=leishmaniose%20tegumentar%20americana&source=search_result&selectedTi tle=2~150&usage_type=default&display_rank=2 TRATAMENTO: Antimoniato de meglumina: ➢ Drogas de primeira escolha no tratamento das leishmanioses são os antimoniais pentavalentes (Sb+5). ➢ Com o objetivo de padronizar o esquema terapêutico, a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda que a dose deste antimonial seja calculada em mg Sb+5/kg/dia, havendo dois tipos de antimoniais pentavalentes que podem ser utilizados, o antimoniato de N-metilglucamina e o estibogluconato de sódio, sendo este último não comercializado no Brasil. ➢ É indicado para o tratamento de todas as formas clínicas da LTA, embora as formas mucosas exijam maior cuidado, podendo apresentar respostas mais lentas e maior possibilidade de recidivas. ➢ As lesões ulceradas podem sofrer contaminação secundária, razão pela qual devem ser prescritos cuidados locais como limpeza com água e sabão e, se possível, compressa com KMNO4 (permanganato de potássio). Para evitar queimadura química, deve ser utilizada a diluição de 1/5.000, obtendo-se uma solução de coloração rosa clara. 1) Mecanismo de ação: a. interferem na bioenergética das formas amastigotas de Leishmania. b. Glicólise e oxidação dos ácidos graxo são inibidos + redução na produção de ATP e GTP. c. Os compostos de antimônio pentavalente, como o estibogluconato de sódio, exercem pouco efeito sobre as formas promastigotas que crescem em culturas de tecidos. d. Antimoniais encapsulados em lipossomos – a droga é seletivamente incorporada através de endocitose e alcança os fagolisossomos dos macrófagos, onde se encontram os parasitos. e. Questiona-se a possibilidade de estimularem mecanismos imunológicos do indivíduo parasitado. 2) Uso terapêutico, vias de administração e posologia a. Lesões Cutâneas: i. formas cutânea localizada e disseminada - dose recomendada varia entre 10 e 20mg Sb+5/kg/dia, sugerindo-se 15mg Sb+5/kg/dia tanto para adultos quanto para crianças durante 20 dias seguidos. 1. Nunca deve ser utilizada dose superior a três ampolas/dia ou 15mL/dia para o adulto. Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE 2. Se não houver cicatrização completa em até três meses (12 semanas) após o término do tratamento, o paciente deverá ser reavaliado, sendo necessário observar os critérios de cura. Caso haja necessidade, o esquema terapêutico deverá ser repetido, prolongando-se, desta vez, a duração da série para 30 dias. Em caso de não resposta, utilizar uma das drogas de segunda escolha. ii. Na forma difusa: a dose é de 20mg Sb+5/kg/dia, durante 20 dias seguidos. 1. Inicialmente, pode haver uma resposta ao antimonial, porém são freqüentes as recidivas, sendo necessário encaminhar o paciente para serviços especializados. b. Lesões Mucosas: Em todas as formas de acometimento mucoso a dose recomendada é de 20mg Sb+5/kg/ dia, durante 30 dias seguidos, de preferência em ambiente hospitalar. i. Se não houver cicatrização completa em até três meses (12 semanas) após o término do tratamento, o esquema deverá ser repetido apenas uma vez. Em caso de não resposta, utilizar uma das drogas de segunda escolha. 3) Administração: a. Injeções devem ser feitas por via parenteral, intramuscular ou endovenosa, com repouso após a aplicação. i. via intramuscular pode apresentar o inconveniente da dor local. 1. Alternância dos locais, preferindo-se a região glútea. ii. via endovenosa: pacientes desnutridos, com pouca massa muscular e naqueles com trombocitopenia. 1. Permite a aplicação de grandes volumes sem o inconveniente da dor local. 2. Aplicação lenta (duração mínima de 5 minutos), com agulha fina (calibre 25x7 ou 25x8) e sem necessidade de diluição. 3. Para possibilitar o repouso após a administração, geralmente é aconselhável a aplicação do medicamento no final do dia. b. O antimoniato de N-metilglucamina é indicado no tratamento de mulheres com leishmaniose tegumentar (forma cutânea e/ou mucosa) que estejam em período de amamentação, pois a concentração de Sb+5 no leite materno é pequena (3,5μg Sb/mL), fato que não implicaria na absorção pelo recém-nascido. c. Não deve ser administrada em gestantes - atravessam a barreira transplacentária e podem impregnar o tecido nervoso do feto, levando a síndromes severas de retardamento mental. i. Tratamento destes casos: cuidados locais, observação clínica, e a utilização de anfotericina B. d. Há restrições do uso dos antimoniais em pacientes com idade acima dos 50 anos, portadores de cardiopatias, nefropatias, hepatopatias e doença de Chagas. Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE e. Efeitos adversos: artralgia, mialgia, anorexia, náuseas, vômitos, plenitude gástrica, epigastralgia, pirose, dor abdominal, pancreatite, prurido, febre, fraqueza, cefaléia, tontura, palpitação, insônia, nervosismo, choque pirogênico, edema e insuficiência renal aguda (IRA). 4) RECOMENDAÇÕES: a. repouso físico relativo durante o tratamento; b. abstinência de bebidas alcoólicas durante o período de tratamento, devido às alterações hepáticas. c. Em pacientes com idade acima dos 50 anos, portadores de cardiopatias, nefropatias, hepatopatias e doença de Chagas - rigorosa avaliação clínica antes e durante o tratamento, com acompanhamento eletrocardiográfico duas vezes por semana, hemograma e exame bioquímico do sangue para avaliação das funções renal (uréia e creatinina), pancreática (amilase e lipase) e hepática (transaminases, bilirrubinas e fosfatase alcalina). Tais exames deverãoser monitorizados semanalmente, para orientar a redução da dose ou suspensão da droga bem como a indicação de terapêutica alternativa 5) TRATAMENTO PARA CRIANÇAS: Emprega-se o mesmo esquema terapêutico utilizado para o tratamento de adultos. Drogas de segunda escolha: ➢ Não havendo resposta satisfatória com o tratamento pelo antimonial pentavalente, as drogas de segunda escolha são a anfotericina B e as pentamidinas (sulfato de pentamidina e mesilato de pentamidina). 1) Anfotericina B: a. um antibiótico poliênico com excelente atividade in vitro na destruição de Leishmania intra e extracelular. b. droga de primeira escolha no tratamento de gestantes e de segunda escolha quando não se obtém resposta ao tratamento com o antimonial pentavalente ou na impossibilidade de seu uso. c. MECANISMO DE AÇÃO: É uma droga leishmanicida, atuando nas formas promastigotas in vitro e amastigotas in vivo de Leishmania. i. Apresenta toxicidade seletiva por sua interferência nos ésteres (episterol precursor do ergosterol) da membrana citoplasmática de Leishmania. Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE 2) Anfotericina B lipossomal: a. nova formulação em que a anfotericina B é incorporada dentro de lipossomas feitos com fosfatidilcolina, colesterol e disterolfosfatidilglicerol. b. a droga atinge níveis plasmáticos mais elevados que o desoxicolato de anfotericina B. c. meia-vida é mais curta, pois a droga é rapidamente seqüestrada pelos macrófagos no fígado e baço, onde atinge elevadas concentrações. d. Brasil: está registrada na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para uso no tratamento da leishmaniose visceral. i. droga off label para esta indicação. ii. indicar o uso da anfotericina B lipossomal para leishmaniose tegumentar nos casos em que todas as demais opções terapêuticas tenham sido utilizadas sem sucesso ou contra-indicadas. No quadro a seguir, sugere-se um esquema terapêutico para essas situações. Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE 3) Pentamidinas: a. são diamidinas aromáticas - drogas de segunda escolha no tratamento da leishmaniose tegumentar em áreas endêmicas dos continentes americano, asiático e africano. b. São comercializadas para uso em humanos nas seguintes formulações: Isotionato (Di-B- Hidroxietano Sulfonato) e Mesilato (Di-B-Hidroximetil-Sulfonato). c. DOSE E MODO DE APLICAÇÃO: Poucos estudos foram realizados nas Américas utilizando a pentamidina como terapêutica da LTA. i. dose recomendada é de 4mg/kg/dia, por via IM profunda, de 2 em 2 dias, recomendando-se não ultrapassar a dose total de 2g. ii. Devido ao medicamento ter ação no metabolismo da glicose, pode haver hipoglicemia seguida de hiperglicemia quando do seu uso. O paciente deve ser orientado a alimentar-se anteriormente e permanecer em repouso 15 minutos antes e após as injeções. Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE
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